Остеопороз как биологическая проблема

В результате естественного развития человек к определенному возрасту достигает максимального показателя костной массы – пиковой костной массы. Сроки ее достижения варьируют, начиная с 17-18 до 35 лет. Пик костной массы образует плато, сохраняющееся в течение нескольких лет. Размеры и массивность скелета определяются реализованной в течение периода роста генетической программой, гормональным статусом, характером питания, механической нагрузкой на скелет. 

Генетическую программу по строительству костной ткани нельзя эффективно реализовать без достаточного количества энергии, белка, витаминов, минералов, микроэлементов. Дефицит кальция, неполноценная диета препятствуют выполнению генетической программы. Достигнутая в процессе роста костная масса имеет резервное значение: в дальнейшем она определяет устойчивость или склонность к переломам костей. Сформировавшаяся кость в течение всей жизни постоянно обновляется. При этом костный обмен могут ускорять самые различные эндогенные и экзогенные факторы. Вызывая дисбаланс процессов резорбции и формирования кости, они снижают костную массу, приводят к развитию остеопороза. Уже у юных и молодых людей (20-44 лет) могут наблюдаться случаи остеопороза неизвестной этиологии (идиопатического). После 35 лет у женщин и 40 у мужчин костная масса начинает постепенно снижаться – развивается возрастзависимый (инволюционный) остеопороз, в основе которого лежат геннорегуляторные изменения. Инволюционные процессы в костной ткани приводят к тому, что в старческом возрасте и у долгожителей остеопороз имеется в 93-100% случаев. Потеря костной ткани резко ускоряется после достижения женщинами менопаузы вследствие выпадения остеотропного влияния эстрогенов. Наибольшая потеря костной массы происходит в первые 5 лет после прекращения продукции эстрогенов. У мужчин подобный процесс не наблюдается, так как продукция андрогенов у них сохраняется до глубокой старости. Оба типа инволюционного остеопороза (постменопаузальный и сенильный) составляют 80% всех случаев остеопороза. 
Однако, кроме этой основной, генетически обусловленной причины, имеется большое количество других факторов, способствующих развитию остеопении. Они действуют на всех этапах жизни человека: как до включения инволюционных механизмов, так и на их фоне, приводя к суммации эффекта, ускорению деминерализации кости. 
К этим факторам относятся:
– неполноценное питание;
– различные патологические процессы в организме:
• нарушение продукции кальцийрегулирующих и системных гормонов (снижение секреции, избыточная продукция);
• воспаление, аутоиммунный процесс; 
• инфекция;
• развитие неспецифического адаптационного синдрома;
• усиление свободнорадикальных процессов;
• нарушения иммунитета (функции макрофагов, лимфоцитов);
• нарушение взаимодействия между клетками костного мозга и костной ткани;
• гиперплазия костного мозга;
• легочно-сердечная недостаточность;
• гипоксия, хронический ацидоз (респираторный и метаболический);
• неопластический процесс;
• интоксикация, анорексия;
• атрофические процессы в пищеварительной системе;
• гиперпродукция гастрина;
• энзимопатии;
• холестаз, нарушение синтеза и выделения желчи (желчных кислот); 
• мальдигестия, мальабсорбция;
• дисбактериоз;
• тубулопатии, расстройство функции проксимальных почечных канальцев;
• поражение нефронов, развитие хронической почечной недостаточности;
• нарушение гомеостаза минералов, метаболизма витамина D;
• системные заболевания скелета, генетические дефекты развития соединительной ткани, синтеза коллагена, обмена калия, холестерина, мукополисахаридов, аминокислот, болезни накопления (в том числе лизосомные);
• нарушение иннервации (парезы, параличи), иммобилизации;
• гиперфункция регионарной симпатической нервной системы, нейропатии;
• хронический стресс;
• оперативные вмешательства, иммуносупрессивная терапия после пересадки органов;
• беременность, лактационный период;
– прием лекарств, поступление токсических веществ, пестицидов;
– пребывание в длительном плавании, вибрация, ударное ускорение;
– физические упражнения высокой интенсивности;
– хроническое перегревание организма;
– резкое снижение массы тела;
– экологические факторы (радиация, промышленные факторы, избыточное поступление тяжелых металлов, микроэлементов);
– вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем, кофе).
Негативное влияние ряда факторов (из этого перечня) на метаболизм костной ткани, процессы ремоделирования реализуется при многочисленных заболеваниях. 
Так, остеопения развивается при: 
• эндокринной патологии: гиперпаратиреоз, болезнь Реклингхаузена, псевдогипопаратиреоз, гипопаратиреоз врожденный (иммунологическая недостаточность, аплазия вилочковой железы, синдром Ди Джорджи) и приобретенный (аутоиммунный процесс, оперативное вмешательство, гемохроматоз), тиреотоксикоз, гипотиреоз (врожденный, послеоперационный, аутоиммунный тиреоидит), гипогонадизм (агенезия яичек, нелеченный крипторхизм, синдром Клайнфельтера, дефекты 5a-редуктазы, синдромы Шерешевского-Тернера, Нунана, состояние после химио- и лучевой терапии, удаления гонад), гиперпролактинемический синдром, болезнь и синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, гипопитуитаризм, дефицит СТГ, сахарный диабет 1 типа, болезнь Аддисона, феохромоцитома;
• ревматических заболеваниях: ревматоидный артрит, болезнь Стилла, СКВ, ССД, дерматомиозит, болезнь Шегрена, реактивные артропатии, синдром Рейтера, полиостеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), ревматическая полимиалгия, болезнь Шейерманна;
• заболеваниях органов пищеварения: атрофический гастрит, язвенная болезнь, резекция желудка по Бильрот II, гастрэктомия, хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью, обструктивный панкреатит, муковисцидоз и рак поджелудочной железы, хронический энтерит (в том числе радиационный), спру, дивертикулез тощей кишки, амилоидоз кишечника, болезнь Крона, целиакия, недостаточность лактазы, наложение обходных анастомозов, резекция тонкого кишечника (синдром короткой кишки), НЯК, хронический активный гепатит, вирусный и алкогольный цирроз печени, первичный и вторичный билиарный цирроз печени, дисбактериоз, хронический холецистит, желчнокаменная болезнь, пересадка печени;
• заболеваниях легких: бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, эмфизема, фиброз легких, хронический диффузный интерстициальный фиброз, альвеолярный протеиноз, легочный саркоидоз, первичный легочный гемосидероз, бронхиолярный клеточный рак, пострадиационный фиброз, бериллиоз, асбестоз, хроническое легочное сердце, нагноительные заболевания легких, туберкулез;
• заболеваниях сердечно-сосудистой системы: атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, врожденные и приобретенные пороки сердца, миокардиты, кардиомиопатии на стадии развития хронической сердечной недостаточности, пересадка сердца • болезнях почек: хронический гломерулонефрит, пиелонефрит, диабетический гломерулосклероз, поликистоз на стадии хронической почечной недостаточности, пересадка почки, почечный канальцевый ацидоз, синдром Фанкони, семейная гипофосфатемия, синдром Lowe, болезнь Gierke, юношеское поражение нефронов, гипофосфатазия, витамин Д-резистентный и витамин Д-зависимый рахит;
• болезнях крови: апластическая, пернициозная, гемолитические анемии (талассемия, серповидно-клеточная анемия), миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема, острый лейкоз, хронический лейкоз (миелолейкоз, лимфолейкоз, мастоцитоз), лимфомы, лимфогрануломатоз, лимфосаркома, гемофилия;
• неопластическом процессе: опухоли головы, шеи, пищевода, карцинома почек, мочевого пузыря, яичников; метастазы опухолей молочной и предстательной желез, легких, почек, поджелудочной железы; неэндокринные опухоли, сопровождающиеся аберрантной секрецией гормонов (плоскоклеточная и мелкоклеточная карцинома бронха, карциноидные опухоли, аденокарцинома почек);
• врожденных заболеваниях: несовершенный остеогенез, синдромы Марфана, Элерса-Данлоса, гомоцистинурия, лизинурия, мукополисахаридоз, гемохроматоз, болезнь Вильсона, болезнь Гоше, синдром Тиммана-Флейшнера, наследственные системные заболевания скелета (дистрофическая и спондилоэпифизарная дисплазия), первичная гипогаммаглобулинемия взрослых (болезнь Bruton) и др.;
• других заболеваниях, состояниях: повреждение спинного мозга, парезы, параличи, паркинсонизм, детский паралич, длительная иммобилизация, нервная анорексия, рефлекторная симпатическая дистрофия (альгодистрофия), нейропатия, нарушения питания, алкоголизм;
• длительном приеме медикаментов: глюкокортикостероиды, тиреоидные гормоны, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, иммунодепрессанты, седативные, фенотиазины, барбитураты, противосудорожные, антикоагулянты, препараты лития, тетрациклин, диуретики, антациды, содержащие алюминий. 
Основные факторы развития остеопении (остеопороза) при различных заболеваниях представлены в таблице 1.
В таблице 2 представлены механизмы развития остеопении при действии различных этиологических факторов.
Наличие такого большого количества факторов, влияющих на развитие остеопении, говорит о необходимости подхода к этой проблеме как к системному биологическому явлению, а также необходимости создания классификации вторичного остеопороза, которая базировалась бы на учете его патогенетических механизмов. Учитывая большое количество состояний, сопровождающихся развитием остеопении, важным направлением профилактики остеопороза является предупреждение и лечение этих заболеваний. Метаболизм костной ткани следует рассматривать в связи с генетическими, биохимическими, физиологическими, патофизиологическими процессами, происходящими в организме, а также факторами окружающей среды. Состояние костного метаболизма в целом и процессов ремоделирования в частности определяется влиянием нейрогуморальных, локальных, пищевых факторов. Нарушения нейрогуморальной и локальной регуляции обмена веществ сопровождаются структурно-функциональными изменениями в костях. Снижение синтетических процессов остеобластами, остеоцитами, усиление активности остеокластов находят свое отражение в разрежении кости и снижении костной массы.
Внимание исследователей сосредоточено преимущественно на постменопаузальном остеопорозе. Среди больных с постменопаузальным остеопорозом имеется большое количество пациенток, у которых остеопороз начался в доменопаузальный период (потеря костной массы у женщин начинается с 35-40 лет и составляет 0,5-1% в год), а падение продукции половых гормонов ускоряет его проявления. Начало остеопороза может быть связано с воспалительным процессом, а в дальнейшем усугубиться менопаузой. Перечисленные выше заболевания могут развиться как в молодом возрасте, так и в постменопаузальном периоде. У многих больных имеется сочетание нескольких этиологических причин остеопороза. Так, у лиц старшего и пожилого возраста остеопороз может быть обусловлен несколькими факторами: дефицитом эстрогенов (андрогенов), инволюционными процессами, воспалением, тканевой гипоксией, ацидозом, неполноценным питанием. При хронических воспалительных заболеваниях легких помимо действия гипоксии, ацидоза, костной резорбции способствует хроническое (рецидивирующее) воспаление в легких, сопровождающееся усиленной выработкой провоспалительных цитокинов, простагландинов Е₁, Е₂. При заболеваниях органов пищеварения, кроме синдрома мальабсорбции, развитию остеопороза способствует хронический воспалительный процесс (энтериты, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, дисбактериоз). Для обеспечения синтетических процессов в костной ткани, осуществляемых остеобластами (новообразования кости в процессе ремоделирования), необходимо постоянное поступление в организм в соответствии с суточными потребностями белка (аминокислот), липидов (в том числе полиненасыщенных жирных кислот), углеводов, витаминов, минералов, микроэлементов. При их дефиците в пищевом рационе костеобразование нарушается, имеет место недостаточный биосинтез органических веществ в матриксе кости. О важной роли аминокислот, мукополисахаридов, липидов, калия для метаболизма кости свидетельствует развитие остеопороза при врожденных нарушениях их обмена. При недостаточном поступлении с пищей кальций и микроэлементы (20% микроэлементов, имеющихся в организме, находятся в костной ткани) «вымываются» из костей, усиливая имеющийся остеопороз или формируя его первоначально. К развитию остеопороза приводит дефицит в пищевом рационе магния и таких микроэлементов, как бор, медь, цинк.
Способность остеобластов к синтезу снижается при выпадении регулирующего влияния гормонов (эстрогенов, андрогенов, соматотропного гормона, инсулина), назначении медикаментозных средств. Различные заболевания, сопровождающиеся развитием общего неспецифического адаптационного синдрома, оказывают влияние на функцию клеток костного матрикса. Медиаторами в этом процессе являются катехоламины, глюкокортикоиды, цитокины, простагландины. Острые заболевания и состояния (стресс, грипп, ОРЗ, ангина, пневмония, операция, травма и др.), безусловно, оказывают влияние на функцию клеток костной ткани, проявлюющееся ультраструктурными изменениями в костной ткани, но эти кратковременные воздействия значительных последствий для состояния костной ткани не имеют и не регистрируются. Влияние некоторых факторов на процессы синтеза и распада в костной ткани представлено на схемах 1 и 3.
Хронический психоэмоциональный и психосоциальный стресс (схема 2), заболевания, сопровождающиеся нарушениями минерального обмена, регулирующих функций гормонов (соматотропного, тиреоидных, эстрогенов, андрогенов, инсулина), воспалительным процессом в организме (заболевания легких, органов пищеварения, суставов, костей), аутоиммунными реакциями (ревматоидный артрит, системные заболевания соединительной ткани, болезни печени, желудка), гипоксией, ацидозом (заболевания легких, сердечно-сосудистой системы) на первых этапах приводят к развитию изменений костной ткани на микроструктурном уровне. Однако в дальнейшем эти изменения накапливаются и на определенном этапе проявляются макроструктурными нарушениями, которые регистрируются инструментальными методами исследования (известно, что эти методы, особенно рентгенологический, обнаруживают поздние грубые изменения в костях).
Изменение метаболизма остеобластов, остеоцитов под влиянием регулирующих импульсов приводит к количественным и качественным изменениям компонентов костного матрикса (органического и минерального), изменениям минеральной плотности костной ткани, эластических и прочностных характеристик кости.
Независимо от механизмов развития остеопении (остеопороза) важнейшим профилактическим и лечебным средством является кальций, его препараты. Дефицит кальция в пище, нарушение всасывания, усиленное его выведение являются основными факторами развития остеопороза.
При недостатке кальция в период роста образуются кости с тонким кортикальным слоем, меньшим числом тонких трабекул. Усиливается эндостально-трабекулярная резорбция, снижается баланс между костеобразованием и резорбцией. При дефиците кальция невозможна реализация генетической программы по строительству костной ткани. После остановки линейного роста продолжается накопление кальция, консолидация костной ткани. Прием препаратов кальция в сочетании с витамином D увеличивает продолжительность жизни населения, повышает ее качество. Потребность в кальции значительно выше, чем предлагают современные диеты, а усвоение кальция недостаточно в любом возрасте [3, 4]. Взрослый человек, страдающий остеопорозом, должен потреблять ежедневно не менее 1500 мг кальция. Потребление кальция населением Украины не соответствует рекомендуемым величинам и составляет около 600 мг в сутки, это 42% от рекомендуемых норм [1, 2]. Дополнительное назначение препаратов кальция необходимо при всех схемах лечения остеопороза в связи с тем, что антирезорбтивные препараты вызывают гипокальциемический эффект. Препараты кальция повышают эффективность антирезорбентов в комплексной терапии остеопороза: у пациентов, принимающих кальцитонин без дополнительного назначения кальция, наблюдается отрицательная динамика показателя минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [5]. Назначение кальция в виде препаратов необходимо всем женщинам независимо от приема антиостеопоротических препаратов. Соли кальция замедляют потерю костной массы, уменьшают частоту переломов, стабилизируют минеральную плотность кости в постменопаузальном периоде. Необходимым является сочетание кальция с витамином D₃, оказывающим регулирующее влияние на гомеостаз кальция: лечение препаратами кальция сопровождается снижением риска переломов на 10%, препаратами кальция с витамином D₃ – на 30%. Прием кальция и витамина D предотвращает снижение МПКТ при лечении глюкокортикоидами, коррегирует вторичный гиперпаратиреоз у лиц пожилого возраста, снижает у них частоту переломов костей.
На усвояемость и обмен кальция в организме большое влияние, помимо витамина D, оказывают витамины А, Е, С, полиненасыщенные жирные кислоты. Остеопороз, независимо от этиологических факторов его развития, сопровождается интенсификацией свободнорадикального окисления. Имеется связь между свободнорадикальным метаболизмом, продуктами окисления полиненасыщенных жирных кислот – простагландинами и гомеостазом кальция. Активные формы кислорода (АФК) повышают резорбтирующую активность остеокластов, продукцию ими гидролитических ферментов. АФК повреждают соединительную ткань (органический матрикс) в составе хряща, кости. При усилении перекисного окисления липидов наблюдается дезорганизация транспортных механизмов переноса Са²⁺, нарушение кальцификации матрикса, тормозится биосинтез белков, нуклеиновых кислот, повреждаются лизосомы с выходом гидролитических ферментов, происходит накопление молочной кислоты, оксикислот, кетокислот, развитие ацидоза, усиливающего деминерализацию кости. Эти сдвиги при остеопорозе требуют назначения таких важнейших биоантиоксидантов, как витамин С, α-токоферол, β-каротин в виде антиоксидантных комплексов. Эти витамины играют незаменимую роль в метаболизме костной ткани. Дефицит витамина С сопровождается нарушением синтеза коллагена, оссификации, развитием остеопороза. Витамин А необходим для роста костей, синтеза костного матрикса. Витамин Е увеличивает синтез активных метаболитов витамина D в почках, усиливает всасывание кальция.
Питание населения Украины неполноценно, так как не сбалансировано по многим компонентам, в том числе по антиоксидантным витаминам, микроэлементам. Такое дефектное питание негативно сказывается на состоянии костного метаболизма и требует сочетанного назначения комплексов кальция с витамином D и микроэлементами, антиоксидантных комплексов. Преимуществом такого лечения является то, что эти комплексы не просто увеличивают минерализацию (кальцификацию) костной ткани: содержащиеся в них бор, цинк, медь, марганец, магний, витамин С, α-токоферол, β-каротин оптимизируют структуру органического матрикса. Назначение комплексов повышает эффективность заместительной гормональной терапии, использования таких медикаментозных средств, как кальцитонин, бифосфонаты, соли фтора, анаболические стероиды и др. Считается, что эффективность лечения остеопороза не может оцениваться только по показателю МПКТ, так как риск переломов зависит и от других факторов – скорости ремоделирования, изменений микроархитектоники костной ткани. Дефицит эстрогенов может привести к развитию болезни Альцгеймера. Нейротоксический эффект β-амилоида при этом заболевании может быть опосредован свободными радикалами, поэтому в постменопаузальном периоде, кроме эстрогенов (они оказывают антиоксидантный эффект), больные нуждаются в назначении антиоксидантных комплексов. 
Из трех групп препаратов кальция, использующихся для профилактики и лечения остеопороза (простых солей кальция, комплексов кальция с витамином D, комплексов кальция с витамином D и микроэлементами), преимущество имеет последняя группа, так как она оказывает наиболее выраженное остеопротекторное действие. Представителями этой группы являются Кальцемин, Кальцемин адванс (Sagmel Jnc., США).

Таблица 1. Основные факторы развития остеопении (остеопороза) при различных заболеваниях, состояниях

Таблица 2. Механизмы развития остеопении при действии различных этиологических факторов

Литература
1. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В. Питание и остеопороз // Женское здоровье. – 2000. – №3. – С. 36-39.
2. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В. Менопауза и остеопороз. – К., 2002. – 356 с.
3. Heanеy R.P. Effect of calcium on sceletal development, bone loss, and risk fractures // Am. J. Med. – 1991. – Supll.5B. – P.23-29. 
4. Heanеy R.P.и Matkovic V. Неадекватное значение пиковой костной массы. – В кн.: Остеопороз / 
Пер. с англ. Риггз Б.Л., Мелтон III Л.Дж. – М.- СПб: БИНОМ – Невский диалект, 2000.- С.135-152.
5. Nievis J.W., Komar L., Cosman F., Lindsay R. Calcium potentiates the effect of estrogen and calcitonin on bone mass: review and analysis // Am. J. Clin. Nutr. – 1998. – 67. – P.18-24.