Печеночно-легочный синдром: вопросы патогенеза, диагностики и лечения

В основе печеночно-легочного синдрома (ПЛС), развивающегося у пациентов с хроническими заболеваниями печени, лежит внутрилегочная вазодилатация, нарушающая артериальную оксигенацию. Рассматриваются вопросы патофизиологии, диагностики и лечения данной патологии. Для диагностики ПЛС достаточно таких методов, как контрастная эхокардиография и стандартный кардиопульмональный тест. Лечение данного состояния заключается в терапии кислородом и решении вопроса о проведении ортотопической трансплантации печени, особенно при выраженной гипоксемии.

Pеспираторные симптомы достаточно часто встречаются у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Приблизительно 50-70% таких больных предъявляют жалобы на затруднение дыхания. В последние годы сосудистая патология легких рассматривается как одно из важнейших нарушений, влияющих на выживаемость больных циррозом печени (ЦП) и определяющих прогноз при трансплантации печени.

С портальной гипертензией (ПГ) и ЦП связаны два патологических процесса, затрагивающих сосудистое русло легких:

· печеночно-легочный синдром.

· портопульмональная гипертензия.

Эти синдромы отличаются друг от друга как клинически, так и патогенетически. Портопульмональная гипертензия представляет собой повышение давления в легочной артерии, вызванное препятствием току крови, в результате патологической пролиферации эндотелия и гладкомышечных клеток в сочетании с тромбозом in situ и вазоконстрикцией.

В основе одной из наиболее частых патологий у пациентов с хроническими заболеваниями печени – ПЛС – лежит внутрилегочная вазодилатация, нарушающая артериальную оксигенацию. ПЛС выявляется у 15-20% больных при обследовании перед ортотопической трансплантацией печени. Развитие ПЛС приводит к увеличению смертности при ЦП и оказывает влияние на частоту и тяжесть осложнений ПГ. К сожалению, в практической медицине ПЛС уделяется недостаточно внимания в силу разных обстоятельств: отсутствия диагностических стандартов, сложности дифференциальной диагностики с самостоятельными заболеваниями легких и сердца, дорогостоящих методов обследования, нередко – плохой информированности врачей о сути ПЛС. Все это приводит к отсутствию адекватных мер помощи пациенту с ПЛС.

Определение

ПЛС определяется как увеличение альвеолярно-артериального кислородного градиента (АаРО2) при комнатной температуре (>15 мм рт. ст. или >20 мм рт. ст. у пациентов старше 64 лет) с гипоксемией или без нее в результате внутрилегочной вазодилатации на фоне нарушения функции печени или ПГ. При ПЛС развивается дилатация прекапиллярных и капиллярных сосудов свыше 500 мкм в диаметре (в норме <10 мкм), а также увеличивается число сосудов, окружающих легочную альвеолу.

С практической точки зрения для определения клинически значимого ПЛС имеет значение выделение группы пациентов с парциальным давлением кислорода в альвеолах (РаО2) <70 мм рт. ст. В большинстве руководств подчеркивается, что диагноз ПЛС требует исключения всех других причин кардиопульмональных дисфункций. Однако следует учитывать, что ПЛС может сосуществовать с другой сердечно-легочной патологией и усугублять имеющиеся нарушения газообмена. Кроме этого AaPО2 в норме увеличивается с возрастом и значительно варьирует даже у здоровых лиц. Следовательно, чтобы избежать гипердиагностики ПЛС, необходимо учитывать возрастные особенности пациентов при интерпретации результатов измерений АаРО2.

Патофизиология

Основной вопрос при рассмотрении патогенеза ПЛС: схожи ли механизмы сосудистых изменений легких с системными висцеральными изменениями в условиях кровообращения гипердинамического типа при ЦП? Наиболее часто ПЛС встречается при ЦП. Однако четкой корреляции между ПЛС и тяжестью заболевания печени нет. Ряд исследователей описывают признаки ПЛС и на начальных стадиях ЦП. Кроме этого, развитие ПЛС возможно у пациентов с ПГ без ЦП (тромбоз портальной вены, регенераторная узловая гиперплазия печени, врожденный фиброз печени, синдром Бадда-Киари), а в ряде случаев ПЛС возникает при остром и хроническом гепатите в отсутствие ПГ. Эти данные позволяют предположить, что ПЛС развивается не только на стадии продвинутого заболевания печени.

Отличительной чертой патогенеза ПЛС является микроциркуляторная сосудистая дилатация в рамках легочной артериальной циркуляции. Эти изменения могут происходить в результате снижения прекапиллярного артериального тонуса, и, возможно, дополнительную роль играют такие механизмы, как ангиогенез и ремоделирование. Вазодилатация при ПЛС развивается в результате чрезмерной продукции вазодилататоров, особенно оксида азота (NО).

Точные механизмы, приводящие к увеличению продукции эндогенного NO, и его связь с ПГ, гипердинамической циркуляцией и степенью повреждения печени остаются неопределенными. Влияние на внутрилегочную вазодилатацию оказывает также монооксид углерода гемоксигеназного происхождения, что, возможно, объясняет отсутствие положительного эффекта от подавления NО при ПЛС, однако эти данные нуждаются в дальнейшей проверке.

Исходя из данных, полученных на моделях ПОЖП, можно предположить, что последовательность событий, ведущая к увеличению сосудистого стресса и продукции эндотелина-1, может быть началом развития ПЛС в эксперименте. Наблюдения за увеличением уровней печеночного и плазменного эндотелина-1 в течение первой недели после ПОЖП говорят о том, что продукция и высвобождение эндотелина-1 печенью могут происходить с умеренной степенью пролиферации желчных протоков. Обнаружение накопления макрофагов в сосудистом русле легких и вероятное влияние ФНО-a свидетельствуют о возможном участии этих клеток в вазодилатации.

Клиническая картина

Клиническая картина ПЛС представлена, как правило, респираторными симптомами, ассоциированными с хроническим заболеванием печени. Внезапное начало одышки, особенно при физической нагрузке, является наиболее частой, но неспецифической жалобой пациентов. Платипноэ (одышка, усиливающаяся в положении сидя и уменьшающаяся в положении лежа на спине) и ортодеоксия (гипоксемия, усиливающаяся в вертикальном положении) являются классическими симптомами, возникающими в результате гравитационного увеличения тока крови через дилатированные сосуды базальных отделов легких. Хотя ортодеоксия наблюдается при многих патологических процессах, включая состояние после пневмонэктомии, рецидивирующую легочную тромбоэмболию, артериальные перегородочные дефекты (например, открытое овальное окно), этот симптом высокоспецифичен для ПЛС. Чувствительность ортодеоксии для ПЛС относительно низкая, но усиливается при тяжелом течении ПЛС.

Кашель – нечастый симптом при ПЛС. Телеангиоэктазии встречаются при ПЛС часто, однако они обнаруживаются и у пациентов с ЦП без ПЛС. В одном из исследований, посвященных изучению ПЛС, показано, что у пациентов с наличием сосудистых звездочек по сравнению с их отсутствием более выражена легочная вазодилатация и выше градиент АаРО2 (20 мм рт. ст. против 8). При этом сосудистые звездочки могут локализоваться в плевре. Так, исследование легочной артерии методом инъекционных препаратов при ЦП выявляет значительное расширение ее тонких периферических ветвей как в легочной ткани, так и в плевре, где и могут наблюдаться сосудистые звездочки. Наконец, если у пациента с ЦП и ПГ имеется симптом «барабанных палочек» и периферический цианоз, то это повышает вероятность наличия у него ПЛС.

Диагностика

Диагноз ПЛС устанавливают на основании наличия заболевания печени или ПГ, повышения градиента АаРО2 с учетом возраста пациента и имеющейся внутрилегочной вазодилатации. В присутствии существующих сердечных и других легочных заболеваний поставить диагноз ПЛС достаточно сложно. На рисунке представлен алгоритм диагностики ПЛС.

Оценка одышки у пациента с заболеванием печени или ПГ начинается с тщательного изучения анамнеза и физикального обследования. Необходимо исключить такие состояния, как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), застойная сердечная недостаточность или ишемическая болезнь сердца. Однако если основные причины одышки исключены и кроме нее в клинической картине присутствуют платипноэ и симптом «барабанных палочек», наличие ПЛС практически гарантировано.

Оценка артериальной оксигенации

Пациентам с заболеваниями печени, наличием одышки, симптомом «барабанных палочек» или тем, кому планируется трансплантация печени, следует проводить пульсовую оксиметрию в качестве простого неинвазивного теста на гипоксемию. При снижении показателя степени насыщения артериальной крови кислородом (SpО2 – arterial oxygen saturation) следует назначать анализ газового состава крови. Однако необходимо иметь в виду, что интерпретация показателя SpО2 как «нормального» при пульсовой оксиметрии может являться завышенным результатом приблизительно у половины пациентов с ЦП. Поэтому для надежного определения гипоксемии анализ газового состава крови следует проводить при значении SpО2 97% и ниже. Если вероятность существования гипоксемии или ПЛС высока, исходя из данных анамнеза и физикального обследования больного, необходимо провести анализ газового состава крови, несмотря на результаты пульсовой оксиметрии. При ПЛС анализ газового состава крови выявляет повышение градиента АаРО2 с гипоксемией или без нее. Если обнаружены изменения газового состава крови, следует провести рентгенографию легких и анализ функции внешнего дыхания для исключения легочной патологии.

Существует классификационная система, использующая РаО2 для определения тяжести ПЛС. Согласно этой системе РаО2 <50 мм рт. ст. говорит о крайне тяжелом ПЛС; более 50, но менее 60 мм рт. ст. – о тяжелом ПЛС и более 60, но менее 80 мм рт. ст. – об умеренном ПЛС. Тяжесть ПЛС является важным прогностическим признаком выживаемости больного, а также определяющим время и риск ортотопической трансплантации печени.

Контрастная эхокардиография

При подозрении на ПЛС в качестве скрининга для оценки внутрилегочной вазодилатации предпочтительным методом является трансторакальная микропузырьковая контрастная эхокардиография. Контрастная эхокардиография осуществляется при помощи внутривенного введения активного солевого раствора во время обычной эхокардиографии, что вызывает образование микропузырьков, визуализируемых ультразвуком. Этот раствор вызывает контрастирование правого желудочка через несколько секунд, и в отсутствие праволевого шунта пузырьки абсорбируются в легких. Если есть внутрисердечный шунт, контраст входит в левый желудочек в пределах трех сердечных сокращений (раннее шунтирование). Если имеется внутрилегочный шунт, характерный для ПЛС, контрастирование левого желудочка происходит, по крайней мере, через три сердечных сокращения после правого (замедленное шунтирование). При том что более чем у 40% пациентов с ЦП отмечается позитивная контрастная эхокардиография, только у части этих больных имеет место достаточная вазодилатация, способная вызывать нарушение газового обмена, что соответствует критериям диагностики ПЛС. Если пациент с заболеванием печени или портальной гипертензии и гипоксемии имеет позитивный результат контрастной эхокардиографии и при этом отсутствуют значимые сердечно-легочные заболевания, диагноз ПЛС можно считать установленным. В настоящее время разработана полуколичественная система подсчета для оценки внутрилегочного шунтирования при проведении контрастной эхокардиографии, хотя остается неясным, коррелирует ли степень шунтирования со степенью нарушений газового обмена.

Макроаггрегированный альбуминовый скан

У пациентов с гипоксемией, а также с внутрилегочной вазодилатацией и собственно сердечно-легочным заболеванием для оценки роли ПЛС в нарушении газового обмена может быть использован меченный технецием макроаггрегированный альбуминовый скан (ММА). В этом тесте меченые агрегаты альбумина размером приблизительно 20 нм в диаметре вводят в венозную систему. Обычно частицы такого размера захватываются микроциркуляторным руслом легких, и при сцинтиграфии выявляется почти полное их поглощение в легких. Значительное внутрилегочное шунтирование характеризуется тем, что фракция ММА проходит через легкие в системную циркуляцию. При сцинтиграфии выявляется поглощение препарата и другими органами, что позволяет рассчитывать шунтовую фракцию. В одном из исследований результаты ММА-сканирования были положительными у пациентов с ПЛС и РаО2 <60 мм рт. ст. и негативными у больных ХОБЛ с такой же степенью гипоксемии. Однако ММА-сканирование менее чувствительно, чем контрастная эхокардиография, и может быть использовано для определения роли ПЛС в развитии гипоксемии у пациентов с сопутствующей ХОБЛ.

Исследование легочной функции

Хотя патологические изменения при исследовании функции легких часто встречаются при ПЛС, они обладают низкой специфичностью. В отсутствие обструктивных или рестриктивных заболеваний легких их жизненная емкость и скорость экспираторного потока у пациентов с ПЛС, как правило, остаются в пределах нормы. При ПЛС часто встречаются нарушения диффузии. В одном из исследований диффузионная емкость монооксида углерода была менее 80% от должного значения у 15 из 18 пациентов с ПЛС. Однако снижение диффузионной способности при нормальной спирометрии не специфично для ПЛС и наблюдается на ранних стадиях интерстициальной болезни легких, при вазоокклюзивных заболеваниях и тяжелой анемии.

Другие диагностические методики

Ангиография легких – дорогой и инвазивный метод обследования, обладающий низкой чувствительностью в отношении констатации внутрилегочной вазодилатации. В связи с этим он обычно не используется для диагностики ПЛС. Компьютерная томография (КТ) легких высокого разрешения и оценка транзиторного времени легочного кровотока являются новыми диагностическими методиками для оценки ПЛС. В одном из исследований степень дилатации микрососудов легких, выявленная при КТ легких, коррелировала с тяжестью нарушений газового обмена, что дало возможность сделать количественную оценку внутрилегочной вазодилатации. В другом исследовании легочное транзитное время эритроцитов, измеренное с помощью эхокардиографического анализа с сывороточным альбумином человека в комплексе с микропузырьками воздуха, также коррелировало с нарушениями газового обмена у небольшой группы пациентов с ПЛС. Будут ли эти методики полезны на практике для диагностики ПЛС, в настоящее время до конца не ясно.

Естественное течение и прогноз

Естественное течение ПЛС охарактеризовано не полностью. У большей части пациентов с течением времени развивается прогрессирующая внутрилегочная вазодилатация и происходит ухудшение показателей газового обмена; спонтанные улучшения казуистически редки. В одном из проспективных исследований изучалось естественное течение ПЛС у 111 пациентов с циррозом, из которых у 27 (24%) имелись признаки ПЛС. Медиана выживаемости у пациентов с ПЛС была значительно короче (10,6 месяца) по сравнению с пациентами без ПЛС (40,8 месяца). Показатели смертности повышались у пациентов с ПЛС по мере прогрессирования патологии печени даже после исключения больных, которым в период наблюдения осуществлялась трансплантация печени. Смерть пациентов с ПЛС наступает в основном за счет печеночно-клеточной недостаточности и осложнений ПГ, которые коррелируют с тяжестью гипоксемии при ПЛС. Эти данные позволяют предположить, что наличие ПЛС является важным фактором, способствующим прогрессированию заболевания печени и повышающим риск осложнений ПГ. Наконец, даже умеренная гипоксемия при ПЛС может увеличиваться во время сна, исходя из того что у части пациентов с ЦП без ПЛС насыщение кислородoм ночью уменьшается.

Смертность пациентов с ПЛС после трансплантации печени также выше, чем среди пациентов без ПЛС. Целесообразность оценки тяжести ПЛС как предиктора исхода после трансплантации печени была проспективно оценена в группе из 24 человек с ЦП и ПЛС. Было выявлено, что смертность после трансплантации печени была явно выше при тяжелом течении ПЛС – отчасти в результате развития уникальных послеоперационных осложнений у таких больных. Предоперационное РаО2 <50 мм рт. ст. или в сочетании с макроаггрегированной альбуминовой шунтовой фракцией >20% служит важным предиктором послеоперационной смертности. Таким образом, эти наблюдения показывают, что наличие ПЛС негативно влияет на выживаемость пациентов с ЦП и ухудшает исход после трансплантации печени прямопропорционально тяжести ПЛС.

Лечение

Ортотопическая трансплантация печени

Трансплантация печени является единственным установленным эффек-тивным вариантом терапии ПЛС, основанным на полном разрешении или значительном улучшении газового обмена после операции более чем у 85% пациентов. Однако продолжительность нормализации артериальной гипоксемии после трансплантации различна и может занимать более года. Кроме того, смертность после трансплантации печени выше у пациентов с ПЛС. В послеоперационном периоде у них возможно развитие таких осложнений, как легочная гипертензия, церебральные эмболические геморрагии, немедленная послеоперационная деоксигенация, требующих механической вентиляции. С целью коррекции могут использоваться инновационные технологии, такие как частая смена положения тела (frequent body positioning) или ингаляции NO, которые позволяют улучшить показатели газового обмена после операции. В настоящее время большая часть исследований сфокусирована на предоперационной подготовке пациентов с ПЛС с целью повышения их выживаемости.

В США данные о том, что ПЛС увеличивает смертность, а тяжесть его ухудшает прогноз после трансплантации печени, привели к тому, что пациенты с ПЛС и значительной гипоксемией являются приоритетными для американских центров, осуществляющих ортотопическую трансплантацию печени. Хотя существует достаточно данных для подтверждения дополнительного приоритета у пациентов с ПЛС, они не включены в шкалу MELD (model for end-stage liver disease) – модель для терминальных заболеваний печени. В настоящее время необходимо стандартизировать критерии MELD и более детально изучать прогрессирование гипоксемии при ПЛС, так же как и факторы, влияющие на смертность. Эти усилия необходимы для оптимизации исходов ортотопической трансплантации печени при ПЛС, а также для отказа от предубеждений в отношении этих пациентов.

Кислородная терапия

Кислородотерапия остается главным лечебным воздействием для пациентов с ПЛС, у которых РаО2 <60 мм рт. ст. или кислородная десатурация после физической нагрузки. Эта практика исходит из установленного положительного эффекта кислородотерапии у пациентов с заболеваниями легких с гипоксемией. Так как гипоксемия оказывает негативное влияние на функцию гепатоцита, терапия кислородом – оптимальный вариант лечения с низкой степенью риска, которая может быть достаточно успешной.

Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование

Имеются сообщения о семи случаях трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS – Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) у пациентов с ПЛС при ЦП. У шести из них отмечалось улучшение оксигенации. Однако короткий период наблюдения в двух случаях и наличие гидроторакса у одного из пациентов ограничили возможности оценки эффективности TIPS в отношении ПЛС. В четвертом случае артериальная оксигенация отчетливо увеличилась на 20 мм рт. ст. через 6 месяцев после проведения TIPS. Однако, по данным радионуклидного исследования легочной перфузии, сохранялось значительное внутрилегочное шунтирование, а после TIPS увеличился сердечный выброс. Эти данные позволяют предположить, что улучшение оксигенации вызвано не уменьшением внутрилегочной вазодилатации, а иными механизмами. У 11-летней девочки с билиарной атрезией и 46-летней женщины с предположительно алкогольной этиологией цирроза оксигенация и показатели внутрилегочного шунтирования улучшились и сохранялись на этом уровне в течение 8 месяцев и 3 лет соответственно после прове-дения TIPS. Седьмой случай сопровождался отсутствием улучшений после TIPS, а два других – развитием ПЛС после проведения TIPS. Все вместе эти случаи лишь подчеркивают неопределенность в отношении целесообразности применения TIPS у больных с ПЛС. Таким образом, TIPS следует рассматривать как экспериментальный метод лечения пациентов с ПЛС, и необходимо проведение клинических исследований с целью выяснения роли этого метода в лечении указанной категории больных.

Медикаментозная терапия

В практической медицине не существует эффективной медикаментозной терапии для лечения ПЛС. В небольших неконтролируемых исследованиях продемонстрированы неудачные попытки использования симпатомиметиков, соматостатина, алмитрина, индометацина и замещения плазмы. Ацетилсалициловая кислота увеличила артериальную оксигенацию у двух детей с ПЛС. Имеются клиническое наблюдение и последующее открытое исследование, свидетельствующие о положительном эффекте при использовании чеснока. В более позднем исследовании чесночный порошок назначался минимум на 6 месяцев. У шести из 15 (40%) пациентов с ПЛС отмечено повышение РаО2 более чем на 10 мм рт. ст., а у одного из больных гипоксемия разрешилась (РаО2 с 46 до 80 мм рт. ст.) за полуторагодичный период. Инфузия метиленового синего красителя, ингибирующего эффект NO на растворимую гуанилатциклазу, временно улучшила оксигенацию в двух случаях из восьми. Назначение ингаляционного L-NAME (NG-нитро-L-аргинин метилового эфира) для подавления продукции оксида азота временно улучшило оксигенацию у одного пациента (РаО2 от 52 до 70 мм рт. ст.), но оказалось неудачным у группы из 10 человек. И наконец, одно наблюдение показало эффективность применения норфлоксацина в отношении повышения насыщения кислородом при ПЛС. Эти сообщения подчеркивают необходимость исследования возможных потенциальных лекарственных средств для лечения ПЛС с изучением их патогенетических механизмов и проведения рандомизированных многоцентровых исследований для определения эффективности терапии.

Заключение

ПЛС развивается в условиях, когда дилатация микроциркуляторного русла легких нарушает артериальную оксигенацию на фоне заболевания печени или ПГ. Этот синдром встречается у 15-20% больных ЦП, о нем также следует думать при наличии у пациентов с хроническим заболеванием печени симптомов диспноэ или гипоксемии. Развитие ПЛС увеличивает смертность в случае ЦП и может влиять на частоту и тяжесть осложнений ПГ. Изучение экспериментальных моделей и определение нарушений на молекулярном уровне, в основе которых лежит действие эндотелина-1 и ФНО-a на тонус микроциркуляторного русла легких, может быть использовано для разработки новых и эффективных лекарственных средств. Такие методы, как контрастная эхокардиография и стандартный кардиопульмональный тест, достаточны для диагностики ПЛС. Однако у пациентов с сопутствующими сердечно-легочными заболеваниями необходима более тщательная диагностика. Лечение данного состояния заключается в терапии кислородом и решении вопроса о проведении ортотопической трансплантации печени, особенно при выраженной гипоксемии.

Статья напечатана в сокращении.

Список литературы находится в редакции.

«Фарматека», № 5 (179), 2009 г.