Мультимодальные эффекты нейротрофических средств: биологическая основа и клиническое значение

По материалам международной конференции, г. Судак, 26-29 апреля

Входе ХІ Международной научно-практической конференции «Новые стратегии в неврологии» (АР Крым, г. Судак, 26-29 апреля) живой интерес у неврологов вызвали выступления российских коллег, посвященные фармакологическим и клиническим аспектам нейропротекции и нейротрофики.

Малоизвестные врачам данные о механизмах нейропротекторного действия различных лекарственных средств и возможностях их практического применения представила доктор медицинских наук, профессор Ольга Алексеевна Громова (Российский центр «Нейробиология» Института микроэлементов ЮНЕСКО, г. Москва).

– В последнее время самая высокая публикационная активность по запросу «нейротрофическая терапия» наблюдается в отношении четырех классов веществ: нутриентов, факторов роста нервной ткани, синтетических монопрепаратов и многокомпонентных экстрактов природного происхождения. При этом заметно явное перевешивание интересов в сторону фундаментальных исследований факторов роста и синтетических препаратов, а клинические исследования нейротрофических факторов и работы по уточнению биологических эффектов различных пищевых веществ и экстрактивных препаратов проводятся относительно редко. В то же время детализация механизмов влияния хорошо знакомых на первый взгляд лекарственных средств и нутриентов на метаболизм нервной ткани продолжается.

Так, например, в кардиологии приобретает все большую популярность класс омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (омега-3-ПНЖК), которые подавляют тромбообразование, способствуют разрушению холестериновых бляшек, препятствуют развитию аритмий. Помимо того, у этих веществ обнаружены нейропротекторные свойства. Омега-3-ПНЖК входят в состав мембран нейронов, облегчают передачу нервных импульсов, проявляют антидепрессивную активность. Из общей фракции омега-3-ПНЖК выделены ее отдельные компоненты – эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая кислоты (ДГК), причем содержание последней в мозге человека наибольшее из всех омега-3-ПНЖК – 80%.

Известно, что в условиях окислительного стресса из ДГК образуются докозаноиды – активные метаболиты, обладающие выраженными противовоспалительным и антиапоптотическим эффектами (Bazan, 2007). Два из них, получившие названия нейропротектин D1 и нейропротектин Е1, изучаются как потенциальные лекарственные препараты. ДГК необходима для нормального развития зрения: дети, рожденные от матерей, которые получали ДГК во время беременности и в период лактации, имели более высокую остроту зрения (Jorgensen et al., 2001; Judge et al., 2007). Оказалось, что для нормального развития мозга плода и зрительного анализатора оптимальным является соотношение ДГК:ЭПК = 7:1, и именно в направлении создания таких препаратов сегодня проводятся фармакологические исследования.

Одной из самых популярных биоактивных пищевых добавок является холин. В неврологическом контексте об этом важном нутриенте принято говорить как о предшественнике нейромедиатора ацетилхолина и структурного компонента клеточных мембран – фосфатидилхолина. Однако мало кто из врачей знает, что при избыточном поступлении холина в организм он начинает метаболизироваться с образованием S-аденозилметионина, что ведет к усиленному синтезу гомоцистеина. У пожилых пациентов с брадикардией и достаточным потреблением продуктов, содержащих холин, дополнительный прием препаратов холина может вызвать дальнейшее замедление ритма сердца. У больных бронхиальной астмой избыток холина повышает риск бронхоспазма. У лиц с желчнокаменной болезнью и наличием кальцифицированных камней холин стимулирует тонус стенки желчного пузыря и желчевыводящих путей, что может вызвать движение конкрементов и обтурацию ими протоков.

В настоящее время известно более 40 генов, кодирующих белки, которые участвуют в метаболизме и транспорте холина, а также регулируют систему холинергических рецепторов. Мутации этих генов приводят к соответствующим биохимическим нарушениям и проявляются клинически. Так, генетически обусловленный дефицит белков-метаболизаторов холина приводит к снижению потребности в этом нутриенте у конкретных индивидуумов (около 6% лиц в популяции). У медленных метаболизаторов холина избыток его поступления в организм приводит к появлению специфического запаха разлагающейся рыбы. Этот запах является признаком интоксикации холином, его деградации в триметиламин. Важный клинический вывод из представленных данных – необходимость индивидуализации терапевтических доз холина и нормирования его потребления с пищей.

Не утихают дискуссии о механизмах мультимодальных нейропротекторных и нейротрофических эффектов экстрактивных препаратов, среди которых одним из самых известных является Церебролизин. Большинство исследователей объясняют его клинические эффекты наличием в составе природных нейротрофических факторов. Однако на практике нейротрофины имеют ограниченную клиническую значимость из-за большой молекулярной массы (>10 кДа) и неспособности проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Тем менее правдоподобным такое объяснение кажется в свете того, что Церебролизин не содержит молекулярных компонентов тяжелее 10 кДа. Однако в процессе производства Церебролизина экстракт не утрачивает активности ростовых факторов, что подтверждается экспериментальными данными многих авторов о способности препарата повышать выживаемость и стимулировать регенерацию нейронов в условиях повреждения головного мозга (B. Hutter Paier et al., 1996; T. Satou et al., 2000). На наш взгляд, подобные эффекты обусловлены наличием в составе препарата низкомолекулярных олигопептидов – миметиков нейротрофических факторов, способных проникать через ГЭБ. Кроме того, Церебролизин содержит другие активные компоненты: аминокислоты, микро- и макроэлементы (литий, магний, марганец, селен, цинк, кобальт), факторы защиты мозга от избытка свободного железа, нейропептиды и белки, значение которых игнорируется или недооценивается, хотя биологические эффекты каждого из них заслуживают изучения. Так, в настоящее время нами проводится комплексный анализ механизмов нейропротекторного действия аминокислот, входящих в состав Церебролизина. Препарат стандартизирован по аминокислотному составу и содержит левовращающие изомеры почти всех известных аминокислот (рис.).

В клинической практике часто не принимаются во внимание новые данные о положительных неврологических эффектах отдельных аминокислот, несмотря на то что, например, L-лизин и глицин уже давно используются в неврологии в качестве монопрепаратов.

Микро- и макроэлементы в составе Церебролизина обладают значительным фармакологическим потенциалом как незаменимые кофакторы метаболизма белков и нейропептидов, при этом спектр как микро, так и макроэлементов в Церебролизине превосходит элементный состав других нейропротекторов природного происхождения (О.А. Громова и соавт., 2001) (табл. 1 ).

Наличие в Церебролизине меди, цинка, марганца, микроэлементов, которые входят в простетические группы разных типов супероксиддисмутаз, определяют его наибольшую супероксиддисмутазную активность среди препаратов сравнения, при этом глутатионпероксидазной и каталазной активностью не обладает ни одно из указанных лекарственных средств (О.А. Громова и соавт., 2001) ( табл. 2).

Также в отдельных работах доказано, что литий индуцирует выработку факторов роста нервов (J.A. Umbach et al., 2005). Вышеуказанный анализ свидетельствует о том, что в разовой дозе нейропротекторов содержание микро- и макроэлементов невелико по сравнению с препаратами, специально созданными для восполнения дефицита указанных элементов. Тем не менее при курсовом назначении Церебролизина, Актовегина и Билобила нагрузка присутствующими в них макро- и микроэлементами становится ощутимой. Так, 1 мл Церебролизина содержит до 0,1141 мкг цинка, который при парентеральном введении имеет 100% биодоступность, а при пероральном приеме 1 шипучей таблетки Супрадин Рош больной получает до 3 мг солей цинка, при этом биодоступность препарата варьирует в широких пределах.

Такое различие элементного состава в Церебролизине, Актовегине, Билобиле, Церебролизате не только представляет собой результат технологического изготовления, но и является следствием генетической и/или эволюционной трансформации элементов у природных объектов, из которых выделены указанные препараты, что может играть важную роль в реализации их нейропротекторного эффекта. Так, к примеру, Актовегин является дериватом бычьей крови, Билобил – стандартизованным экстрактом растения гинкго билоба; для производства Церебролизата используется мозговая ткань крупного рогатого скота, а именно взрослых коров (в том числе старых, подлежащих забою на мясокомбинатах); Церебролизин производится из мозга молодых свиней, а, как нам известно, лидером по способности накапливать микроэлементы является мозговая ткань (Райцес, 1981; Авцын и соавт., 1991; ТЕМА-10, 2000).

В 1998 г. B. Hutter Paier и соавт. выявили способность Церебролизина защищать нейроны от токсического воздействия свободных ионов железа. Оказалось, что препарат стимулирует синтез и секрецию глобулярного белка ферритина – нейтрализатора свободного железа. А в 2006 г. был обнаружен феномен избыточного синтеза ферритина как фактора адаптации нервной ткани в условиях избытка свободного железа при инсульте.

Перспективным является систематическое изучение всего спектра нейропептидов Церебролизина с использованием новых экспериментальных данных и обновленной библиотеки белков. Сравнительно недавно в составе препарата был обнаружен гормон тиролиберин с последовательностью аминокислот Glu-His-Pro, являющийся антагонистом опиоидной активности. Его функция – усиление выделения тиреотропного гормона передней долей гипофиза, стимуляция синтеза ростового гормона кортикотропина и регуляция процесса роста нейронов. Наличие в Церебролизине мотива энкефалина с последовательностью аминокислот Tyr-Gly-Gly-Phe определяет, что некоторые пациенты, получающие лечение Церебролизином, отмечают появление ярких цветных сновидений, которые косвенно свидетельствуют о воздействии эндорфино- и энкефалиноподобных пептидов на кору головного мозга. Энкефалины относятся к пептидам с широким диапазоном действия в центральной и периферической нервной системе. Доказана их способность вместе с другими пептидами регулировать болевую чувствительность, половое поведение, мотивацию удовлетворения, адаптационные процессы. Обнаруженный в Церебролизине устойчивый коллагеновый мотив Glu-Pro-Hyp опорных белков мозга может использоваться для реконструкции поврежденных и для синтеза новых коллагеновых и других белков.

Обобщая ранние литературные данные, следует отметить, что в Церебролизине выделяется активная фракция, состоящая из сбалансированной и стабильной смеси аминокислот (85%) и биологически активных нейропептидов (15%), оказывающих суммарное полифункциональное действие. Однако последние проведенные исследования показали, что состав Церебролизина сложнее. Так, в очищенном Церебролизине присутствует более 100 олигопептидов и мотивов белков с молекулярной массой до 5800 Да – это многочисленные короткие сочетания аминокислот, фрагменты пептидов, полученные при трипсинолизе протеома коры головного мозга свиней, представляющие собой потенциальный для метаболизма нервных клеток трофический продукт.

Расширение исследовательского кругозора и детализация механизмов действия Церебролизина необходимы для рационального модулирования состава и способов введения препарата. Так, в настоящее время проходит испытания новая эндоназальная форма Церебролизина с концентрированной фракцией пептидов.

Руководитель отдела медико-социальной реабилитации НИИ инсульта РГМУ (г. Москва), доктор медицинских наук, профессор Галина Евгеньевна Иванова представила основные направления реабилитации пациентов, перенесших мозговой инсульт, и затронула тему синергизма лекарственной нейротрофической терапии и немедикаментозных форм коррекции неврологического дефицита.

– После спасения жизни больного с инсультом встает вопрос о ее качестве. Только в первые три недели после сосудистой катастрофы можно предотвратить формирование тяжелого необратимого неврологического и когнитивного дефицита, если использовать все возможности ранней реабилитации. Эксперты ВОЗ поставили перед неврологами достойную цель: к 2015 г. более 70% пациентов, которые выживают после инсульта в течение первого месяца, должны быть полностью независимыми в повседневной жизни через 3 мес. Качество жизни – обобщенный многокомпонентный показатель, который зависит от сохранности психоэмоциональной, когнитивной и двигательной сфер жизнедеятельности человека. Процесс реабилитации подразумевает адекватную и своевременную коррекцию этих сфер, которая должна начинаться уже на этапе нейрореанимации.

Основными задачами ранней реабилитации больных в острейшем периоде инсульта (в первые 12-48 ч) являются:

· коррекция дыхательной дисфункции;

· коррекция постуральной афферентации (лечение положением, ранняя вертикализация больного);

· коррекция динамической афферентации;

· коррекция нарушений поверхностной чувствительности;

· коррекция нарушений зрения и слуха;

· выявление и коррекция нарушений глотания, формирование рекомендаций по питанию больного.

Основные задачи ранней реабилитации в острый период инсульта (в отделении нейрореабилитации с мультидисциплинарной бригадой):

· выявление и коррекция нарушений речи;

· выявление и коррекция когнитивного дефицита;

· восстановление правильной системы пусковой афферентации и рефлекторной деятельности;

· концентрация внимания на правильном и последовательном включении мышц в двигательный акт;

· коррекция психоэмоциональных расстройств у пациента, а также у членов семьи и ухаживающих за ним лиц;

· бытовая и социальная адаптация с ориентацией больного на независимость в повседневной жизни.

Основные направления реабилитации, которые параллельно или в определенной последовательности могут применяться разными звеньями мультидисциплинарной бригады в первые 3 нед от начала инсульта, включают:

· медикаментозную поддержку;

· уход за больным;

· постуральную коррекцию;

· прикладную кинезотерапию;

· механотерапию (в том числе роботизированную);

· террентерапию;

· физиотерапию;

· функциональный нейротренинг с использованием виртуальной реальности, биологической обратной связи;

· нейропсихологический тренинг;

· логопедическую коррекцию;

· психотерапию.

Вышеперечисленные реабилитационные методы должны использоваться с соблюдением принципов индивидуализации и дозирования. У одного пациента может быть достаточным и возможным применение только одного метода, а у другого, с точно таким же типом инсульта, но с меньшими функциональными возможностями организма, необходимо применение 5-6 реабилитационных воздействий.

Перед составлением индивидуальной реабилитационной программы необходимо решить следующие диагностические задачи:

– определить состояние основных систем энергообеспечения организма больного (окислительной, лактацидной и фосфагенной);

– установить индивидуальные границы выполняемых больным нагрузок и интенсивности реабилитационных воздействий (толерантность к воздействиям);

– уточнить степень нарушения двигательных, когнитивных и психоэмоциональных функций;

– выявить все возможные факторы, которые лимитируют эти функции.

Кроме того, в процессе составления программы реабилитации и на этапе ее реализации приходится решать логические задачи, связанные с необходимостью параллельного лечения сопутствующих заболеваний, назначения нескольких групп препаратов и предотвращения нежелательных лекарственных взаимодействий, определением последовательности использования выбранных методов реабилитации, налаживанием продуктивного сотрудничества с пациентом и его родственниками, а также выбором способов контроля эффективности реабилитационных мероприятий.

Индивидуализация реабилитационных нагрузок и длительности их использования с учетом функциональных резервов организма больного подводит нас к понятию «реабилитационный коридор», под которым следует понимать оптимальный режим реабилитационных воздействий, наиболее полно использующий энергетические и физиологические ресурсы больного для эффективного восстановления нарушенных функций, но не приводящий к истощению этих ресурсов. Отклонения от «реабилитационного коридора» приводят к необратимым последствиям. С одной стороны, отсутствие регулярно повторяющихся эпизодов тренирующих воздействий в первые 12-48 ч от начала инсульта ведет к угасанию неиспользуемой функции через механизм апоптоза. С другой стороны, нагрузки, превышающие функциональные возможности организма (в том числе возможности сердечно-сосудистой и дыхательной систем), также нарушают процесс восстановления функций, поскольку вызывают метаболическое повреждение и апоптоз нейронов.

Важная роль в процессах реабилитации в острейшем и остром периодах инсульта отводится медикаментозной терапии. В первые 4,5 ч от начала ишемического инсульта имеет смысл проведение реперфузионной (тромболитической) терапии, которая в случае успешного восстановления кровотока в зоне ишемической полутени существенно облегчает задачи нейрореабилитации, поскольку значительно уменьшает степень неврологического дефицита или предотвращает его формирование. Однако этот вид терапии все еще труднодоступен, в России его получают лишь около 2,5% больных с соответствующими показаниями. В первые 6-7 сут после начала заболевания наиболее эффективна первичная нейропротекция с применением антагонистов глутамата и кальция, а на более поздних стадиях возможна вторичная нейропротекция (ингибиторы провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, антиоксиданты).

На всех этапах ведения больных инсультом – от первых часов в отделении нейрореанимации до выписки из стационара – целесообразно применение нейротрофической терапии, которая направлена на стимуляцию естественных репаративных процессов в нервной ткани и является важным компонентом реабилитационной программы.

В настоящее время наиболее изученным нейропротектором, обладающим нейронспецифической трофической активностью, является Церебролизин – препарат природного происхождения со сложным молекулярным составом. Механизмы терапевтического действия отдельных компонентов препарата требуют расшифровки и уточнения, однако в многочисленных клинических исследованиях Церебролизин уже подтвердил способность ускорять восстановление пациентов с инсультом, повышать функциональную активность головного мозга. Заслуживает дальнейшего изучения вопрос взаимодействия и синергизма терапии Церебролизином с немедикаментозными методами реабилитации.

На фоне лечения Церебролизином достигается более быстрый и стабильный ответ на применение методик моторного переобучения. Церебролизин потенцирует нейрогенез в зубчатой извилине, приводит к уменьшению содержания амилоида и восстановлению синапсов (E. Rockenstein et al., 2003). Такие же эффекты обеспечивает четко дозированная аэробная циклическая физическая нагрузка, применяемая в комплексе двигательной реабилитации. Способность Церебролизина предотвращать потерю синаптических связей между нейронами имеет важное значение при применении методик кинезотерапии, направленных на нейромоторное облегчение. Их эффективность наиболее высока в периоды после введения препарата. Аминокислоты, витамины, макро- и микроэлементы, содержащиеся в Церебролизине, дополнительно потенцируют возможности нейрореабилитации, обеспечивая метаболическую поддержку функций нейронов. В то время как классические ноотропные препараты оказывают на ЦНС стимулирущий эффект путем активизации метаболизма нормально функционирующих нейронов и усиления мозгового кровотока, Церебролизин в адекватных дозах способствует восстановлению функций «оглушенных» нейронов ишемической полутени, вовлекая их в процесс реабилитации.

В заключение следует отметить, что по определению ВОЗ мультидисциплинарный подход к реабилитации предусматривает применение комплекса мер медицинского, образовательного, профессионального и социального характера при взаимодействии специалистов разного профиля, включая различные виды помощи по преодолению последствий заболевания, изменению образа жизни, снижению воздействия факторов риска. Только все перечисленные меры в комплексе позволяют возвращать больных в общество в состоянии адекватной компенсации нарушенных функций и с надеждой на дальнейшее их восстановление.

Подготовил Дмитрий Молчанов