Tерапевтическая эффективность триметазидина

Основными целями лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБC) является предупреждение развития осложнений, с одной стороны, и устранение симптомов заболевания – с другой [1]. Несмотря на проводимую стандартную антиангинальную терапию, многие пациенты продолжают отмечать приступы стенокардии. Главным компонентом лечения ИБС являются гемодинамические препараты, однако для них характерно наличие побочных эффектов и недостаточная эффективность в контроле симптомов заболевания и улучшении качества жизни [2].

Данный факт служит основой развития нового направления в лечении ИБС, связанного с влиянием на метаболическую составляющую развития ишемии миокарда.

Соединения, оптимизирующие утилизацию кислорода и обмен энергетических субстратов в кардиомиоцитах, получили название миокардиальных цитопротекторов, наиболее изученным из которых является триметазидин. Этот препарат путем селективного ингибирования митохондриальной 3-кетоацилКоА-тиолазы (3-КАТ) и, возможно, карнитин-пальмитол-трансферазы-1 (СРТ-1) уменьшает окисление жирных кислот и стимулирует использование глюкозы [3]. Под действием триметазидина в условиях дефицита кислорода восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования, уменьшается внутриклеточный ацидоз, увеличивается количество пирувата, трансформирующегося в ацетил-КоА, что в конечном итоге приводит к возрастанию продукции АТФ [4]. При окислении глюкозы в митохондриях продуцируется больше энергетических субстратов в расчете на 1 моль кислорода, чем при использовании жирных кислот. Следовательно, триметазидин, способствуя синтезу большего количества молекул АТФ на одну потребляемую молекулу кислорода, улучшает баланс между потребностью миокарда в кислороде и его поступлением [5]. Устранение дефицита внутриклеточного уровня АТФ, возникающего в условиях ишемии миокарда, составляет основу антиишемического кардиопротективного действия препарата. Кроме того, триметазидин активно участвует в утилизации сохраняющихся жирных кислот, стимулируя обмен фосфолипидов в сарколемме. Следствием этого является уменьшение содержания свободных жирных кислот и создание благоприятных условий для восстановления структурной целостности клеточных мембран [6]. Важным следствием действия триметазидина является устранение ацидоза и высокой концентрации внутриклеточного кальция, характерных для ишемии, гипоксии и перерастяжения кардиомиоцитов, наблюдающихся при стенокардии и сердечной недостаточности (СН) [7]. Протективное действие триметазидина в отношении кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток снижает механическую и эндотелиальную дисфункцию, характерную для ишемии и СН. Это обеспечивает защиту миокарда от некроза и апоптоза. Поскольку эффекты триметазидина не связаны с влиянием на гемодинамику, его применение в отличие от традиционных антиангинальных препаратов не увеличивает риск артериальной гипотензии, брадикардии, нарушений проводимости и усугубления СН.

Оценке антиангинальной эффективности триметазидина было посвящено большое количество исследований, проведенных с использованием двойного слепого метода с плацебо-контролем. Так, P. Sellier [8] отметил, что на фоне приема препарата у 32 больных с ИБС достоверно увеличивалась толерантность к физической нагрузке и повышался порог ишемии, по данным нагрузочных тестов: объем выполненной работы (+25%, р=0,012), продолжительность нагрузки (+114 с, р=0,016) и время до появления депрессии сегмента (ДС) ST на 1 мм ниже изолинии (+90, р=0,034) [8]. J. Passeron у 54 больных со стабильной стенокардией напряжения, получавших триметазидин, продемонстрировал достоверное увеличение объема выполненной работы (+62%) и значительное уменьшение количества ангинозных приступов в неделю (-64%) при отсутствии каких-либо изменений параметров гемодинамики или развития выраженных побочных эффектов [9].

В сравнительных исследованиях продемонстрирована подобная антиангинальная эффективность триметазидина, антагонистов кальция и b-адреноблокаторов. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании ТEMS (Trimetazidine European Multicenter Study) [10] 149 пациентам со стабильной стенокардией напряжения назначался в течение 3 мес в режиме монотерапии триметазидин (60 мг/сут) или пропранолол (120 мг/сут). Обе схемы лечения были одинаково эффективны по влиянию на клинические показатели и толерантность к физической нагрузке. Так, в группе триметазидина отмечено увеличение времени нагрузки на 33 с (р=0,01), времени нагрузки до появления ДС ST на 1 мм от изолинии на 51 с (р<0,001), времени нагрузки до развития болевого приступа на 67 с (р<0,001) и общей выполненной работы на 330 кГм (р=0,027). При этом параметры нагрузочных тестов статистически не отличались.

В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании [11] 39 пациентам со стабильной стенокардией напряжения (количество ангинозных приступов в неделю 2,4) в течение двух 6-недельных периодов назначали триметазидин (60 мг/сут) или нифедипин (40 мг/сут). На основании анализа клинических показателей и результатов теста с физической нагрузкой в конце каждого курса лечения установлено, что триметазидин в режиме монотерапии не уступает по эффективности нифедипину. Триметазидин не влиял на такие параметры, как частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД) и двойное произведение, что полностью согласуется с его цитопротективным механизмом действия.

По данным ряда исследований, оптимизируя метаболизм кардиомиоцитов, триметазидин обладает не только антиангинальным действием, но и способствует сохранению жизнеспособности и функциональной активности хронически ишемизированного миокарда [12]. Продемонстрировано положительное влияние триметазидина при нарушении локальной сократимости миокарда по данным стресс-эхокардиографии с добутамином [13]. Известно, что нарушение локальной сократимости миокарда является более ранним, чем изменения ЭКГ, признаком ишемии миокарда. Результаты эхокардиографии (увеличение индекса подвижности стенок левого желудочка (ЛЖ) свидетельствуют о том, что в отличие от плацебо триметазидин достоверно уменьшал ишемию миокарда во время фармакологической пробы. Более того, на фоне приема препарата значительно увеличивалось время инфузии (р=0,019) и доза добутамина (р=0,003). Это позволило предположить, что триметазидин защищает миокард от повреждения во время ишемии.

Результаты двойных слепых контролируемых исследований подтверждают целесообразность применения триметазидина как второго компонента комбинированной терапии стабильной стенокардии напряжения. Воздействие на различные звенья патогенеза ишемии миокарда (потребность миокарда в кислороде, его доставка и утилизация), с одной стороны, является физиологической основой для развития аддитивного эффекта компонентов такой комбинации, а с другой – уменьшает вероятность развития побочных эффектов терапии. В ряде исследований продемонстрировано, что комбинированная терапия триметазидином и b-адреноблокатором или антагонистом кальция позволила существенно улучшить состояние пациентов со стабильной стенокардией напряжения. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании [14] 67 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, у которых предшествующее лечение дилтиаземом (180 мг/сут) было недостаточно эффективным, были рандомизированы на дополнительный прием триметазидина (60 мг/сут) или плацебо. Через 6 мес комбинированной терапии у 87,5% (р<0,001) и 78% (р<0,01) больных соответственно на 25% уменьшилось количество приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток нитроглицерина в сравнении с предшествующей монотерапией дилтиаземом. Продолжительность нагрузочных тестов в обеих группах была подобна, за исключением порога ишемии, определяемого по времени нагрузки до появления ДС ST на 1 мм ниже изолинии. Так, в основной группе этот показатель возрастал на 2 мин 41 с (р<0,001) и достоверно не изменялся в группе плацебо. Кроме того, объем выполненной работы также был большим в группе триметазидина (1445,9 кГм; p<0,001), чем в группе плацебо (563,7 кГм; p=0.012) [14]. Подобные результаты продемонстрированы и другими исследователями [15].

В исследовании A. Michaelides и соавт. [16] сравнивалась эффективность триметазидина (60 мг/сут) и изосорбида динитрата (40 мг/сут), назначаемых дополнительно к пропранололу (120 мг/сут) 53 пациентам стабильной стенокардией с недостаточной эффективностью предшествующей терапии последним. Продемонстрировано, что комбинация пропранолола с триметазидином достоверно в большей степени, чем комбинация пропранолола с изосорбида динитратом, снижает количество приступов стенокардии (на 63%; р<0,01 и 31%; р<0,01 соответственно) и улучшает показатели велоэргометрии (время до появления ДС на 1 мм возросло на 81 с, p<0,05; время до развития болевого приступа увеличилось на 125 с, p<0,05 по сравнению с монотерапией). Отмечена хорошая переносимость триметазидина и отсутствие влияния на параметры гемодинамики. Результаты этого исследования показали большую эффективность комбинации триметазидина с пропранололом, чем двух антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия.

Способность триметазидина усиливать антиангинальную эффективность b-адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов, обеспечивая дополнительный клинический эффект и повышение толерантности к физической нагрузке у больных стабильной стенокардией напряжения через 4 нед лечения, продемонстрирована в исследовании TRIMPOL [17]. Исследование TRIMPOL-II, в которое было включено 347 больных стабильной стенокардией напряжения, резистентной к терапии метопрололом (100 мг/сут), позволило подтвердить не только антиангинальную эффективность триметазидина (60 мг/сут) и целесообразность его применения в качестве второго компонента комбинированной терапии, но и сохранение позитивного воздействия препарата на показатели нагрузочного теста через 3 мес лечения [18]. Кроме того, значительное улучшение течения заболевания наблюдалось также среди больных ИБС, которым ранее была проведена баллонная коронарная ангиопластика или аортокоронарное шунтирование. Близкие результаты были получены в исследовании TACT (Trimetazidine in Angina Combination Therapy), включавшем 177 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, которым в течение недели проводилась монотерапия нитратами пролонгированного действия – 52% или b-адреноблокаторами – 48%. Далее дополнительно к антиангинальной терапии назначался триметазидин (90 пациентов) или плацебо (n=87) [19]. Через 12 нед терапии наблюдалось снижение количества приступов стенокардии с 5,6±0,6 до 2,7±0,5 в группе триметазидина и в группе плацебо – с 6,8±0,7 до 5,1±0,7 (p<0,05), и числа потребляемых короткодействующих нитратов с 5,2±0,9 до 2,8±0,8 и с 5,5±0,8 до 4,1±0,9 (р>0,05) соответственно. На фоне терапии триметазидином наблюдалось более значимое возрастание продолжительности нагрузочной пробы (с 417,7± 14,2 до 506,8±17,7 с в основной группе и с 435,3±14,8 до 458,9±16,2 с в группе плацебо (p<0,05), времени до появления ДС ST на 1 мм (с 389,0±15,3 до 479,6±18,6 с в основной группе и в группе плацебо с 411,8±15,2 до 428,5±17,3 с (p<0,05) и времени до появления приступа стенокардии (с 417,0±16,9 до 517,3±21,0 с в основной группе и в группе плацебо с 415,1±16,5 до 436,4±18,5 с (p<0,005) при отсутствии влияния на параметры гемодинамики. В российском исследовании ТРИУМФ, включавшем 846 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, недостаточно контролируемой антиангинальными препаратами гемодинамического действия, 3-месячная терапия триметазидином (70 мг/сут) в дополнение к комбинированной традиционной антиангинальной терапии наряду со снижением количества приступов стенокардии и потребления короткодействующих нитратов в неделю (более чем в 3 раза), достоверно улучшала оценку пациентами качества жизни [20]. Эти данные подтверждают, что триметазидин может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности b-адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов.

M. Marzilli и соавт. [21] в Кокрановском обзоре 23 крупных рандомизированных двойных слепых исследований (1378 пациентов со стабильной стенокардией напряжения), в которых сравнивалась эффективность триметазидина с плацебо или другими антиангинальными препаратами, продемонстрировали большую эффективность триметазидина в сравнении с плацебо по влиянию на клиническое состояние: количество приступов стенокардии в неделю (в среднем – 1,44, 95% ДИ от -2,10 до -0,79; p<0,0001) и число потребляемых таблеток нитроглицерина в неделю (-1,47 95% ДИ от -2,20 до -0,73; p<0,0001) и толерантность к физической нагрузке – увеличение времени до появления ДС ST на 1 мм (p=0,0002). В четырех небольших исследованиях (263 пациента) сравнивали триметазидин с другими антиангинальными препаратами: в одном установлены преимущества триметазидина над нитратами; в трех отмечена тенденция к большей эффективности альтернативных режимов терапии. Авторы заключили, что триметазидин эффективен при лечении стабильной стенокардии как в качестве монотерапии, так и в сочетании с препаратами с гемодинамическим механизмом действия. В сочетании с традиционными препаратами для лечения ИБС триметазидин демонстрирует аддитивный эффект, что дает дополнительные преимущества больным на фоне сохранения безопасности лечения [21].

В греческом исследовании [22] проанализирована эффективность триметазидина у пациентов до и после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). 52 пациента, госпитализированные с острым коронарным синдромом, были рандомизированы на прием триметазидина (60 мг/сут) или плацебо дополнительно к традиционной антиангинальной терапии за 15 дней до ЧКВ и в течение 3 мес после процедуры. Продемонстрировано, что триметазидин минимизирует реперфузионное повреждение миокарда во время ЧКВ и улучшает глобальную и региональную контрактильность через 1 и 3 мес после операции.

Д.М. Аронов и соавт. [23] продемонстрировали, что триметазидин по своим клиническим эффектам (на показатели физической работоспособности больных, частоту, общую продолжительность и выраженность ишемии миокарда, полученные при повторных нагрузочных пробах, суточном мониторировании ЭКГ или радионуклидном изучении перфузии миокарда) сопоставим с эффектами длительных физических тренировок по программе реабилитации больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Поэтому он может служить альтернативой физическим тренировкам у больных, перенесших острый инфаркт миокарда и не имеющих возможность проходить реабилитацию в соответствующих центрах. При совместном проведении тренировок и назначении препарата триметазидин потенцирует эффект тренировок.

На сегодняшний день накоплен целый ряд доказательств, что триметазидин в добавлении к гемодинамической терапии оказывает благоприятное влияние на ФВ ЛЖ у пациентов с ишемической кардиомиопатией и систолической дисфункцией ЛЖ [24]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 20 пациентов с ХСН III и IV ФК по NYHA изучены преимущества добавления триметазидина (60 мг/сут) в классическую схему лечения СН [25]. Через 6 мес у больных, получавших триметазидин, наблюдалось значительное улучшение состояния по показателям тяжести одышки, величины ФВ ЛЖ и объема сердечного выброса (соответственно р<0,001, р<0,018 и р<0,034) в сравнении с группой плацебо. В двойном слепом перекрестном исследовании с участием 15 пациентов с ИБС и умеренно сниженной ФВ ЛЖ в течение 2 нед назначался триметазидин (60 мг/сут) или плацебо [26]. Критериями оценки эффективности терапии были: повышение устойчивости миокарда к ишемии, определяемое с помощью дозы добутамина и времени его инфузии при проведении стрессэхокардиографии, и улучшение функции ЛЖ по индексу нарушения сегментарной сократимости в покое и на пике введения добутамина. Длительность исследования составила 30 дней. В группе триметазидина индекс нарушения сегментарной сократимости как в покое, так и на пике введения добутамина значительно снижался (р=0,013 и р=0,018 соответственно) и существенно увеличивалось время инфузии добутамина (с 15,3 до 17,9 мин, р=0,019) и введенная доза добутамина (с 22,7 до 28,7 мкг/кг/мин, р=0,003). Полученные данные позволили авторам заключить, что триметазидин не только защищает миокард от ишемического повреждения во время нагрузки, но и улучшает локальную сократимость миокарда ЛЖ в покое, что связано со снижением количества участков гибернации миокарда, не влияя при этом на показатели гемодинамики и потребления миокардом О2 [27]. В другом плацебо-контролируемом исследовании [28] изучено влияние триметазидина на сократительную функцию миокарда у 38 больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ в среднем 33%), рандомизированных на прием триметазидина или плацебо. Перед началом и через 2 мес лечения всем пациентам проводили стресс-эхокардиографию с введением малой дозы добутамина и нагрузочный тест. У пациентов, получавших триметазидин, наблюдалось значительное снижение индекса нарушения сегментарной сократимости в покое и при нагрузке (р<0,001) и увеличение ФВ (р<0,001) без изменения ЧСС и АД. Кроме того, у больных, получавших триметазидин, по сравнению с группой плацебо отмечено достоверное увеличение VO2 при нагрузке (р=0,001). Vitale и соавт. [29] показали, что добавление триметазидина к традиционной терапии улучшает систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, а также повышает качество жизни пожилых пациентов, страдающих ишемической кардиомиопатией.

Влияние длительной терапии триметазидином на показатели сократительной способности ЛЖ у больных с ишемической кардиомиопатией оценена D. Napoli и соавт. [6]. 61 пациент с ишемической кардиомиопатией и ХСН II-IV ФК по NYHA c систолической дисфункцией (ФВ ЛЖ 30±1%) были рандомизированы для проведения двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. 30 пациентам дополнительно к традиционной терапии назначался триметазидин (60 мг/сут). Через 18 мес лечения отмечено уменьшение ФК ХСН по NYHA, улучшение контрактильности миокарда ЛЖ (прирост ФВ ЛЖ составил 7%, р<0,001, тогда как в группе сравнения этот показатель уменьшился на 5%, р>0,05), замедление процесса ремоделирования ЛЖ (конечнодиастолический объем ЛЖ в основной группе незначительно уменьшился, тогда как в группе сравнения возрастал (р<0,001). Этому соответствовал стабильный уровень С-реактивного белка в плазме крови (маркера воспаления) в группе триметазидина и увеличение этого показателя в группе сравнения (разница между группами оказалась достоверной – р<0,001). Авторы предположили, что подавление воспаления способствует улучшению обмена веществ в кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках, что ведет к повышению сократимости и коронарного кровотока соответственно, предупреждает повреждение клеток и в конечном итоге уменьшает тканевую реакцию и воспаление.

Более высокая заболеваемость и смертность среди больных сахарным диабетом по сравнению с лицами, не имеющими этого заболевания, связана с нарушениями энергетического метаболизма в миокарде [30]. Даже при отсутствии ишемии кардиомиоциты больных сахарным диабетом поглощают меньше глюкозы и лактата. Абсолютно доминирующую роль в качестве источника энергии у этой категории больных играет бета-окисление жирных кислот. Лечение больных сахарным диабетом и ИБС должно быть направлено на снижение интенсивности бета-окисления жирных кислот и восстановление сопряженности между гликолизом и окислительным декарбоксилированием пирувата. В связи с этим представляет интерес эффективность триметазидина у больных ИБС с сахарным диабетом. В открытом многоцентровом исследовании TRIMPOL-1 (Trimetazidine in Poland) [31] у 50 пациентов со стабильной стенокардией напряжения и сахарным диабетом оценивали эффективность и переносимость комбинации триметазидина и антиангинального препарата. На фоне приема триметазидина (60 мг/сут) в течение 4 нед достоверно улучшались клинические показатели (частота приступов стенокардии составила 3,06 против 4,79 в неделю; p<0,01; потребность в нитроглицерине – 2,29 против 4,2 доз/нед) и параметры пробы с дозированной физической нагрузкой: общей выполненной работы (9,39 против 8,67 МЕТ, p<0,01), продолжительности нагрузки (440,2 против 383,2 с; p<0,01), максимальной величины ДС ST (1,82 против 1,91 мм), времени нагрузки до появления ДС ST на 1 мм ниже изолинии (358,3 против 301,6 с; p<0,01) и развития ангинозного приступа (400,0 против 238,3 с; p<0,01) в сравнении с исходными данными. При этом отмечена хорошая переносимость препарата. Эти данные подтверждают, что у пациентов с ИБС в сочетании с сахарным диабетом триметазидин может быть эффективным и безопасным дополнением к препарату с гемодинамическим механизмом действия. Fragasso и соавт. [32] и Rosano и соавт. [33] продемонстрировали улучшение общего состояния и ФВ ЛЖ при ишемической кардиомиопатии у пациентов с сахарным диабетом на фоне приема триметазидина.

По мере старения у пациентов увеличивается количество сопутствующих заболеваний, а одновременное назначение нескольких препаратов увеличивает риск негативного лекарственного взаимодействия. Более того, имеются данные, что у пожилых больных на фоне приема антиангинальных препаратов чаще развиваются побочные эффекты. Оптимизируя энергетический обмен в миокарде, цитопротективные препараты не оказывают при этом отрицательного инотропного или хронотропного действия [34]. Благодаря этим свойствам препараты этого класса могут быть особенно эффективны при лечении пациентов ИБС пожилого возраста (старше 65 лет). Так, в подысследовании TRIMPOL-1 у 71 больного старше 65 лет прием триметазидина в течение 4 нед достоверно улучшал клинические показатели и параметры нагрузочных тестов: продолжительность нагрузки (р<0,01); времени нагрузки до появления ДС ST на 1 мм ниже изолинии (на 50 с), времени нагрузки до возникновения приступа стенокардии (на 126 с). Побочные эффекты отмечены у 3% пациентов [35]. В российском многоцентровом исследовании TRIMEP (Trimetazidine in Elderly People), включавшем пациентов старше 65 лет, из которых 20% были старше 70 лет, отмечена не только эффективность комбинации триметазидина с традиционной терапией, но и повышение качества жизни обследуемых на фоне лечения триметазидином [36].

Имеются сообщения о применении триметазидина у пациентов с метаболическим синдромом. Так, Leonardo и соавт. [37] в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании у 16 пациентов с метаболическим синдромом, получавших триметазидин (60 мг/сут) или атенолол (100 мг/сут) в течение двух 2-недельных периодов, продемонстрировали благоприятные эффекты атенолола на клиническое состояние, переносимость нагрузок и диастолическую функцию ЛЖ и отсутствие существенного изменения указанных показателей на фоне терапии триметазидином. Авторы предположили, что полученные данные могут быть следствием различных механизмов, ответственных за развитие клинической симптоматики при метаболическом синдроме. В польском исследовании [38] изучена эффективность 6-месячной терапии триметазидином у 34 пациентов с метаболическим синдромом. Оценка клинического состояния и толерантности к физической нагрузке проводилась через 1 и 6 мес. Отрицательные результаты тредмил-теста отмечены у 4 (11,76%) и 5 пациентов (14,71%) через 1 и 6 мес терапии триметазидином соответственно. Продемонстрировано уменьшение количества приступов стенокардии через 6 мес терапии (приступы стенокардии напряжения регистрировались у 76,47% до начала терапии и у 38,23% через 6 мес лечения). Не выявлено влияния триметазидина на АД и ЧСС. Продолжительность нагрузки существенно возрастала через 1 мес (652,9±206,2 против 563,4±190,4 с, p=0,0047) и 6 мес (650,3±207,8 с, p=0,0094) терапии. Эта данные позволили авторам сделать вывод, что терапия триметазидином улучшает клиническое течение заболевания и улучшает толерантность к нагрузке у больных с метаболическим синдромом.

Во всех исследованиях продемонстрирована хорошая переносимость терапии триметазидином. Побочные эффекты препарата (нерезко выраженные головная боль, головокружение, тошнота) развивались редко и не требовали отмены терапии. Так, в исследовании ТРИУМФ переносимость терапии триметазидином была оценена как отличная и хорошая и врачами (98,4%), и пациентами (97,6%) [20]. Следует отметить, что триметазидин рекомендован экспертами Европейского и Американского общества кардиологов для лечения пациентов со стабильной стенокардией в комбинации с антиангинальными препаратами гемодинамического действия [39, 40].

Таким образом, результаты исследований подтверждают, что триметазидин, улучшая клеточный энергетический метаболизм, снижает тяжесть и длительность периодов ишемии, повышает сократимость "спящего" миокарда и улучшает систолическую и диастолическую функцию ЛЖ. Препарат способен усиливать лечебное действие традиционных антиангинальных препаратов, не влияя на параметры гемодинамики. Эти данные позволяют рассматривать триметазидин, как оптимальное средство лечения пациентов со стабильной стенокардией напряжения в комбинации с препаратами с гемодинамическим механизмом действия при недостаточной эффективности последних, плохой переносимости или наличию противопоказаний к их применению, включая пациентов старших возрастных групп, с ишемической кардиомиопатией и сердечной недостаточностью и страдающих сахарным диабетом.

Литература

1. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. – 2-е изд., перераб. и доп. – М. Реафарм, 2003. – 256 с.

2. Оганов Р.Г., Глезер М.Г. Кардиология. – 2007. – № 3. – С. 4-13.

3 Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug Trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl CoenzymeAthiolase // Circ. Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 580-588.

4. Lopaschuk G., Stanley W. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions. Potentials for pharmacological intervention // Cardiovasc. Res. – 1997. – Vol. 33. – P. 243-257.

5. El Banani H., Bernard M., Baetz D. et al. Changes in intracellular sodium and ph diring ische-mia-reperfusion are attenuated by trimetazidine. Comparison between low-and zero-flow ischemia // Car-diovasc. Res. – 2000. – Vol. 47 (4). – C. 688-696.

6. Napoli D., Taccardi A., Barsotti A. Heart. – 2005. – Vol. 91. – P. 161-165.

7. 10Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 634-641.

8. Sellier P. Chronic effects of trimetazidine on ergometric parameters in effort angina // Cardio-vasc. Drugs Ther. – 1990. – Vol. 4. – P. 822-823.

9. Passeron J. Clinical efficacy of trimetazidine in stable angina pectoris // Press. Med. – 1986. – Vol. 15. – P. 1775-1778.

10. Detry J.M., Leclerca P.J. on behalf of the TEMS Steering Committee. Trimetazidine European Multicenter Study versus Propranolol in stable angina pectoris: combination of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring // Am. J. Cardiol. – 1995. – Vol. 76. – P. 8B-11B.

11. Dalla-Volta S., Maraglino G., Della-Valentina P. et al. Comparison of trimetazidine with nife-dipine in effort angina. A double-blind crossover study // Cardiovasc. Drugs Therap. – 1990. – Vol. 4. – P. 853-860.

12. Belardinelli R., Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 2164-2170.

13. Lu C., Dabrowsky P., Fragasso G. et al. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease // Am. J. Cardiol. – 1998. – Vol. 82. – P. 898-901.

14. Levy S. and the Group of South of France Investigators. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease // Am. J. Cardiol. – 1995. – Vol.