Иммунобиологическая терапия при ревматоидном артрите: новые технологии – новые возможности

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное аутоиммунное ревматическое заболевание, которым во всем мире страдают более 21 млн человек. Это системное воспалительное заболевание, при котором поражаются преимущественно периферические суставы. Внесуставные проявления болезни типа ревматоидных узелков, васкулита, склерита, перикардита и синдрома Фелти обычно ассоциируются с присутствием ревматоидного фактора (РФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду и более агрессивным течением суставного процесса. У 55-70% больных РА имеет неуклонно прогрессирующее течение, что приводит к быстрому разрушению суставов, утрате трудоспособности и уменьшению продолжительности жизни. После 10 лет болезни менее 50% больных сохраняют трудоспособность и могут соблюдать обычную повседневную активность. Экономические потери для общества от РА сопоставимы с таковыми от ишемической болезни сердца.

В конце XX века в лечении РА был достигнут существенный прогресс главным образом благодаря трем факторам: появлению нового высокоэффективного базисного препарата – лефлуномида, который вместе с метотрексатом (МТ) стал золотым стандартом фармакотерапии РА; внедрению стратегии раннего агрессивного лечения, предусматривающей назначение в первые месяцы заболевания эффективных базисных средств в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов (ГК) и жесткий контроль результата терапии с быстрой заменой, при необходимости – базисных препаратов; применению комбинированной базисной терапии. Тем не менее в целом результаты лечения РА до недавнего времени не внушали оптимизма. Так, монотерапия ни одним из базисных препаратов не позволяла добиться регресса симптоматики РА на 50% (критерий ACR50) хотя бы у половины больных (рис. 1). Даже при применении современных схем лечения индекс активности болезни (DAS28) оставался на уровне 4,2, что соответствует среднему уровню активности РА (усредненные данные по 20 странам – исследование QUEST). По самым оптимистичным оценкам, ремиссии через 2 года удавалось добиться не более чем у трети больных, а через 5 лет она сохранялась лишь у 12-17% пациентов. Таким образом, у значительной части больных не удавалось добиться приемлемого результата, что требовало разработки новых фармакотерапевтических подходов.

Эволюция методов лечения РА неразрывно связана с развитием представлений о патогенезе заболевания. Открытие аутоантител и идентификация ревматоидного фактора (РФ) более 50 лет тому назад стали ключевым аргументом в пользу того, что В-лимфоциты играют важнейшую роль в патофизиологии аутоиммунных ревматических заболеваний, включая РА, системную красную волчанку (СКВ), гранулематоз Вегенера. Мнение о существенном вкладе В-клеток в патофизиологию РА еще более укрепилось спустя 20 лет, когда были доказаны факты поликлональной активации этих клеток и присутствия РФ и иммунных комплексов в суставе. Однако с тех пор значение аутоантител при РА осталось окончательно не выясненным. После безуспешных попыток повлиять на течение системных ревматических заболеваний путем элиминации аутоантител с помощью плазмафереза или абсорбции интерес ученых переместился к Т-клеткам, чему способствовало обнаружение Т-лимфоцитов в синовиальной ткани и установление связи между РА и носительством HLA-DR4. В итоге в течение последних двух десятилетий РА рассматривался главным образом как T-клеточно-опосредованное заболевание. Стала устоявшейся точка зрения, что после презентации гипотетического антигена Т-лимфоцитам (CD4+) сенсибилизированные Т-клетки путем прямых межклеточных взаимодействий и выработки цитокинов активируют макрофаги, фибробласты, которые в свою очередь продуцируют провоспалительные цитокины. Ключевые цитокины ревматоидного воспаления – фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6 – стимулируют рост и пролиферацию тех же Т-лимфоцитов, вовлекают в патологический процесс многие типы клеток внутрисуставного происхождения (моноциты, синовиоциты, хондроциты, эндотелиальные клетки) и мигрирующих из крови, повышают их функциональную активность и выработку медиаторов воспаления. Считается, что именно цитокины ответственны за инфильтрацию мононуклеарными клетками синовиальной оболочки, ее гиперплазию и фиброз, разрушение хряща и резорбцию кости.

Исходя именно из таких позиций намечались новые цели для патогенетической терапии. Большим достижением последнего десятилетия стало создание и внедрение в практику лечения РА так называемых биологических агентов – медицинских препаратов, получаемых методами генной инженерии, мишенями для которых являются ключевые провоспалительные цитокины, их рецепторы и иммунокомпетентные клетки. Важным достоинством иммунобиологических агентов является их безопасность при введении человеку и высокая специфичность, обеспечивающая селективность влияния на конкретные звенья иммунопатогенеза при минимальном воздействии на нормальные механизмы функционирования иммунной системы. Последнее чрезвычайно важно с точки зрения значительного снижения риска генерализованной иммуносупрессии, типичной для цитотоксических базисных препаратов и ГК. В настоящее время в мире достаточно широко применяются следующие препараты этого ряда:

· группа ингибиторов ФНО-a:

– инфликсимаб – химерные моноклональные антитела к ФНО-a, состоящие из непосредственно связывающегося с ФНО-a мышиного компонента и фрагмента человеческого IgG;

– этанерцепт – рекомбинантные растворимые рецепторы ФНО-a;

– адалимумаб – полностью человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-a;

· анакинра – рекомбинантный человеческий антагонист рецепторов ИЛ-1;

· тоцилизумаб – гуманизированные моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6;

· абатацепт (соединение внеклеточной части экспрессирующейся на поверхности активированного Т-лимфоцита молекулы CTLA4 с Fc-фрагментом IgG) – препарат, блокирующий взаимодействие антигенпрезентирующих клеток (их молекул CD80 и CD86) с Т-лимфоцитами (молекулами CD28);

· ритуксимаб – химерные моноклональные антитела (фрагменты мышиного анти-CD20 антитела, соединенные с фрагментом человеческого IgG), которые селективно связывают и удаляют В-клетки, имеющие на своей поверхности антиген CD20.

Первыми в ревматологической практике стали использоваться ингибиторы ФНО-a, в частности – инфликсимаб, и, соответственно, накоплен наибольший опыт их применения. По данным на 2008 г., лечение инфликсимабом во всем мире получали более 1 млн больных, этанерцептом – около 500 тыс., адалимумабом – около 200 тыс. Инфликсимаб с высокой специфичностью блокирует как циркулирующий, так и фиксированный на клеточных мембранах ФНО-a. Образуя стабильные комплексы с ФНО-a, препарат не только эффективно подавляет биологическую активность этого цитокина, но и комплементзависимым путем или за счет антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности индуцирует лизис клеток, продуцирующих ФНО-a. В результате применения инфликсимаба происходит подавление продукции цитокинов и хемокинов в суставах (ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), снижение в сыворотке уровня ИЛ-1, ИЛ-6, фактора роста эндотелия сосудов, хемокинов, белков острой фазы и РФ, снижение количества нейтрофилов в суставах, восстанавливается Т-клеточный иммунный ответ, ингибируется ангиогенез и предотвращается разрушение кости и хряща. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрирована способность инфликсимаба и других анти-ФНО-a агентов оказывать выраженный положительный клинический эффект и замедлять рентгенологическое прогрессирование РА. Согласно существующим рекомендациям по применению этой группы препаратов 2006 и 2008 гг. антагонисты ФНО-a рекомендуется использовать для лечения РА, сохраняющего активность, несмотря на адекватные попытки терапии другими базисными препаратами, чаще всего – МТ. Антагонисты ФНО-a с успехом могут применяться совместно с другими базисными препаратами, включая сульфасалазин, лефлуномид и др. Эти препараты эффективны также у больных, не получавших ранее МТ, однако комбинация антагонистов ФНО-a и МТ позволяет получить лучшие клинические и рентгенологические результаты. Достаточно убедительно это было продемонстрировано в исследовании PREMIER, согласно результатам которого при монотерапии адалимумабом и МТ клиническая ремиссия достигалась с одинаковой частотой, в то время как при совместном применении этих препаратов ремиссию наблюдали в 2 раза чаще (рис. 2).

Еще более впечатляющими были различия относительно динамики рентгенологических изменений: после 2-летней терапии прирост рентгенологического счета по Шарпу при совместном применении адалимумаба и МТ был почти в 3 раза меньшим по сравнению с лечением только адалимумабом и в 5,5 раза меньшим в сравнении с монотерапией МТ. При этом различия между группами становились достоверными очень рано – уже через 6 мес (рис. 3).

Сходные данные, подтверждающие высокую эффективность именно комбинации биологического агента с МТ, были получены и в другом исследовании – ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy), в котором оценивалась эффективность разных доз инфликсимаба в комбинации с МТ по сравнению с лечением только МТ (рис. 4). Как видно из рисунка, прогрессирование рентгенологических изменений отмечалось только среди получавших МТ, а при комбинированной терапии нарастания суставной деструкции не наблюдалось совсем, причем независимо от клинического эффекта.

Проведенный позднее дополнительный анализ среди больных, вошедших в исследование ATTRACT и имевших ранний РА, показал особо значительные преимущества комбинированной терапии инфликсимабом и МТ по сравнению с лечением только МТ. Это было первое доказательство, обосновывающее раннее назначение ингибиторов ФНО-a с целью как можно более раннего предотвращения деструкции суставов и сохранения функции. В дальнейшем этот тезис был неоднократно подтвержден и развит, в том числе в исследованиях ASPIRE и BeSt. Кроме высокой эффективности инфликсимаба как при раннем, так и при позднем РА в исследовании ASPIRE было также показано, что влияние препарата на замедление рентгенологического прогрессирования РА тем больше, чем выше исходная лабораторная активность (рис. 5).

Наиболее убедительные доказательства целесообразности раннего назначения комбинации инфликсимаба с МТ представили результаты исследования BeSt. Было показано, что именно в группе больных с ранним РА, где изначально применялась указанная комбинация, реже приходилось изменять стартовую терапию, чаще всего (у 19% больных) в течение нескольких лет сохранялась ремиссия после полной отмены всех препаратов и наблюдалось наименьшее рентгенологическое прогрессирование (даже после отмены базисных препаратов) по сравнению с группами больных с последовательной монотерапией, пошаговой комбинированной терапией базисными препаратами и изначально комбинированной базисной терапией (без инфликсимаба) с ГК. В этих 3 группах сравнения инфликсимаб назначался позднее, на 4-6-м этапе изменения базисной терапии в случае ее недостаточной эффективности. Следует подчеркнуть уникальную особенность дизайна этого исследования: в случае, если ремиссия длилась больше 6 мес, лечение прекращали. В результате было продемонстрировано, что в группе больных, изначально получавших комбинацию инфликсимаба с МТ, после 2 лет лечения почти у каждого пятого пациента удалось полностью прекратить лечение и в течение последующих 3 лет не только сохранялась клинико-лабораторная ремиссия, но и отсутствовало рентгенологическое прогрессирование заболевания. Иными словами, если лечение инфликсимабом начинать сразу, в первые месяцы заболевания, вполне реальной становится перспектива длительной безлекарственной ремиссии или излечения от РА. Согласно результатам исследования BeSt у больных, которым инфликсимаб назначается изначально, шансы прекратить биологическую терапию в 2,6 раза выше по сравнению с больными с отсроченной терапией инфликсимабом.

Общими показаниями к назначению ингибиторов ФНО-a считаются сохранение неприемлемо высокой активности болезни на фоне неэффективности или плохой переносимости адекватной терапии базисными препаратами, включая метотрексат (10-20 мг/нед в течение 3 мес, из них не менее 2 мес в полной возможной терапевтической дозе), необходимость снижения дозы ГК. Показателями «неприемлемо высокой активности РА», которая должна быть подтверждена дважды в течение месяца, являются: средняя активность – DAS 28 >3,2, что соответствует 5 и более припухшим суставам, СОЭ более 30 мм/ч или СРБ более 20 мг/л; высокая активность – DAS 28 >5,1, что соответствует 8-10 или более припухшим и болезненным суставам. Блокаторы ФНО-a у ряда больных могут быть использованы и как первые базисные препараты. Наиболее подходящими кандидатами для получения наилучшего результата от раннего и интенсивного лечения являются больные с быстро прогрессирующим, агрессивным РА. К критериям идентификации больных с быстро прогрессирующим РА относятся: молодой возраст в дебюте РА, і4 опухших суставов, повышение DAS і4,21, выявление эрозий на рентгенограммах или МРТ, повышенный уровень СРБ (і6 мг/л), повышенная СОЭ (і28 мм/ч). Применение адалимумаба и этанерцепта разрешено в качестве монотерапии при РА, в то же время инфликсимаб рекомендован для использования только в сочетании с МТ. Вместе с тем обсервационные исследования показывают, что и инфликсимаб иногда может применяться в качестве монотерапии. Не существует доказательств большей эффективности и, соответственно, целесообразности первоочередности применения какого-либо антагониста ФНО-a по сравнению с другими, хотя прямых сравнений препаратов в рандомизированных клинических исследованиях не проводили.

При лечении ингибиторами ФНО-a улучшение должно быть зафиксировано по значимым для больного параметрам, например болезненность и отечность суставов, функциональная активность. Если на протяжении 3 мес такое улучшение наблюдается, лечение продолжают, если его нет – последующие введения нецелесообразны. Дополнительный эффект может дать повышение дозы или сокращение интервала между введениями. Антагонисты ФНО-a замедляют рентгенологическое прогрессирование РА, однако при отсутствии клинического ответа сами по себе рентгенологические данные не могут быть основанием для принятия клинического решения.

Однако даже при использовании таких высокотехнологичных и патогенетически обоснованных средств, как ингибиторы ФНО-a, все еще остается большое число пациентов с недостаточным ответом на лечение (не менее 30%), с проявлениями токсичности или имеющих противопоказания к этим препаратам. При тяжелом течении РА существенный клинический ответ достигается лишь у трети больных, а ремиссия – у 20%. Одной из причин развивающейся у части больных вторичной неэффективности инфликсимаба и поздних аллергических реакций может быть синтез антител к мышиному фрагменту молекулы препарата (человеческие антихимерные антитела – НАСА). Кроме того, следует учитывать, что лечение ингибиторами ФНО-a может сопровождаться развитием инфекционных осложнений, в первую очередь туберкулеза. В сентябре 2008 г. FDA США приняло решение обязать фирмы-изготовители внести в аннотации к препаратам – блокаторам ФНО-a предупреждение о возможности развития оппортунистических грибковых инфекций – гистоплазмоза и других инвазивных грибковых инфекций. Недостаточная эффективность ингибиторов ФНО-a может свидетельствовать о том, что у ряда больных доминируют другие, не учитываемые при таких подходах к фармакотерапии механизмы ревматоидного воспаления.

Весьма перспективным новым иммунобиологическим препаратом, который может рассматриваться как альтернатива ингибиторам ФНО-a, является тоцилизумаб. Связываясь с мембранной и растворимой формами рецепторов ИЛ-6, препарат блокирует взаимодействие ИЛ-6 с его рецепторами и опосредованный ими путь передачи сигнала и активации генов. Как известно, спектр биологических эффектов ИЛ-6 весьма широк и включает индукцию синтеза гепатоцитами СРБ, других острофазовых белков и гепсидина (фактора, в значительной мере ответственного за развитие анемии), активацию Т-клеток, стимуляцию В-клеток, приводящую к синтезу аутоантител (включая РФ) и гипер-гамма-глобулинемии, активацию остеокластов, что влечет за собой резорбцию кости, стимуляцию продукции синовиоцитами сосудистого эндотелиального фактора роста – важной составляющей формирования паннуса. Блокада этих эффектов способна существенно повлиять на внутрисуставные и системные патогенетические механизмы РА. Действительно, в контролируемых клинических исследованиях показано, что как в качестве монотерапии, так и в комбинации с МТ и другими базисными препаратами тоцилизумаб оказывал выраженный клинический и лабораторный эффект у больных с активным РА, особенно в дозе 8 мг/кг (вводится внутривенно каждые 4 нед). При этом обращают на себя внимание высокие показатели ответа на лечение по критериям ACR20 (до 80-90% больных), ACR50 (до 50-70%) и ACR70 (до 37-48%), особенно при раннем РА. При этом по критерию DAS28 ремиссии удавалось достичь у 30-59% больных. В исследовании SAMURAI (Study of Active controlled Monotherapy Used for Rheumatoid Arthritis, an IL-6 inhibitor) доказано также, что тоцилизумаб, используемый в качестве монотерапии, достоверно более выраженно по сравнению с традиционными базисными препаратами замедлял рентгенологическое прогрессирование РА (в 2,7 раза по общему счету Шарпа).

Особый интерес представляют недавно опубликованные результаты исследования, в котором изучалась эффективность тоцилизумаба у больных с неадекватным ответом на ингибиторы ФНО-a. По критерию ACR20 на лечение тоцилизумабом + МТ ответили 50% этих больных, а ремиссии по критерию DAS28 достигли 30% больных (по сравнению с 10,1 и 1,6% соответственно у больных, принимавших только МТ). Низкая активность РА (DAS28<3,2) через 24 нед лечения наблюдалась у 51,2% больных в группе тоцилизумаба и у 4,9% – в контрольной группе. В 2008 г. подведены предварительные итоги последнего – пятого исследования III фазы по изучению эффективности и безопасности применения препарата тоцилизумаб у больных со среднетяжелым и тяжелым РА – LITHE (TociLIzumab safety and THE prevention of structural joint damage trial). Данные, полученные по результатам первого года этого двухлетнего исследования, показали, что применение тоцилизумаба в комбинации с МТ в течение 12 мес терапии приводит к значительному подавлению структурного поражения суставов у большего процента больных по сравнению с группой пациентов, получавших только МТ. При этом также значительно улучшалось качество жизни больных, оценивавшееся по опроснику оценки состояния здоровья (HAQ).

Следовательно, по имеющимся в настоящее время данным, препарат тоцилизумаб отличается наиболее высокой клинико-лабораторной эффективностью и обеспечивает наивысшую частоту достижения ремиссии. При этом переносимость препарата вполне приемлема для клинической практики и существенно не отличается от переносимости традиционных базисных препаратов. Наиболее частыми побочными эффектами являются назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, артериальная гипертензия, незначительное транзиторное повышение функциональных печеночных проб и уровня липидов, не отмечено случаев развития туберкулеза.

Продолжение в следующем номере.