Діуретики у лікуванні серцево-судинних захворювань і шляхи подолання резистентності

Ера широкого застосування діуретиків розпочалась у 50-ті роки минулого століття. Перший тіазидовий діуретик гідрохлоротіазид синтезований у 1952 р., а через 10 років у Європі апробований перший петлевий діуретик фуросемід та у США – буметанід. Відтоді класифікація діуретиків базувалася на різних принципах. Зокрема, назва «петлеві діуретики» пов’язана з місцем їх дії, «тіазидові діуретики» – з їх хімічною структурою, а «калійзберігаючі» – з їх впливом на виведення калію. Діуретики – це перш за все препарати, які збільшують об’єм виділеної сечі й екскрецію натрію, тобто натрійурез. Відомо, що об’єм позаклітинної рідини залежить від кількості NaCl в організмі, тобто діуретики зменшують його вміст і, отже, об’єм позаклітинної рідини. З цією метою їх використовують для виведення надлишку рідини у разі об’ємзалежної артеріальної гіпертензії (АГ), хронічної серцевої недостатності (СН), ниркової недостатності та цирозу печінки.

Діуретики стали одними з перших антигіпертензивних препаратів, клінічна ефективність яких щодо зменшення частоти розвитку серцево-судинних ускладнень і смертності була доказана в багатоцентрових контрольованих дослідженнях. Більшість досліджень останніх років порівнювали ефективність діуретиків з ефективністю новіших груп препаратів, таких як антагоністи кальцію (INSIGHT, STOP-2), інгібітори АПФ (CAPPP, STOP-2). У дослідженні ALLHAT, у якому брали участь 40 тис. пацієнтів з АГ, не були знайдені відмінності в частоті виникнення ішемічної хвороби серця і смертності між групами хворих, які отримували тіазидовий діуретик хлорталідон, ІАПФ – лізиноприл і антагоніст кальцію – амлодипін. На тлі лікування лізиноприлом частота виникнення інсультів, навіть була вищою, ніж під час застосування хлорталідону. У разі застосування ІАПФ в осіб негроїдної та європеоїдної раси частота хронічної СН була вищою, ніж під час використання діуретиків. Результати клінічних досліджень показали, що найбільш ефективними в зниженні артеріального тиску (АТ) вважалися дози гідрохлоротіазиду 25-50 мг, які виявились еквівалентними дозам 12,5-25 мг хлорталідону. У деяких випадках лікування слід розпочинати ще з менших доз, поступово титруючи їх до вищезазначених, за умови відсутності побічних ефектів під час їх застосування. Вищі дози проявляються незначним додатковим гіпотензивним ефектом, проте супроводжуються гіпокаліємією й іншими небажаними ефектами. У багатьох пацієнтів, які приймають діуретики, може підвищуватися рівень сечової кислоти. У разі прийому гідрохлоротіазиду в дозі <50 мг, а хлорталідону <25 мг виникають поодинокі випадки подагри. Як і b-адреноблокатори, ІАПФ, діуретики можуть негативно впливати на еректильну функцію. У деяких повідомленнях сповіщалося про підсилення еректильної дисфункції під час застосування високих доз тіазидових діуретиків, скажімо більших 50 мг. Так, за даними дослідження TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study), пацієнти, рандомізовані в групу хлорталідону, вже через 24 міс мали це ускладнення, хоча через 48 міс ця відмінність нівелювалася, наближаючись до плацебо. Деякими дослідженнями не простежувалася відмінність у розвитку таких розладів порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами.

Частим супутником застосування тіазидових діуретиків є метаболічні розлади. У дослідженні ALLHAT після чотирьохрічної терапії цукровий діабет (ЦД) 2 типу виник у групі хлорталідону в 11,8% випадків, у групі антагоніста кальцію – у 9,6% і в групі лізиноприлу – у 8,1%. У групі з уже існуючим ЦД 2 типу на тлі застосування діуретика було менше серцево-судинних подій, ніж у групі ІАПФ. Причому кардіоваскулярний ризик при ЦД 2 типу, зініційований діуретиком, виявився нижчим, ніж при застосуванні b-адреноблокаторів. У групі хворих, які більше року приймали помірні дози діуретиків, не відмічалося підвищення рівня загального холестерину сироватки крові. У дослідженні ALLHAT жоден із досліджуваних препаратів не підвищував цей рівень щодо вихідних показників, хоча у групі антагоністів кальцію він був на 1,6 мг/дл, а в групі ІАПФ на 2,2 мг/дл нижчим, ніж у пацієнтів, які отримували діуретики. Гіпокаліємія, яка часто провокується діуретиками, може бути причиною фатальних шлуночкових аритмій, раптової смерті, особливо під час застосування високих доз тіазидових діуретиків. У дослідженні SHEP з вивчення АГ у людей похилого віку було показано, що ефект терапії діуретиками не проявлявся за рівня К+ у сироватці крові меншого ніж 3,5 ммоль/л. В інших роботах не відмічалося зростання шлуночкових порушень ритму під час терапії діуретиками. Незважаючи на негативні метаболічні ефекти, терапія тіазидовими діуретиками в умовах лабораторного моніторування виявилась ефективною і безпечною. Їх можна використовувати в монотерапії. За необхідності додаткового призначення іншого антигіпертензивного препарату діуретики є чи не найідеальнішими агентами, оскільки вони потенціюють дію препаратів усіх інших класів, зокрема ІАПФ.

Було показано, що діуретики і сьогодні залишаються одними з найбільш ефективних антигіпертензивних препаратів. Чільне місце серед них посідають тіазидові та тіазидоподібні діуретики.

Фармакодинамічні ефекти та механізм дії

Петлевi дiуретики швидко зменшують об’єм циркулюючої кровi та тиск у малому колi кровообiгу, тим самим збільшуючи об’єм сечі шляхом екскреції води, Na+ та інших іонів, знижуючи тиск у лівому і правому шлуночках, зменшуючи периферичний застій і набряк легень. Антигіпертензивний ефект діуретиків додатково реалізується через зменшення реактивності судинної стінки щодо впливів катехоламінів і притаманним для деяких діуретиків вазодилатуючим ефектом.

Фармакокінетика петлевих діуретиків. Початкова доза фуросемiду звичайно становить вiд 20 до 80 мг внутрiшньовенно. Ефект вiдчутний уже через 5 хв пiсля введення препарату, досягає максимуму через 30 хв i зберiгається протягом 2 год. Препарат зменшує як правопередсердний і легеневий тиск, так і легеневу резистентність. Із збільшенням дози (>1 мг/кг) з’являється ризик рефлекторної вазоконстрикції. У той час тривале застосування діуретиків у разі важкої декомпенсації серцевої недостатності за короткий термін може зменшувати нейрогормональну активацію. За гострого коронарного синдрому діуретики використовують у малих дозах, їх можна додавати до вазодилататорів. Внутрiшньовенний фуросемiд окрiм дiуретичного має прямий судинорозширювальний ефект, який зумовлює зменшення перед- i пiслянавантаження. Зважаючи на можливiсть зростання в’язкостi кровi та електролiтних розладiв, потрiбне ретельне монiторування вiдповiдних лабораторних параметрiв. За умови гострого коронарного синдрому найбільш показаними є калійзберігаючі діуретики, зокрема спіронолактон та еплеренон.

Внутрішньовенне введення петлевих діуретиків (фуросемід, буметанід, торасемід) є визнаним і може розпочинатися ще на догоспітальному етапі. Дозу треба титрувати відповідно до досягнення діуретичного ефекту та полегшення симптомів застою. Проте призначення навантажувальної дози з наступним подовженням інфузії фуросеміду чи торасеміду виявилося більш ефективним, ніж болюсне введення. Тіазиди і спіронолактони можуть використовуватися в поєднанні з петлевими діуретиками. Комбінація двох діуретиків в низьких дозах дає кращий результат і має меншу кількість побічних реакцій порівняно з використанням високих доз одного з діуретиків. З цієї ж причини раціональнішим є поєднання петлевих діуретиків з допаміном, добутаміном чи нітратами, ніж підвищення дози діуретиків (клас ІІв, рівень доказів С).

Практичне застосування діуретиків у разі гострої серцевої недостатності:

– початкова доза є індивідуальною залежно від клінічного стану;

– титрувати згідно з клінічною відповіддю;

– зменшувати дозу, коли ретенція рідини контрольована;

– постійне моніторування сироваткового натрію, калію і ниркової функції з інтервалами в 1-2 дні;

– відновлення втрат калію і магнію.

Хоча діуретики можна безпечно використовувати у більшості пацієнтів, часто трапляються побічні ефекти, які можуть загрожувати життю. Нейрогормональна активація РААС і симпатичної нервової системи, гіпо- калемія, магнеземія, гіпохлоремічний алкалоз стають причиною важких аритмій, нефротоксичності та зростання ниркової недостатності. Внутрішньовенне введення ацетозоламіду (одна чи дві дози) коригує алкалоз.

Останнім часом у літературі піднімається питання діуретикорезистентності.

Резистентність до діуретиків визначається як клінічний стан, за якого діуретична відповідь зменшена чи втрачена перед терапевтичною метою полегшення набряків. Така резистентність асоціюється з поганим прогнозом і частіше відмічається у пацієнтів з хронічною важкою СН за тривалої терапії діуретиками, хоча це може відмічатися під час гострого перевантаження об’ємом після доведеного призначення петлевих діуретиків. Діуретична резистентність може бути зумовлена безліччю факторів.

Причини резистентності до діуретиків:

– нейрогормональна активація;

– гіпертрофія дистального нефрону;

– зниження канальцевої секреції (ниркова недостатність, НПЗП);

– рикошет Na+ після втрати рідини;

– зниження ренальної перфузії;

– порушення абсорбції оральних діуретиків на рівні кишечнику;

– відсутній комплаєнс з медикаментами чи дієтою (високий уміст Na+);

Подолання резистентності до діуретиків:

• Обмеження прийому Na+/води.

• Поповнення води у випадках гіповолемії.

• Збільшення дози і частоти прийому діуретиків.

• Внутрішньовенне призначення (є більш ефективним, ніж per os) як болюсно, так і в/в інфузія (більш ефективна, ніж в/в болюсне введення).

• Комбінація діуретичної терапії:

фуросемід + гідрохлоротіазид;

фуросемід + спіронолактон;

метолазон + фуросемід (ця комбінація є активною за ниркової недостатності).

• Комбінація діуретиків з допаміном чи добутаміном.

• Використання дуже низьких доз ІАПФ.

• Розглядається можливість ультрафільтрації чи діалізу, якщо відповідь на вищезазначені стратегії є неефективною.

Торасемід – похідний сульфанілпіридинів, гальмує ренальну реабсорбцію іонів натрію і хлору у висхідній частині петлі Генле.

Антигіпертензивна дія торасеміду пов’язана із зниженням загального периферичного опору з нормалізацією електролітного дисбалансу, зокрема зниження в клітинах м’язового шару артерій рівня Ca2+. Під впливом торасеміду зменшується активність ренін-ангіотензинової системи, чутливість рецепторів ангіотензину II (АТ II) 1 типу, що призводить до блокади індукованого ним вазоспазму. Торасеміду притаманна антиальдостеронова здатність, яка блокує АТ II індуковану продукцію альдостерону й інгібує його зв’язування в тубулярних клітинах нирок, подібно до спіронолактону. Окрім того, препарат підсилює синтез простацикліну і зменшує утворення тромбоксану. Висока біодоступність пов’язана з 99% зв’язуванням торасеміду з білками плазми крові. Період напіввиведення торасеміду і його метаболітів у здорових людей триває 3-4 год і є дещо більшим, ніж у фуросеміду й інших петлевих діуретиків. Це пояснює і більшу тривалість дії торасеміду – 6-12 год, тоді як у фуросеміду вона становить 2-2,5 год. При нирковій недостатності період напіввиведення торасеміду не змінюється, хоча у разі порушення функції печінки і СН період напіввиведення торасеміду й одного з його метаболітів незначно подовжується. Торасемід і його метаболіти в організмі не кумулюються. Фармакокінетичні властивості під час в/в і перорального застосування торасеміду у пацієнтів похилого і молодого віку були ідентичні. Проте період напіввиведення при хронічній нирковій недостатності (ХНН) триває 5 год, при застійній хронічній СН – 6,6 год, при цирозі печінки – 8 год. Щодо еквівалентності доз торасеміду і фуросеміду, то вони пов’язані з особливостями фармакокінетики кожного з них за різних патологічних станів. Так, у здорових людей еквівалентне співвідношення доз фуросеміду щодо торасеміду становить 8:1, для хворих СН – 4:1 і при ХНН – 2:1. У хворих з АГ разові в/в дози торасеміду 5-10 мг зменшують рівень АТ у середньому на 25%. У дозі 20 мг торасемід суттєво не впливає на клубочкову фільтрацію, хоча вона зменшується за умов ХНН під час застосування дози 200 мг, а при 100 мг такого ефекту не спостерігається. Існують дані щодо низьких доз торасеміду (2,5-5 мг/добу) порівняно з плацебо, які зумовлюють незначну стимуляцію реніну плазми і секреції альдостерону. У дозах 2,5-5 мг торасемід метаболічно нейтральний до показників ліпідного і вуглеводного обміну, а при 1-100 мг зменшує набряк мозку, внутрішньочерепний тиск.

Феномен «рикошету» під час застосування діуретиків проявляється вираженим, проте нетривалим діуретичним ефектом короткодіючих діуретиків унаслідок гіперактивації РААС на масивний діурез. Екскреція Na+ з сечею зростає, але після припинення діуретичного ефекту швидкість екскреції іонів Na+ знижується за рівень нижчий від початкового. Петлеві діуретики тривалої дії ймовірно не дають ефекту «рикошету».

З тіазидовими діуретиками як широко вживаними антигіпертензивними препаратами пов’язують несприятливі метаболічні прояви: гіпокаліємію, гіпомагніємію, гіперурикемію, підвищення толерантності до глюкози і порушення метаболізму ліпідів. Попередні дослідження показали, що торасемід у дозі 2,5- 5 мг у зниженні АТ виявився таким же ефективним, як і натрійуретичні дози тіазидових сечогінних препаратів, проте з відсутніми небажаними метаболічними проявами. Відсутність негативного впливу торасеміду на показники вуглеводного обміну, зокрема толерантність до глюкози, рівень глюкози в плазмі натще, глікозильований гемоглобін, інсулін, С-пептид, надає можливість застосування його у хворих із ЦД 2 типу. Тривале застосування торасеміду в дозах 2,5-5 мг не впливає на основні показники ліпідного обміну, такі як загальний холестерин, тригліцериди, ліпопротеїди низької та високої щільності (Achhammer, Baumgart, 1990), проте є ефективним гіпотензивним засобом. Механізм гіпотензивної дії торасеміду суттєво не відрізняється від інших петлевих і більшості тіазидових і тіазидоподібних препаратів. За антигіпертензивною активністю торасемід схожий із гідрохлоротіазидом та індапамідом. Гіпотензивний ефект 2,5 мг торасеміду співставний з 25 мг гідрохлоротіазиду та 25 мг хлорталідону (Reyes et al., 1990, Porcellati et al., 1990), а 2,5-5 мг торасеміду співставні з 2,5-5 мг індапаміду (Spannbrucker et al., 1988). Рекомендована доза 2,5-5 мг 1 раз на добу не впливає на екскрецію К+. Торасемід у дозі 2,5 мг не впливає на вуглеводний обмін при ЦД 2 типу (Piesche and Bolke, 1993) і на активність реніну плазми, показник гематокриту. Маса пацієнта свідчить про гіпотензивний ефект, не пов’язаний з натрійуретичною дією (Dupont, 1988). Щодо особливостей застосування торасеміду, то існує залежність між дозою препарату і досягнутим результатом. Антигіпертензивний ефект торасеміду проявляється під час його застосування у дозах 5-10 мг. Торасемід використовують у разі обтяження АГ органною недостатністю. Так, при СН торасемід застосовують у дозах від 10-20 до 100 мг, а при нирковій недостатності – 400 мг, що еквівалентне застосуванню фуросеміду в дозі 1000 мг.

Переваги торасеміду полягають у менш вираженому калійуретичному ефекті, що не впливає на функцію проксимальних канальців. Рідше викликає ефект «рикошета», не підвищує рівень реніну, екскрецію кальцію. Перспектвним є використання великих доз.

Отже, фармакологічні особливості торасеміду полягають у тому, що він зменшує загальний периферичний судинний опір, вміст Са2+ у гладком’язових клітинах судинної стінки, активність РААС, чутливість рецепторів АТ ІІ 1 типу і блокує індукований ним вазоспазм. Блокада альдостеронових рецепторів ниркових канальців, інгібіція зв’язування альдостерону в тучних клітинах з відповідною блокадою АТ-ІІ зумовлюють антиальдостероновий ефект. Зменшення тромбоксану А2 і підвищення простацикліну пов’язують з його антитромбоцитарними властивостями. Таким чином, торасеміду притаманний антиальдостероновий, антифіброзуючий, антитромбоцитарний ефекти. У дозах 2,5-5 мг торасемід є метаболічно нейтральним, що зумовлює його безпечність. Торасемід нормалізує порушення водно-електролітного балансу, субдіуретичні дози торасеміду не вимагають додаткового призначення К+. Механізми антигіпертензивної дії торасеміду в дозі 5-10 мг зумовлені вазорелаксацією і регуляцією притоку Са2+ гладком’язових клітин судинної стінки, збільшенням синтезу простагландину E2 і простацикліну. Незначний салуретичний ефект торасеміду із зниженням перевантаження натрієм судинної стінки і зменшення її гіперреактивності до пресорних агентів (катехоламінів, АТ ІІ), зумовлюють стійкість і вираженість його гіпотензивної дії. У вищезазначеній дозі торасемід не збільшує добовий об’єм сечі, а одноразовий його прийом збільшує комплаєнс і зручність у застосуванні.

Дизайн дослідження

Мета нашого дослідження – оцінка клінічної ефективності, гіпотензивного ефекту нового петлевого діуретика торасеміду (Торсид, «Фармак») у лікуванні АГ.

У відкритому порівняльному, паралельному клінічному дослідженні взяли участь 82 хворих віком від 25 до 65 років, рандомізованих порівну в основну і контрольну групу. Пацієнти включалися в дослідження за рівня діастолічного АТ вищого 95 мм рт. ст. Хворих основної групи лікували препаратом Торсид, таблетки по 10 мг, 1 раз на добу впродовж 1 міс, а пацієнтів контрольної групи – єдиним зареєстрованим в Україні (на час проведення дослідження) препаратом торасеміду, таблетки по 10 мг. Проводилась оцінка терапевтичної еквівалентності за показниками ефективності та переносимості препаратів у лікуванні хворих з АГ неускладненого перебігу. Усім пацієнтам крім оцінки метаболічного профілю проводили динамічне дослідження ДМАТ.

Завдання дослідження:

• Оцінити терапевтичну ефективність досліджуваних препаратів у лікуванні гіпертонічної хвороби ІІ стадії.

• Вивчити переносимість і можливі побічні реакції досліджуваних препаратів.

• Порівняти результати лікування в основній і контрольній групі й оцінити терапевтичну еквівалентність досліджуваного препарату.

Нами оцінювалась динаміка максимального зниження АТ у положені пацієнта сидячи. Торсид достовірно знижував середній АТ сидячи порівняно з вихідним на 8,2-10,9 мм рт. ст., а також середній систолічний АТ сидячи порівняно з вихідним (на 4,9-7,8 мм рт. ст.). Достовірних відмінностей у зниженні АТ не відмічено. Пацієнти вважалися з відповіддю на терапію, коли рівень їх діастолічного АТ сидячи під кінець дослідження становив менше за 90 мм рт. ст. або знижувався не менш ніж на 10% від вихідного. Рівень відповіді становив 45,7-64,8%. Рівень відповіді у групі Торсиду був дозозалежним. Крім того, частота розвитку побічних ефектів не відрізнялася між групами. У разі призначення Торсиду не змінювалися варіабельність і добовий профіль АТ, за даними моніторування препарат не впливав на частоту і швидкість ранкового підвищення АТ. Таким чином, Торсид у дозі 10 мг – ефективний гіпотензивний засіб під час лікування гіпертонічної хвороби II стадії. Препарат добре переносять хворі, клінічно значимих побічних реакцій не відмічено. Торсид виявився еквівалентним препарату порівняння за показниками гіпотензивної ефективності. Його можна рекомендувати як препарат вибору для ініціальної терапії і як базисну терапію при неускладненій АГ.