Статины: неисчерпанные возможности

В рамках II Национального конгресса «Человек и лекарство», проходившего с 25 по 27 марта текущего года в киевском Доме кино, ведущие отечественные ученые в области кардиологии приняли участие в обсуждении актуальных вопросов применения статинов при ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН), фибрилляции предсердий и других нарушениях ритма.

Заведующий отделением атеросклероза и ишемической болезни сердца Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Иванович Волков представил данные об эффективности и безопасности различных доз статинов, а также возможности достижения целевых уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в реалиях нашего времени.

– За минувшие пятнадцать лет в рандомизированных клинических исследованиях (4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, HPS, ASCOT-LLA) показано, что регулярный прием умеренных доз статинов (симвастатин 20-40 мг, аторвастатин 10-20 мг, правастатин 40 мг) в течение 5-6 лет уменьшает число повторных кардиоваскулярных событий (острого инфаркта миокрада, нестабильной стенокардии и смерти) на 25-40%, а ишемических инсультов – на 25-30%. Эти впечатляющие достижения ассоциировались с умеренным снижением общего холестерина (ОХС) и ХС ЛПНП (на 25-30% и 30-35% соответственно).

Полученные положительные результаты объясняют прежде всего стабилизацией атеросклеротической бляшки, предотвращением ее повреждения и формирования тромбоза за счет гиполипидемических и так называемых плейотропных (не связанных со снижением ОХС и ХС ЛПНП) эффектов.

Однако в последнее время по результатам ряда исследований (REVERSL, PROVE IT, TNT, A-to-Z, IDEAL) стала внедряться так называемая агрессивная гиполипидемическая терапия с применением высоких доз статинов (80 мг аторвастатина или симвастатина), цель которой – снижение ХС ЛПНП не только до 2,5 ммоль/л, но и до 1,8 ммоль/л. На этой основе была сформирована концепция «чем ниже, тем лучше».

В исследовании IDEAL, целью которого было сравнение результатов применения высокой дозы аторвастатина (40-80 мг) и обычной (20-40 мг) симвастатина при вторичной профилактике после инфаркта миокарда, получены следующие результаты.

• Интенсивное снижение ХС ЛПНП (81 мг/дл – 2,07 ммоль/л) по сравнению с умеренным снижением (104 мг/дл – 2,7 ммоль/л) не привело к достоверному уменьшению основных коронарных событий (коронарная смерть, госпитализация из-за нефатального острого инфаркта миокарда, успешная реанимация после остановки сердца), но уменьшило риск других составных вторичных точек и нефатального инфаркта.
• Не было различий в сердечно-сосудистой смертности или смертности от всех причин.
Исследование HPS не дало ответа на вопрос: справедлива ли концепция «чем ниже, тем лучше». Чтобы ответить на данный вопрос, те же специалисты из Оксфордского университета решили провести исследование SEARCH с целью сравнения эффективности симвастатина в дозе 20 и 80 мг.

У больных, перенесших инфаркт миокарда, испытание SEARCH дало два результата – ожидаемый и неожиданный. Oжидаемый – снижение на довольно длительное время уровня гомоцистеина с помощью фолиевой кислоты и витамина В12 не повлияло на частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Неожиданный – применение высокой дозы симвастатина (80 мг/сут) по сравнению с невысокой (20 мг/сут) привело только к несущественному дальнейшему снижению холестерина ЛПНП и тоже не повлияло на частоту тех же событий. Кроме того, подтвердилось, что увеличение дозы симвастатина до 80 мг/сут повышает риск миопатии.

Более тщательный анализ этих перечисленных исследований показал, что хотя терапия высокими дозами статинов и ассоциировалась с незначительным уменьшением риска сердечно-сосудистых событий, она ассоциировалась также и с увеличением риска вызываемых ими нежелательных явлений (миопатии, повышение ферментов печени, нарушение углеводного обмена). Поэтому терапия умеренными дозами статинов может быть лучшим выбором для достижения снижения сердечно-сосудистых событий у большинства людей, особенно при хронических формах ИБС (M. Silva et al., 2007).

К целевым уровням ОХС и ХС ЛПНП (<4,5 ммоль/л для ОХС и <2,6 ммоль/л для ХС ЛПНП) нужно стремиться, но постановка вопроса об их обязательном достижении в наших условиях в ближайшее время может оказаться бесперспективной.

Более того, отсутствие возможности мониторирования, в том числе и по техническим причинам, снижает диапазон назначения препаратов, столь необходимых для предупреждения клинических проявлений атеросклероза.

Что касается экономических проблем, нужно помнить, что в ряде стран Европы использование хорошо проверенных, испытанных в постмаркетинговых исследованиях генериков – статинов – позволило повысить процент их назначений при ИБС до 85-90%.

Актуальным остается вопрос: не только на сколько, но и чем (каким препаратом) снижать уровень ХС и ХС ЛПНП у больных атеросклерозом и всегда ли ХС ЛПНП является единственным маркером эффективного лечения?

В исследовании ENHANCE, результаты которого опубликованы в 2008 г., добавление к симвастатину эзетимиба (ингибитор абсорбции ХС) привело к более выраженному снижению ХС ЛПНП и С-реактивного белка, но не уменьшило по сравнению с группой, леченной только симвастатином, показатели толщины комплекса интима-медиа.

Аналогичные результаты, касающиеся только влияния симвастатина с эзетимибом на аортальный стеноз, получены в исследовании SEAS (2008). Это обстоятельство указывает на то, что статины оказывают свои положительные свойства за счет не только снижения уровня холестерина, но и присущих им плейотропных (нелипидных) эффектов.

В заключение хотелось бы дать ряд практических рекомендаций, касающихся применения статинов с целью вторичной профилактики атеросклероза в наших условиях.

Приоритетом в лечении атеросклероза остаются пациенты с уже установленным диагнозом клинических проявлений атеросклероза (ИБС, ишемическая болезнь мозга, окклюзивные заболевания других локализаций).

Стартовая доза симвастатина для вторичной (лечение болезней с клиническими проявлениями атеросклероза) – 20 мг с последующим повышением дозы. Стартовая доза аторвастатина – 10 мг.

Назначать статины следует с момента постановки диагноза атеросклеротического поражения сосудов независимо от исходного уровня ХС, а при острых ситуациях (острый коронарный синдром) – в первые часы и дни заболевания.

Целевым уровнем для ОХС является 4,5 ммоль/л (175 мг/дл), а для ХС ЛПНП – 2,5 ммоль/л (100 мг/дл). Эти целевые уровни не являются обязательными для лиц с высоким исходным уровнем ОХС выше 8 ммоль/л (320 мг/дл) и ХС ЛПНП выше 6 ммоль/л (240 мг/дл).

Там, где нет возможности определять ХС ЛПНП, можно ориентироваться на целевой уровень ОХС или на снижение его в процентном отношении (25-35% от исходного).

При отсутствии достаточного липидкоррегирующего эффекта повышать дозы не ранее чем через 2-3 месяца с учетом функционального состояния печени и при отсутствии признаков миалгии.

Доклад руководителя отдела атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Михаила Илларионовича Лутая был посвящен вопросам применения статинов у больных ИБС с симптомами СН.

– Пациенты с СН составляют особую категорию больных с кардиоваскулярной патологией, и применение статинов у них является дискуссионным вопросом. На данный момент сформулированы доводы против применения статинов у больных СН. Среди них выделяют следующие теоретические обоснования:

• низкий уровень ХС ассоциируется с ухудшением прогноза СН (M. Rauchhaus et al., 2001; T. Horwich et al., 2002);
• влияние статинов на уровень убихинона (коэнзима Q10) и активация пероксидантных эффектов (M. Mortensen, 1997);
• нарушение выведения мукополисахаридов (эндотоксинов) на фоне снижения уровня ХС ЛПНП, активация продукции провоспалительных цитокинов.

На практике при лечении тяжелых больных с выраженными отечными проявлениями СН стараются минимизировать объем фармакотерапевтического вмешательства и использовать препараты первой необходимости, терапевтический эффект которых строго доказан и предсказуем.

Имеются ли доказательства целесообразности назначения статинов у пациентов с СН? В исследовании TNT, в котором участвовал 10 001 пациент с документированной ИБС, было показано, что назначение аторвастатина способствует уменьшению частоты госпитализации, связанной с прогрессированием СН (K. Khush et al., 2007). Причем высокая доза аторвастатина (80 мг) в этом отношении оказалась более эффективна, чем небольшая (10 мг). Предположили, что выраженность позитивного эффекта аторвастатина скорее всего ассоциируется со степенью снижения плазменной концентрации ХС ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП на 1 мг/дл обусловливало снижение риска госпитализации вследствие СН на 0,6%.

В задачи специально запланированного многоцентрового исследования CORONA входила оценка влияния розувастатина на сердечно-сосудистую и общую заболеваемость и смертность у больных ИБС старше 60 лет с признаками сердечной недостаточности NYHA II-IV ФК и фракцией выброса не более 40%. В ходе данного исследования было получено снижение смертности от сердечно-сосудистых событий, связанное с уменьшением количества атеросклеротических осложнений. Однако преимуществ применения препарата в улучшении показателей выживаемости у включенных в исследование пациентов не наблюдалось.

Наконец, в 2008 г. в рамках ежегодного конгресса ESC были представлены результаты GISSI-HF, проведенного с участием 4674 пациентов с СН I-IV ФК, из них больные ИБС составили 40%. Наблюдение длилось 3,9 года. Часть пациентов принимала розувастатин в дозе 10 мг/сут. В итоге сердечно-сосудистая смертность составила 29% в группе розувастатина и 28% – плацебо, частота госпитализаций по причине прогрессирования кардиоваскулярной патологии – 57 и 56% в группе розувастатина и плацебо соответственно.

Таким образом, на сегодняшний день подтверждено лишь отсутствие необходимости в рутинном назначении статинов всем больным с симптомной СН. Назначение статинов de novo не рекомендовано в данной группе пациентов. Те больные, которые принимали статины ранее, в отсутствие проявлений СН, могут продолжить прием препарата. Лечащий врач должен ознакомить пациента с результатами новейших исследований.

Касаясь интенсивности режима липидоснижающей терапии у пациентов до появления симптомов СН, следует отметить, что чем выше уровень кардиоваскулярного риска, тем агрессивней должно быть лечение статинами. Во-первых, терапевтический эффект препаратов этого класса дозозависим. Однако сила его нарастает не прямо пропорционально: назначение любого статина в стандартной минимальной дозе позволяет снизить уровень липидов на 25-30%, но ее дальнейшее увеличение в 2 раза ведет к последующему снижению только на 6%. Во-вторых, если можно говорить об успешном применении низких или средних доз статинов у пациентов со стабильным течением ИБС, то больным с острым коронарным синдромом следует назначать высокие дозы препаратов. В данном случае мы рассчитываем в основном на плейотропные эффекты, которые начинают реализовываться в течение короткого промежутка времени (несколько недель), что является необходимым условием для лечения больных с острой патологией. Плейотропные эффекты, по всей видимости, так же являются дозозависимыми.

Доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и функциональной диагностики Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Олег Иосифович Жаринов рассказал о перспективах применения статинов в аритмологии.

– За 15 лет клинического применения статинов накоплен огромный опыт их назначения у пациентов с кардиальной патологией. Вполне понятным выглядит желание систематизировать полученные данные, в частности определить, какова роль статинов в лечении пациентов с нарушениями ритма.

Одной из наиболее распространенных в рутинной клинической практике аритмий является фибрилляция предсердий (ФП). У подавляющего большинства пациентов с данным видом аритмий ФП проходит эволюцию от пароксизмальной до персистирующей и постоянной ее форм. В отличие от пароксизмальной формы, в основе возникновения которой лежит действие триггерных факторов, развитие постоянной ФП обычно наблюдается на фоне сформировавшихся морфофункциональных изменений ткани миокарда предсердий, выступающих в роли субстрата аритмии. Итак, применение статинов не только уместно, но и патогенетически оправдано у пациентов с различными формами ФП.

Особенно часто обсуждают роль системного воспаления в патогенезе данного вида аритмий. О тесной связи между ФП и системным воспалением свидетельствует повышение уровня такого достаточно хорошо изученного маркера, как С-реактивный белок (СРБ). Следовательно, при ФП целесообразно назначить статины, поскольку они обладают не только гиполипидемическим действием, но и выраженным плейотропным эффектом – они отчетливо влияют на уровень СРБ, приводя к снижению его титра в плазме крови. Данные проведенных в последние годы исследований свидетельствуют о том, увеличение значений данного показателя коррелирует с ростом сердечно-сосудистого риска. Повышение уровня СРБ в крови теперь склонны рассматривать в качестве предиктора возникновения кардиоваскулярной патологии и сосудистых катастроф наравне с таким параметром, как липопротеиды низкой плотности.

Собрана ли на сегодняшний день доказательная база эффективности применения статинов у пациентов с ФП и другими нарушениями ритма? Пока что нет результатов крупных клинических исследований с включением большого числа пациентов с различными формами ФП, однако основания для их проведения имеются. Начало изучения эффективности применения статинов в профилактике и лечении ФП было ознаменовано появлением ряда экспериментальных работ. Эффективность препаратов данного класса в профилактике ФП на фоне предсердной тахикардии, то есть в условиях электрического ремоделирования предсердий, изучалась японскими учеными в экспериментальных исследованиях. Оказалось, что симвастатин может предупреждать ФП. Исследователи объясняли это наличием выраженного противовоспалительного и антиоксидантного эффектов, присущих этому препарату. Среди экспериментальных работ также можно выделить исследование эффективности аторвастатина в предотвращении развития ФП при асептическом перикардите. Применение препарата во время эксперимента способствовало предупреждению электрофизиологических и структурных изменений миокарда предсердий, снижению частоты возникновения ФП (K. Kumagai et al., 2004).

Среди результатов клинических исследований можно отметить данные проспективного наблюдения за 625 пациентами с впервые перенесенным эпизодом ФП, свидетельствующие о достоверном снижении частоты возникновения новых пароксизмов у тех из них, кто принимал симвастатин, причем эффект был более выраженным, если его назначали в комбинации с b-блокатором (K.H. Humphries et al., 2007).

Данные еще одного проспективного наблюдения пациентов с ИБС без предшествующей ФП в анамнезе показали, что прием статинов способствовал существенному снижению ее частоты на 63% (Y. Young-Xu et al., 2003). Причем различия между группами сравнения стали очевидными практически сразу после начала исследования.

Наконец, в исследовании ARMYDA-3, проведенном с участием пациентов, готовившихся к оперативному вмешательству на сердце, прием 40 мг аторвастатина на протяжении 7 дней до операции позволил сократить число случаев послеоперационной ФП на 22%.

Интересны результаты изучения эффективности статинов в профилактике идиопатической ФП. C.W. Siu et al. (2003) были предоставлены данные об уменьшении риска рецидивов ФП после успешно проведенной кардиоверсии у пациентов, принимавших статины.

Другая возможная сфера применения статинов – профилактика внезапной кардиальной смерти. Результаты мультивариантного анализа, полученные по завершению исследования AVID, продемонстрировали 40% снижение относительного риска рецидива желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков и уменьшение частоты разрядов имплантированного кардиовертера-дефибриллятора у больных ИБС, принимающих симвастатин (L.B. Mitchel et al., 2003).

Приведенные данные невольно заставляют задуматься над вопросом: не являются ли статины одновременно антиаритмическими средствами. На данный момент нет достоверных доказательств того, что статины оказывают прямое антиаритмическое действие. Наиболее вероятно, что стабилизирующее влияние этих препаратов на мембраны миоцитов является опосредованным и реализуется благодаря их противовоспалительному эффекту. В то же время в рекомендациях ACC/AHA/ESC (2006) по лечению пациентов с кардиоваскулярной патологией указано, что терапия статинами оказывает благоприятный эффект у пациентов с ИБС в отношении снижения риска возникновения сердечно-сосудистых событий и, очевидно, желудочковых аритмий, внезапной сердечной смерти. Причем данная рекомендация класса I имеет самый высокий уровень доказанности.

В целом, к перспективным направлениям клинического применения статинов в аритмологии можно отнести профилактику ФП и внезапной сердечной смерти у пациентов с ИБС.

Поготовила Алена Бугаева