Локрен: следуя международным рекомендациям

Бетаксолол является препаратом первого ряда для лечения глаукомы, одной из важнейших проблем офтальмологии. Обладая дополнительным блокирующим действием на L-тип кальциевых каналов, бетаксолол увеличивает скорость линейного кровотока в сосудах сетчатки и диска зрительного нерва, уменьшает сосудистое сопротивление кровотоку в а. ophthalmica. Бетаксолол расширяет артерии и артериолы сетчатки, предотвращает гибель ганглиозных клеток у больных глаукомой.

Дополнительные свойства препарата Локрен® как блокатора медленных кальциевых каналов обеспечивают метаболическую нейтральность, улучшают почечный кровоток, повышают его эффективность у пациентов на гемодиализе, устраняя необходимость в коррекции дозы препарата. По результатам плацебо-контролируемого исследования BETACAR, у больных с недостаточностью кровообращения при значительно сниженной фракции выброса (і35%) бетаксолол оказался так же эффективен, как и карведилол.

С момента синтеза в 1963 г. первого блокатора b-адренорецепторов пропранолола количество препаратов этой группы значительно увеличилось. Они занимают важное место в лечении стенокардии и вторичной профилактике инфаркта миокарда, артериальной гипертензии (АГ), широко применяются при ряде других заболеваний.

b-Адреноблокаторы применяют при лечении наджелудочковых нарушений ритма сердца, гипертрофической кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), портальной гипертензии, желудочно-пищеводного рефлюкса, мигрени, тиреотоксикоза, гиперпаратиреоза, АГ периода беременности, глаукомы.

Учитывая липофильность клеточных мембран тканей различных органов при равных прочих условиях, органопротективный эффект лекарственных средств будет на стороне препаратов, обладающих жирорастворимыми свойствами. Данные свойства особенно важны в лечении кардиоваскулярных заболеваний, первичной и вторичной их профилактике.

Особое этическое и социальное значение при лечении хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы как патогенетических состояний (различные проявления ИБС, АГ, недостаточности кровообращения) имеет применение препаратов длительного действия. Нарушения баланса катехоламинов при этих состояниях проявляются на фоне измененных циркадных ритмов их образования, а пики активности совпадают с периодами активного выброса гормонов корой надпочечников, особенно в ранние утренние часы. Несоблюдение назначенного режима приема лекарственных препаратов является причиной неуспешности терапии у 50% амбулаторных пациентов.

До 10% госпитализаций пациентов являются результатом несоблюдения рекомендаций врача по лечению, становятся дополнительными и необоснованными финансовыми затратами системы здравоохранения и не только медицинской, но и социальной проблемой.

По данным L.K. Newby (2006), подобная ситуация несоблюдения режима терапии в 56% выявлена даже у пациентов со стенокардией при наличии у больного ангинозных болей (симптомная ИБС).

На все эти моменты обращено особое внимание в разделе выбора антигипертензивной терапии Европейских рекомендаций 2007 года.

Европейские рекомендации 2007 года по лечению пациентов с АГ утвердили блокатор b-адренергических рецепторов как класс препаратов выбора у пациентов с АГ, страдающих глаукомой. Согласно данным исследования, опубликованного в British Journal of Ophthalmology, к 2010 году число больных глаукомой достигнет 60,5 млн, а к 2020-му – 80 млн человек: из них к 2010 году полностью ослепнут 8,5 млн, а к 2020-му – 11 млн. В большинстве это будут женщины (60%). Причиной столь бурного прироста, по мнению экспертов, является отсутствие болевого синдрома, типичного для глаукомы, и недостаточно частое обращение к специалистам для профилактического обследования органа зрения.

В России глаукома занимает первое место в структуре инвалидности по зрению и второе – среди причин неизлечимой слепоты. Глаукомой в России страдают около 1 млн человек старше 40 лет.

По прогнозам экспертов ВОЗ, исходы кардиоваскулярных заболеваний (острых коронарных синдромов и инсультов) к 2020 году в развивающихся странах и бывших советских республиках будут занимать в структуре общей летальности 1-е и 4-е место соответственно.

Данные Euro Heart Survey Study (J. Clealand, 2001) выявили ИБС для жителей Европы как главную причину развития самого финансово-затратного сердечно-сосудистого состояния – ХСН.

Все эти состояния определяют применение блокаторов b-адренергических рецепторов в качестве препаратов первой линии. Абсолютно закрепленными противопоказаниями для препаратов этого класса на сегодня признаны два состояния: наличие у пациента бронхиальной астмы или/и на момент назначения препарата атриовентрикулярной блокады выше второй степени.

Актуальной проблемой применения лекарственных препаратов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями является наличие дислипидемии или/и нарушения углеводного обмена. b-Адреноблокаторы могут оказывать неблагоприятное влияние на показатели липидного спектра плазмы крови: повышение содержания триглицеридов (на 12-16%), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (на 12-16%). Подобные изменения липидного спектра могут быть связаны с увеличением инсулинорезистентности в результате повышения периферического сосудистого сопротивления на фоне лечения b-адреноблокаторами. В этой ситуации преимущества в группе блокаторов b-адренергических рецепторов имеют b1-селективные препараты, обладающие дополнительными вазодилатирующими или не оказывающими неблагоприятного влияния на липидный спектр свойствами.

Синтез холестерина зависит от активности фермента ГМГ-КoA-редуктазы. В эксперименте на фибробластах человека выявлена нейтральность эффекта для b1-селективных блокаторов b-адренергических рецепторов на активность фермента ГМГ-КoA-редуктазы, а бетаксолол сам уменьшал активность ГМГ-КoA-редуктазы. Такая особенность действия бетаксолола может определяться дополнительным вазодилатирующим свойством препарата за счет наличия сродства к кальциевым каналам L-типа.

Данные, полученные в течение последних лет, свидетельствуют о том, что терапевтический эффект некоторых блокаторов b-адренорецепторов может быть отчасти связан с уменьшением притока ионов кальция внутрь клетки по механизму, не связанному с блокадой b-адренорецепторов.

Ранее сообщалось, что бетаксолол и пропранолол оказывают релаксирующий эффект на изолированные кровеносные сосуды в экспериментах на различных видах животных и препаратах тканей, в то время как атенолол, картеолол и тимолол оказывают гораздо менее выраженное релаксирующее действие на сосуды.

Снижение прямого вазодилатирующего эффекта бетаксолола при увеличении концентрации внеклеточных ионов кальция позволило предположить, что это лекарственное вещество может блокировать приток ионов кальция внутрь клетки через клеточную мембрану.

Более того, было выяснено, что в отличие от пропранолола бетаксолол ингибирует поток ионов через кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, как это было показано в отношении дилтиазема и нифедипина.

Целью работы J. Melena, P. John, M. Wood, N. Neville в лаборатории офтальмологии Оксфордского университета было выяснить, может ли бетаксолол напрямую взаимодействовать с потенциалзависимыми кальциевыми каналами L-типа посредством изучения его воздействия на связывание дилтиазема и нитрендипина с кортикальными мембранами крыс. Воздействие картеолола, пропранолола и тимолола было также изучено с целью сопоставления результатов.

30 мкмоль бетаксолола не влияли на кинетику диссоциации дилтиазема и в то же время увеличивали скорость диссоциации нитрендипина. Это позволяет предположить, что бетаксолол напрямую взаимодействует с центром связывания бензодиазепина и аллостерически модулирует центр связывания дигидропиридина. Было выяснено, что картеолол, пропранолол и тимолол также ингибируют специфическое связывание дилтиазема и нитрендипина с кортикальными мембранами крыс, но с меньшей эффективностью, чем бетаксолол.

Как рацемический, так и L-бетаксолол (изоформа действуюшего лекарственного вещества препарата) в высоких концентрациях вызывают замещение около 20-25% неспецифических связей дилтиазема с кортикальными мембранами крыс.

Специфическое связывание нитрендипина было практически полностью ингибировано рацемическим бетаксололом (83%) и L-бетаксололом (89%) в зависимости от концентрации.

Бетаксолол оказался в 1,5, 5 и 16 раз более эффективным в отношении ингибирования связывания дилтиазема, чем пропранолол, тимолол и картеолол соответственно.

В ингибировании связывания нитрендипина с кортикальными мембранами крыс бетаксолол был примерно в 2,5, 33 и 79 раз более эффективным, чем пропранолол картеолол и тимолол соответственно.

Антигипертензивный эффект бетаксолола и пропранолола наблюдался при концентрациях в плазме, равных 0,10-0,15 мкM, но, по крайней мере, в отношении пропранолола существует высокая индивидуальная вариабельность (в сыворотке некоторых пациентов обнаруживаются уровни более 1 мкM).

Учитывая, что концентрации некоторых липофильных лекарств, включая пропранолол и дигидропиридины, значительно выше (более чем на 3 порядка) в двойном слое мембран, чем в окружающем экстрамембранном водосодержащем пространстве, бетаксолол в результате высокой липофильности может аккумулироваться в клеточных мембранах при назначении в течение длительного периода времени, как и пропранолол.

Следовательно, бетаксолол и пропранолол могут достигать концентраций в клеточной мембране, достаточно высоких для ингибирования кальциевых каналов L-типа.

Способность бетаксолола взаимодействовать с кальциевыми каналами L-типа может также быть причиной некоторых его эффектов на сосуды сетчатки. Несмотря на то что тимолол эффективнее бетаксолола в отношении снижения внутриглазного давления, было показано, что длительное лечение бетаксололом имеет большее положительное воздействие на снижение потери полей зрения при глаукоме, чем лечение тимололом.

Эти результаты могут быть объяснены либо прямым нейропротективным действием бетаксолола, либо индуцированным бетаксололом увеличением кровотока в сосудах глаза. В связи с этим было сделано сообщение о том, что длительное топическое применение бетаксолола увеличивает скорость тканевого кровотока в головке зрительного нерва таким же образом, как это происходит при применении нилвадипина, дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов.

Наблюдения также позволяют предположить, что бетаксолол обладает нейропротективным действием в отношении сетчатки. Было обнаружено, что бетаксолол уменьшает как каинатиндуцированное повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция в клеточных культурах сетчатки курицы, так и NMDA-индуцированный приток ионов кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы.

Таким образом, действие бетаксолола в качестве блокатора кальциевых каналов может играть роль как в его нейропротективном эффекте, так и в воздействии его на усиление кровотока в сосудах глаза.

Способность бетаксолола взаимодействовать с кальциевыми каналами L-типа может играть роль в его терапевтическом эффекте при лечении системной гипертензии и уменьшении количества случаев нейрональной смерти, которая случается при глаукоме.

Открытое исследование по подтверждению безопасности и терапевтического эффекта бетаксолола (Локрен® 20 мг) при лечении легкой и умеренной АГ 150 пациентов в течение 12 недель проводилось в марте-ноябре 2004 года в 5 исследовательских центрах РФ в амбулаторных условиях реальной клинической практики в соответствии с характеристиками препарата и особенностями назначения, принятыми в лечебном учреждении. Исследование безопасности препарата проводили путем сбора информации о нежелательных явлениях в течение 12 недель терапии. Терапевтический эффект препарата Локрен® 20 мг контролировался путем регистрации уровня систолического и диастолического давления, а также измерения пульса до и после приема препарата.

Основным критерием эффективности являлся уровень АД. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 21 года, страдающих легкой и умеренной АГ (диагностическим критерием являлся уровень систолического АД от 140 до 179 мм рт. ст. и диастолического АД от 90 до 109 мм рт. ст.), ранее не принимавших антигипертензивную терапию или принимающих антигипертензивную терапию с неадекватным контролем уровня АД либо неблагоприятным терапевтическим эффектом.

Безопасность оценивалась на основании частоты появления нежелательных явлений.

Критерии исключения были стандартными для протоколов по оценке эффектов блокаторов b-адреноблокаторов при АГ.

Открытый дизайн исследования позволил пациентам получать лечение активным препаратом в условиях, максимально приближенных к условиям обычной медицинской практики. Ограничения на предшествующую и сопутствующую терапию не накладывались. Вся сопутствующая терапия регистрировалась. В течение 12 недель для каждого пациента планировалось провести три визита: визит включения, промежуточный и заключительный визит.

Пациенты были осведомлены о целях и методах исследования. Их согласие на участие в исследовании было получено в соответствии с инструкциями в письменной форме или устно в присутствии свидетеля. Спонсор исследования – компания «санофи-Авентис».

Среди пациентов было 47% мужчин и 52,3% женщин (у одного пациента данных о половой принадлежности не было зафиксировано). Средний возраст пациентов составлял 57,6±10,4 года в диапазоне от 28 до 73 лет. У 51,7% больных были зарегистрированы сопутствующие заболевания.

Завершили исследование согласно протоколу 140 пациентов: 2 пациента были потеряны для исследования, у 1 возникло сопутствующее заболевание, влияющее на оценку эффективности препарата, у 4 пациентов выявлена неэффективность препарата (2,7%), у 3 – нежелательное явление (3,0%).

В течение исследования 11 (7,38%) пациентов получали сопутствующую терапию по показаниям, отличным от АГ.

Во время исследования разрешалось назначать дополнительные антигипертензивные препараты в зависимости от клинического состояния пациента. Только 20 пациентам (15,2%) потребовалось назначение комбинированной терапии.

В ходе 12-недельного лечения препаратом Локрен® наблюдалась достоверная динамика снижения АД у больных с легкой и умеренной АГ в равной степени как у мужчин, так и у женщин (рис. 1, 2).

Через 3 месяца лечения препаратом Локрен® у пациентов, принимавших участие в исследовании, уровень систолического АД (САД) снизился в среднем на 28,1±11,9 мм рт. ст., а уровень диастолического АД (ДАД) – на 16,3±6,5 мм рт. ст.

У 72,5% пациентов была достигнута нормализация АД (140/90 мм рт. ст.), у 16,8% была отмечена эффективность терапии препаратом Локрен® без нормализации АД.

8,1% недостаточности эффекта (отсутствия – ДАД 90 мм рт. ст. и более и/или САД 140 мм рт. ст. и более; при этом D>0 и <10% хотя бы по одному из показателей (ДАД или САД) снижения АД и/или неудачности (DЈ0 хотя бы по одному из показателей (ДАД или САД) или прекращение лечения из-за недостаточного эффекта – таблица 1) контроля АД согласуются с общепопуляционными данными чувствительности различных носителей аллелей гена b1-адренорецепторов к b-адренергической блокаде.

Носительство аллеля Arg389 гена b1-адренорецепторов ассоциируется с большей чувствительностью пациентов к b-адреноблокаторам в сравнении с гомозиготными носителями аллеля 389Gly b1-адренорецепторов.

При изучении ассоциации полиморфизма гена b1-адренорецептора и гена цитохрома 2D6 с эффективностью бетаксолола у больных АГ I и II степени тяжести (n=81), которые получали b-адреноблокатор бетаксолол в дозе 10-20 мг/сут в течение 4 не-дель, эффективность бетаксолола была ассоциирована только с генотипом полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6. У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом оказалась более эффективна, чем у гомозиготных носителей аллеля Ser, что может быть связано с низкой скоростью метаболизма препарата у этих больных.

Генотипические особенности таких пациентов могут определять как их гипотензивный ответ на применение блокаторов b-адренорецепторов, так и уровни контроля ЧСС в период применения препарата.

Отмечена позитивная динамика в отношении пульса пациентов, которая в ходе лечения препаратом Локрен® изменилась с 76,5±8,3 до 62,7±5,9 удара в минуту. Через 3 месяца лечения у пациентов, принимавших участие в исследовании, пульс снизился в среднем на 13,9±8,9 удара в минуту.

Клинически значимое понижение пульса (более чем на 15 ударов в минуту) наблюдалось у 36,2% пациентов на визите 2 месяцев и у 40,3% пациентов на визите 3 месяцев.

Данные исследования в очередной раз продемонстрировали высокую клиническую эффективность бетаксолола, международный опыт применения которого при АГ, ИБС, открыто-угольной глаукоме составляет уже четверть века.

В 2006 году появились данные результатов исследования BETACAR – рандомизированного многоцентрового двойного слепого сравнительного исследования влияния бетаксолола и карведилола на пациентов с ХСН II-III класса по NYHA, с фракцией выброса 35% и меньше или конечно-диастолическим размером левого желудочка 60 мм и больше и сегментарной сократимостью 20% и меньше. В 29 центрах в исследование были включены 255 больных. Бетаксолол получали 124 пациента, карведилол – 131. Назначаемые препараты титровались в течение 8 недель с 3,125 мг 2 раза в сутки с удвоением дозы каждые 2 недели для карведилола, целевая доза – 25 мг два раза в сутки; с 2,5 мг 1 раз в сутки с удвоением каждые 2 недели для бетаксолола, целевая доза – 20 мг в сутки. Средний возраст пациентов составлял 57 лет, мужчин в исследуемой популяции было 219. Все больные получали адекватное лечение, отмечался высокий процент назначения ингибиторов АПФ, диуретиков. В период 8 месяцев терапии фракция выброса левого желудочка (как первичная конечная точка данного исследования) увеличилась с 30 до 43% в группе карведилола и с 31 до 43% в группе бетаксолола. Было 6 случаев сердечной смерти в группе карведилола, 2 – в группе бетаксолола. 13% пациентов в группе карведилола составили повторно госпитализированные и умершие по кардиологической причине (15% – в группе бетаксолола). Частота наступления смерти, не относящейся к категории внезапной, составила 3 случая в группе карведилола, 1 – в группе бетаксолола. Среднее значение теста 6-минутной ходьбы составило 63 мин для карведилола и 61 мин для бетаксолола. Средние значения ЧСС уменьшились у пациентов обеих групп: на 13,1 ударов в минуту для карведилола и 13,6 ударов в минуту для бетаксолола. Улучшение качества жизни пациентов отмечено для обеих групп лечения. Брадикардия развивалась у 3,8% пациентов, получавших карведилол и у 7,3% принимавших бетаксолол, что определяется дополнительными стимулирующими b1-блокирующими эффектами карведилола и свойствами тропности бетаксолола к рецепторам дилтиазема. Благодаря наличию дополнительных эффектов исследуемые препараты характеризуются метаболической нейтральностью. При применении более 6 месяцев бетаксолол и карведилол оказывали практически одинаковое влияние на показатели фракции выброса левого желудочка, класс NYHA, переносимость физической нагрузки и качество жизни пациентов. Исследование BETACAR открывает новую страницу в применении препарата Локрен®.

Список литературы находится в редакции.

«Русский медицинский журнал», приложение «Кардиология», том 16, № 21, 2008 г.