Будущее исследований с применением нейропротекторов при инсульте

По итогам сателлитного симпозиума на Европейском конгрессе по инсульту

Стокгольм – одна из красивейших столиц Европы, раскинувшаяся на 14 островах, соединенных57 мостами. В этом крупном промышленном центре с населением более 1,6 млн человек гармонично уживаются вековая история и новинки современных информационных технологий. Ежегодно именно в г. Стокгольме проходит вручение Нобелевской премии по основным категориям. 26-29 мая столица Швеции еще раз превратилась в научное сердце Европы – здесь проходил Европейский конгресс по инсульту, ставший значимым событием в медицинском мире.

Известно, что смертность и инвалидизация от инсульта на сегодня занимает одно из ведущих мест в структуре сердечно-сосудистых заболеваний, при этом с каждым годом заболеваемость неуклонно увеличивается, поражая людей более молодого возраста. Так, если еще 20 лет назад от инсульта страдали преимущественно пожилые пациенты, то сейчас все чаще наблюдаются случаи этого заболевания среди 20-30-летних и даже детей.

Рассмотрению и изучению механизмов этой патологии, а также поиску путей борьбы с ней был посвящен сателлитный симпозиум конференции «Методологические разработки в будущих исследованиях с нейропротекторами при остром ишемическом инсульте».

Председатель заседания, доктор Peter Ringleb (Германия) подчеркнул, насколько важной является правильная трактовка результатов проводимых исследований.

– За 1955-2000 гг. было проведено почти 50 исследований, посвященных роли нейропротекторов при инсульте. В этих исследованиях приняли участие 21 445 пациентов, однако ни у одного из них не удалось достичь положительного результата от лечения нейропротекторами. Почему результаты такие неутешительные? Неужели нейропротекторы – это препараты, не оказывающие никакого влияния при ишемических поражениях мозга?

С целью глубокого изучения данного вопроса мы провели анализ шести из этих исследований и выявили такие причины неудач:

– позднее начало лечения;

– низкие дозы препаратов;

– недостаточный комплайенс;

– малоинформативная выборка пациентов (слишком легкая либо, наоборот, слишком тяжелая степень тяжести заболевания);

– небольшие выборки пациентов;

– результаты исследований обрабатывались при помощи статистических методов, которые были малочувствительными к клинически значимым результатам.

Симпозиум открыл доктор Marc Fisher из Массачусетского университета (США), выступивший с докладом о трансляционных (динамических) исследованиях инсульта.

– В первую очередь я хотел бы рассмотреть такие вопросы: что такое трансляционные исследования, кто и каким образом должен их проводить, какую максимальную выгоду они могут принести для пациента? Ценность динамических исследований заключается в том, что они позволяют в максимально короткие сроки обеспечить перенос доклинических данных в клинические. Данные недавно проводившихся трансляционных исследований помогли лучше понять природу ишемического каскада и гибели клеток, а также предложить более совершенные методы терапии острого инсульта. Проведение трансляционных исследований способствует достижению таких целей, как стимулирование и ускорение клинической стадии исследований, обеспечение их высокой чувствительности и внедрение множества исследовательских программ в различных центрах. Таким образом, благодаря трансляционным исследованиям улучшаются возможности диагностики, профилактики (антитромботическая терапия) и лечения острого инсульта (тромболизис, нейропротекция). Для достижения этих целей требуется слаженная работа исследователей в мультидисциплинарных командах.

В последнее время был проведен ряд трансляционных исследований, результаты которых уже могут быть перенесены в клинические испытания. Предметом изучения в них были механизмы развития ишемии и предрасполагающие к нему состояния; возможности аутопротекции и самовосстановления при ишемии; экспрессия генов, вызванная фокальной ишемией; стволовые клетки, которые на сегодня составляют предмет научного и клинического интереса во всем мире, и их применение; современные методы визуализации поврежденных тканей на ранних этапах ишемии, а также возможность контроля эффективности лечения при помощи таких методов.

В настоящее время в трансляционных исследованиях инсульта широко используют испытания на животных, что обусловлено необходимостью рутинного моделирования множественных инсультов in vivo, которые были бы схожи с человеческими, мониторирования и контроля на поведенческом, биохимическом, гистологическом уровнях. Будучи ученым, я много лет занимаюсь трансляционными исследованиями и призываю клиницистов не игнорировать результаты таких исследований, искать и находить вместе с нами возможности перенесения этих результатов в клинические испытания.

Существует четыре этапа построения модели клинического исследования инсульта на основе данных динамических исследований:

– изучение патофизиологических механизмов ишемического повреждения (так называемого ишемического каскада);

– моделирование заболевания на животных и определение стратегии терапии;

– наблюдение в динамике;

– внесение корректив в клинический дизайн исследования.

В исследованиях на животных необходимо использовать точные диагностические методы, в первую очередь МРТ, которая позволяет проследить эффективность терапии, определить ее оптимальную длительность, выявить клинические исходы, которые впоследствии могут быть перенесены в клиническую фазу испытаний.

Своим видением проблемы неудачи множества исследований с использованием нейропротекторов у пациентов с ишемическим инсультом поделился соучредитель Центра нейрососудистых исследований при медицинской школе в г. Мадриде (Испания), профессор Ignacio Lizasoain (отделение фармакологии).

– За последние 20 лет проведено 50 таких клинических исследований, на которые было потрачено более 1 млрд долларов, и ни в одном из них достичь значительных результатов с применением нейропротекторов не удалось. Почему же многочисленные испытания с животными неизменно показывают положительные результаты от применения этих препаратов, а в исследованиях с людьми нас постоянно постигает неудача? В чем наша ошибка при перенесении этих данных в клинические исследования? Ответов несколько. Во-первых, одной из самых важных причин является то, что в исследованиях с животными мы не воссоздаем полную патофизиологическую модель инсульта человека. Во-вторых, результаты экспериментальных исследований могли быть преувеличены. В-третьих, используется неправильный способ анализа результатов.

Каким же образом можно улучшить доклинические испытания препаратов для лечения инсульта? До начала любых исследований обязательно должна быть проведена строгая рандомизация на группы. Кроме того, испытания следует проводить «вслепую», чтобы сами исследователи не знали, какой препарат они дают животным, а ученые, которые проводят анализ, не должны знать, чьи результаты они обрабатывают.

Так, в 2007 г. был проведен сравнительный анализ открытых нерандомизированных исследований, и выяснилось, что при отсутствии рандомизации результаты оказывались завышенными до 27%, а при несоблюдении слепого принципа – до 19%. Таким образом, тщательная подготовка к клиническим исследованиям способствует более точному выявлению эффективного препарата и повышению результативности подобных исследований. Кроме того, следует пересмотреть стандарты моделирования инсульта у животных: более тщательно формировать требуемый вид инсульта (ишемический, геморрагический, эмболический, лакунарный), использовать в исследованиях человекообразных приматов, проводить ряд неврологических и поведенческих тестов, в обязательном порядке определять лабораторные показатели.

По рекомендациям STAIR (Stroke Academic Industry Roundtable) результаты масштабной программы STEPS (Stem Cell Therapies as an Emerging Paradigm in Stroke) будут оцениваться уже согласно этим новым критериям.

Одним из самых интересных стал доклад профессора Stephen Davis (кафедра неврологии Университета г. Мельбурна, Австралия), посвященный нейровизуализации в исследованиях при изучении острого инсульта.

– Все хорошо знакомы с основными этапами испытаний, которые должен пройти препарат прежде, чем попасть к потребителю. Это доклинические лабораторные исследования, клинические исследования, которые проходят в несколько фаз: испытания на токсичность (I), подбор дозировки и ее безопасность (IIa), эффективность (IIb), подтверждение эффективности в нескольких анализах (III), одобрение FDA и, наконец, клинические испытания (IV).

При остром инсульте МРТ является одним из основных диагностических методов визуализации участка ишемии. Преимущество этого метода исследования состоит в возможности обнаружить здоровые участки мозга в ишемической тени, которые определяются разницей перфузии и диффузии. Благодаря этому можно также определить пациентов, которые ответят на лечение. Кроме того, МРТ позволяет выявить соответствие дизайна исследования в фазе II и III, а также определить соответствие достигнутых конечных точек.

До сих пор метод МРТ использовался чаще для отбора пациентов, нуждающихся в тромболизисе, а не нейропротекторах. При помощи методов визуализации в ранее проведенном исследовании DEFUSE было показано, что ранняя реперфузия коррелирует с лучшими исходами при инсульте. Еще одно исследование EPITHET стало первым испытанием, основным методом в котором была МРТ. Всем пациентам до и через 90 дней после приема tPA проводили это исследование, в результате чего было выявлено, что лечение tPA ассоциировалось с ускорением реперфузии, уменьшением участка ишемии и стойким клиническим улучшением. В обоих исследованиях показана возможность включения в испытания по характеристикам тени ишемии.

Как же эти данные можно использовать в исследованиях с нейропротекторами? В ранее проведенных исследованиях с визуализирующей методикой МРТ было показано, что на лечение нейропротекторами лучше отвечают пациенты с обратимой ишемией. Однако до сих пор было неясно, возможно ли применить принцип «разницы» в исследованиях с нейропротекторами, возможно ли с помощью этого метода диагностики определять эффективность нейропротекторов.

В результате тщательно проведенной работы удалось выделить такие конечные точки при нейровизуализации, как ранняя реперфузия, увеличение ишемизированного участка, возможность перенесения дизайна экспериментального исследования в клинические. Так, в исследовании EPITHET удалось показать, что в группе плацебо ишемизированный участок был достоверно большим, чем в группе tPA (р=0,05); реперфузия на 56% отмечалась у 90% пациентов из группы исследуемого препарата, что было вдвое выше, чем при приеме плацебо (р=0,01).

Следовательно, такой дизайн является весьма перспективным не только в доклинических, но и в клинических исследованиях.

Доктор Erik Cobo из Медицинского университета г. Барселоны (Испания) рассказал о новых интересных методах анализа исходов при инсульте.

– В настоящее время существуют разногласия в критериях эффективности лечения при инсульте в различных клинических исследованиях, однако чаще всего эти критерии базируются на дихотомизированных показателях шкалы исходов. Альтернативные критерии основаны на двух стратегиях: получения всей информации из порядковой шкалы либо комбинирования данных из нескольких шкал исходов в единое целое.

Мы проанализировали результаты лечения 1652 пациентов по трем шкалам исходов (модифицированная шкала Rankin, шкала NIHSS и индекс Barthel). Оказалось, что определение исхода по градуированным шкалам гораздо информативнее, чем ранее применявшиеся двухзначные градации «выздоровление/отсутствие выздоровления», при этом информация по трем шкалам коррелировала друг с другом. Таким образом, можно сделать заключение, что каждая из таких градационных шкал может быть использована в качестве самостоятельной высокоинформативной методики определения исхода лечения. Эти данные помогут оптимизировать проведение дальнейших клинических исследований инсульта.

Доклады ученых вызвали живой интерес у публики, что породило всеобщее обсуждение, в ходе которого звучали ответы на сложные вопросы, а формат стендовых презентаций позволил ознакомиться с результатами исследований в удобное время.

Конгрессы такого уровня – это событие не только для представителей узкой специализации, но и для врачей смежных специальностей, а также для тех клиницистов, которые лишь иногда сталкиваются с данной патологией, ведь своевременная актуальная информация – это гарантия раннего выявления, качественной медицинской помощи и благоприятного прогноза для пациентов с инсультами.

Подготовила Татьяна Канцидайло