Догма в использовании новых фторхинолонов: целесообразность или недальновидность?

Скаждым годом количество представленных на фармацевтическом рынке антибактериальных препаратов (АБП) увеличивается. Новые средства с улучшенными характеристиками сменяют старые. Данная закономерность прослеживается и для АБП фторхинолонового ряда.

Внедрение в клиническую практику в середине 80-х годов прошлого века ципрофлоксацина и офлоксацина стало, по сути, отправным пунктом победного шествия фторхинолонов по всему миру. Они вывели фторхинолоны за узкие рамки антибиотиков для лечения инфекций мочевыводящих путей и положили начало широкому использованию препаратов этого класса для лечения инфекционных процессов разных локализаций. Однако относительно новых фторхинолонов, в частности левофлоксацина и гатифлоксацина, существует ряд ограничений, не совсем понятных практическому врачу. Вопрос о целесообразности применения комбинаций антибиотиков, препаратов, имеющих неудобные режимы дозирования, требующих увеличенного количества затрат, связанных с их применением и, в конечном итоге, с более низкой эффективностью, вместо современных высокоэффективных, безопасных и более выгодных с фармакоэкономической точки зрения антибактериальных средств сегодня остается достаточно острым.

Ответ на вопрос о целесообразности ограничения использования новых фторхинолонов, в частности левофлоксацина, мы постарались получить у ведущих специалистов различных отраслей медицины.

Академик АМН Украины, главный пульмонолог и фтизиатр МЗ Украины, директор Национального института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Юрий Иванович Фещенко:

– Юрий Иванович, на Ваш взгляд, представляет ли интерес для отечественной системы здравоохранения использование новых фторхинолонов?

– Сегодня практическое здравоохранение во всех странах мира (не только в Украине) столкнулось с проблемой, когда по мере усовершенствования медицинского обслуживания возможность и готовность общества оплачивать его услуги исчерпывается. Принцип «лучшее обслуживание, существующее в медицине», который широко использовался в прошлом, постепенно заменяется новым: «лучшее обслуживание, которое мы можем себе позволить». Данные тезисы относятся ко всем отраслям медицины, включая и пульмонологию, в которой широко применяются АБП.

Необходимость постоянного поиска новых АБП обусловлена стремительным ростом резистентности основных возбудителей респираторных заболеваний к наиболее часто используемым антибиотикам (пенициллины, b-лактамы, макролиды, тетрациклины и т.д.) и увеличением частоты инфекций, вызванных атипичными возбудителями. Одним из путей решения этой проблемы является использование новых АБП, обладающих высокой активностью относительно этих микроорганизмов, таких как новые фторхинолоны (в частности, левофлоксацин).

Левофлоксацин – фторхинолон широкого спектра действия, проявляющий высокую активность относительно грамотрицательных, грамположительных и атипичных возбудителей инфекций респираторной системы. Многочисленные исследования подтверждают, что левофлоксацин можно успешно применять при инфекциях дыхательных путей в виде монотерапии, к тому же в режиме 1 раз в сутки. Это способствует более четкому следованию рекомендациям врача в амбулаторных условиях, повышает эффективность терапии, а также ведет к уменьшению затрат на лечение.

В 2000 г. американские ученые во главе с B.E. Rittenhouse провели сравнительное фармакоэкономическое исследование двух режимов лечения внегоспитальной пневмонии: с использованием цефуроксима аксетила и левофлоксацина. Результаты исследования показали, что терапия левофлоксацином на 34% дешевле, чем применение цефуроксима аксетила. Исходя из этого, можно сделать вывод о том, что использование левофлоксацина является разумной альтернативой b-лактамным антибиотикам.

– Какое место занимают новые фторхинолоны в современных стандартах лечения в Украине и за рубежом?

– Gleason P.P. и соавт. сравнили исходы заболевания у пожилых больных внегоспитальными пневмониями, госпитализированных в стационар, в зависимости от начального выбора антибиотика. В качестве эталона сравнения была выбрана монотерапия цефалоспоринами III поколения. Всего было исследовано более 12 режимов стартовой АБТ. Оказалось, что смертность в течение 30 дней с момента госпитализации в группе больных, получавших стартовую монотерапию фторхинолонами, была достоверно ниже, чем в группах, получавших препарат сравнения (монотерапия цефалоспорином ІІІ поколения), комбинацию b-лактама с ингибитором b-лактамаз и макролида, а также комбинацию аминогликозида с любым другим антимикробным агентом.

По итогам данного исследования монотерапия респираторными фторхинолонами признана одним из наиболее эффективных и безопасных режимов стартовой АБТ пожилых пациентов с пневмониями.

В последних зарубежных рекомендациях по лечению внегоспитальных пневмоний фторхинолоны рассматриваются либо как препараты выбора (США), либо как средства первого выбора (Канада).

В приказе МЗ Украины от 19.03.2007 г. № 128 (Клинические протоколы оказания медицинской помощи по специальности «Пульмонология») фторхинолоны III-IV поколения относятся к препаратам первого ряда для лечения тяжелых внегоспитальных пневмоний.

– За рубежом для лечения пациентов в стационарах предпочтение отдается внутривенным формам АБП. Чем можно объяснить такую тенденцию, учитывая то, что многие современные таблетированные препараты имеют практически 100% биодоступность?

– Что бы ни говорили производители антибиотиков, при введении препарата любым способом, кроме внутривенного (даже внутримышечно и подкожно), биодоступность препарата никогда не достигает 100%, поскольку все факторы, влияющие на нее, полностью учесть невозможно.

При внутривенном введении лекарственное вещество в полном объеме попадает в кровеносное русло. Это обеспечивает не только полную биодоступность, но и мгновенное достижение препаратом необходимых концентраций.

При любых других путях введения лекарственное средство должно преодолеть ряд биологических мембран (слизистая желудка, печень, мышцы и т.д.), и только часть его попадает в системный кровоток. А действие препарата зависит именно от его концентрации в крови.

Также на биодоступность лекарства значительно влияют индивидуальные особенности организма пациента: состояние пищеварительной, сердечно-сосудистой систем, печени, почек, интенсивность кровоснабжения в месте инъекции и т.д. Именно эти факторы являются сугубо индивидуальными, и их невозможно учесть в полном объеме в каждом конкретном случае.

Большинство лекарств, которые применяются перорально, всасываются в тонком кишечнике. В связи с этим скорость поступления лекарственного средства в кровоток прямо зависит от кровоснабжения кишечника в зоне всасывания.

– Но современные технологии производства лекарственных средств позволяют минимизировать влияние индивидуальных особенностей организма пациента на степень биодоступности препарата, например замедленное высвобождение действующего вещества из таблеток…

– Даже современные технологии производства таблетированных препаратов не позволяют независимо влиять на время и место всасывания действующего вещества, так как препарат непрерывно движется по пищеварительному тракту вместе с пищей. Поэтому замедление высвобождения действующего вещества неминуемо приводит к сдвигу всасывания ниже по пищеварительной системе. Таким образом, некоторая часть вещества высвобождается не там, где оно должно всасываться. Это также снижает биодоступность.

– Вы хотите сказать, что ничего лучше и эффективнее внутривенного введения лекарственных средств пока не изобретено?

– Именно так. Только внутривенное введение препарата наиболее эффективно и обеспечивает полную биодоступность с максимальной скоростью достижения необходимых концентраций лекарственного средства. Это особенно важно при лечении пациента в стационаре.

Заведующий кафедрой терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Игорь Геннадьевич Березняков:

– В начале 90-х г. XX ст. человечество столкнулось с проблемой повсеместного роста резистентности клинически значимых микроорганизмов к наиболее часто используемым антибиотикам. Каковы современные принципы антибактериальной терапии с точки зрения минимизации и контроля развития резистентности?

– В той или иной мере резистентность развивается при лечении больных с инфекциями любой степени тяжести. Однако ее клиническое значение в разных случаях неодинаково. Появление резистентности как таковой не является синонимом клинической неэффективности антибиотика. Большое значение имеют распространенность и механизм резистентности, состояние собственных защитных сил человеческого организма. Исходы лечения нетяжелых инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, обычно хорошие, в то время как доля клинических неудач при лечении тяжелых инфекций, вызванных резистентными патогенами, может быть весьма существенной.

В современных условиях принципиальное значение приобретает своевременное и адекватное (по спектру действия, разовой и суточной дозе, длительности применения, безопасности использования, способности противостоять факторам защиты бактерий и не допускать возникновения новых защитных механизмов) применение антибиотиков. При лечении тяжелых инфекций неадекватная стартовая антибактериальная терапия (АБТ) по сравнению с адекватной сопровождается статистически значимым увеличением смертности, длительности пребывания больного в стационаре и расходов на лечение. Современный подход к АБТ пациентов с тяжелыми инфекциями подразумевает первоначальное назначение антибактериальных препаратов, спектр действия которых охватывает практически всех возможных возбудителей заболевания. Внедрение принципов нисходящей АБТ в клиническую практику позволит повысить эффективность терапии при одновременном сокращении расходов на лечение за счет уменьшения длительности пребывания больного в стационаре и минимизации риска появления резистентности в процессе лечения.

– Современные темпы развития науки обусловили стремительное увеличение количества новых АБП. С одной стороны, разнообразие препаратов позволяет врачу выбрать наиболее рациональный антибиотик в конкретной клинической ситуации, но с другой – в этом разнообразии очень сложно разобраться…

– Антибиотиков действительно много. Эффективность же каждого конкретного препарата зависит от его микробиологических свойств (способности связываться с мишенями в бактериальных клетках), фармакокинетических характеристик (поддержания достаточно высоких эффективных концентраций в очаге воспаления в течение длительного периода времени), способности препарата проникать в соответствующие органы и ткани, удобства и безопасности применения. В этом плане универсальными антибиотиками можно назвать новые фторхинолоны, например левофлоксацин. Он имеет высокий бактерицидный потенциал, создает достаточные концентрации практически во всех органах и тканях, обладает длительным периодом полувыведения и, соответственно, удобным интервалом дозирования. Все эти характеристики очень важны при выборе антибиотика для стартовой эмпирической АБТ.

– В последнее время группа фторхинолоновых антибиотиков вызывает у практических врачей все больший интерес. Какими свойствами обладают эти препараты?

– Во-первых, фторхинолоны, подобно b-лактамам и аминогликозидам и в отличие от макролидов, оказывают быстрое бактерицидное действие. Во-вторых, препараты этой группы, подобно макролидам и в отличие от b-лактамов и аминогликозидов, проявляют высокую активность в отношении внутриклеточных возбудителей, которые играют значительную роль в этиологии многих распространенных инфекций, включая внебольничные пневмонии. В-третьих, фторхинолоны хорошо проникают в органы и ткани. Например, концентрация b-лактамов и аминогликозидов в тканях дыхательных путей составляет 60-70% от их концентрации в плазме; концентрации же фторхинолонов III-IV поколения в этих тканях значительно превышают плазменные. В-четвертых, фторхинолоны в отличие от b-лактамных антибиотиков уничтожают возбудителей с минимальным высвобождением различных компонентов бактериальной клетки. Обильное высвобождение эндотоксинов может привести к различным серьезным осложнениям вплоть до септического шока. Уникальный механизм действия фторхинолонов предупреждает массированное высвобождение эндотоксинов, что минимизирует риск возникновения описанных выше осложнений.

Особого внимания заслуживает препарат фторхинолонового ряда левофлоксацин. В настоящее время он является самым безопасным фторхинолоном, обладает улучшенной фармакокинетикой (в связи с чем может назначаться 1 раз в сутки) и практически 100% биодоступностью при приеме внутрь, что позволяет проводить ступенчатую терапию – переводить больного после стабилизации клинического состояния с инфузионной формы антибиотика на пероральную без коррекции дозы.

Относительно фармакодинамических характеристик левофлоксацина, следует отметить наличие у него дозозависимого эффекта. Это означает, что эффективность левофлоксацина зависит от соотношения между минимальной подавляющей концентрацией (MПК) и площадью под фармакокинетической кривой (AUC). Для левофлоксацина это соотношение в 1,7 раза превышает необходимое. Это означает, что его можно вводить 1 раз в сутки. Также в исследованиях доказана высокая эффективность использования левофлоксацина в высокой дозе (750 мг/сут однократно) на протяжении короткого промежутка времени (5 дней) для лечения внебольничной пневмонии с сохранением клинической эффективности и профиля безопасности препарата. Эффективность времязависимых антибиотиков (b-лактамы) определяется кратностью дозирования. В свою очередь, уменьшение кратности дозирования является одним из факторов, влияющих на стоимость терапии. Важно отметить, что постантибиотический эффект времязависимых антибиотиков кратковременный и умеренный, а новых фторхинолонов – более длительный и выраженный.

– В современной экономической ситуации уменьшение финансирования здравоохранения обусловливает необходимость снижения затрат, связанных с лечением пациентов в стационаре. Что может предложить практическому здравоохранению использование левофлоксацина?

– Можно выделить такие фармакоэкономические преимущества выбора левофлоксацина – антибиотика с длительным интервалом дозирования:

– повышение комфортности лечения для пациента (уменьшение количества инъекций/инфузий, так как приоритетной для стационарного лечения является внутривенная АБТ);

– уменьшение количества постинъекционных осложнений;

– снижение скрытых затрат на АБТ.

Под скрытыми затратами понимают расходы, связанные с введением лекарственного препарата – расходные материалы, рабочее время медицинского персонала, клинические анализы и др.

Что касается новых фторхинолонов, в частности левофлоксацина, то их использование позволит сократить затраты на лечение за счет меньшего количества манипуляций и уменьшения времени пребывания больного в стационаре.

Заведующий кафедрой факультетской хирургии № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Петр Дмитриевич Фомин:

– Наиболее широкое применение АБП находят в хирургической практике. Каковы особенности выбора и назначения АБП при профилактике и лечении хирургических инфекций?

– Эмпирический подход к антибиотикотерапии, в частности на начальном этапе, в хирургическом стационаре является определяющим. От грамотного решения врачом вопроса выбора средств и методов стартовой терапии зависит, удастся ли остановить инфекционный процесс на начальной фазе его развития или же он будет прогрессировать. Правильная врачебная тактика обеспечивает успех борьбы с инфекцией, а неправильная ведет к продлению срока пребывания больного в стационаре и, соответственно, повышает риск присоединения внутригоспитальных патогенов, в частности хирургических инфекций.

Хирургические инфекции чаще всего имеют полимикробную этиологическую причину, включающую ассоциации грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов. Следовательно, широта спектра антибиотика является одним из определяющих критериев его выбора.

– Петр Дмитриевич, поделитесь опытом использования левофлоксацина в Вашей клинике.

– На базе нашей клиники были проведены исследования эффективности и безопасности терапии левофлоксацином, вводимым внутривенно, интраабдоминальных инфекций и инфекций мягких тканей. В качестве инфузионного левофлоксацина был использован препарат отечественной компании «Юрия-Фарм» Лефлоцин.

Результаты исследований продемонстрировали очевидные преимущества левофлоксацина перед другими широко используемыми режимами АБТ. Так, показана эффективность препарата в режиме монотерапии при одно- или двукратном введении (по сравнению с другими режимами, при которых кратность введения препарата достигала 6-8 раз в сутки), уменьшение длительности терапии, а также отличная переносимость препарата (ни у одного исследуемого пациента не было отмечено побочных реакций). При интраабдоминальных инфекциях на фоне применения Лефлоцина ни у одного из исследуемых пациентов не возникли послеоперационные инфекционные осложнения. Все вышесказанное позволяет сделать вывод о правомочности использования внутривенного левофлоксацина в хирургической практике с точки зрения как эффективности и безопасности препарата, так и его фармакоэкономических показателей.

Главный детский нефролог МЗ Украины, профессор кафедры нефрологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, вице-президент Украинской ассоциации нефрологов, доктор медицинских наук Дмитрий Дмитриевич Иванов:

– Дмитрий Дмитриевич, фторхинолоны ранних поколений всегда являлись препаратами выбора в лечении инфекций мочевыводящих путей. Новые же фторхинолоны, такие как левофлоксацин и гатифлоксацин, часто называют респираторными. Настолько ли узкое их применение и какое место эти препараты занимают в нефрологической урологической клинической практике?

– Действительно, на протяжении многих лет фторхинолоны широко используются в лечении инфекций мочевыводящих путей. Однако в последнее время новые фторхинолоны также нашли широкое применение.

Возможность клинического использования левофлоксацина обусловлена низким риском развития к нему резистентности. Так, клинически значимая резистентность к левофлоксацину возникает только после трех мутаций микроорганизма, что маловероятно. Это подтверждено в исследовании К. Yamaguchi и соавт., в котором показано, что чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину за 5 лет его широкого применения не изменилась и составляет более 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.

Эффективность левофлоксацина в 2-4 раза превышает таковую офлоксацина в отношении чувствительных микроорганизмов. Спектр действия левофлоксацина близок к таковому карбапенемов. Если же учесть также его высокую степень проникновения внутрь клетки, становится очевидным, какое мощное оружие получила современная антибактериальная терапия.

Особый интерес с точки зрения лечения заболеваний мочевыделительной системы представляет распределение левофлоксацина в тканях. 90% введенного препарата экскретируется почками в неизмененном виде, а его концентрации в моче после однократного введения 500 мг в 50 раз превышают плазменные.

– Среди практических врачей есть мнение, что новые фторхинолоны, в частности левофлоксацин, являются препаратами резерва. Каково Ваше отношение к данному заявлению?

– Еще в 2001 г. в журнале Journal of Antimicrobial Chemotherapy было опубликовано письмо директора The JONES Group and JMI Laboratories Рональда Джонса, в котором он акцентировал внимание на проблеме неадекватного отношения к использованию новых АБП группы хинолонов. Он отметил нецелесообразность догмы, которая диктует ограничение использования новых препаратов, в то время как их применение позволяет улучшать клинические результаты, контролировать развитие устойчивости и снижать стоимость лечения заболевания.

В широком смысле слова препаратами резерва называются те или иные фармакологические средства, использование которых рекомендовано лишь в крайнем случае – когда стандартная терапия препаратами первого или второго ряда неэффективна. В большинстве руководств по лечению инфекционной патологии левофлоксацин не относится к препаратам резерва. В последних рекомендациях Европейского общества урологов (нефрологов) левофлоксацин является препаратом выбора для лечения заболеваний почек, в частности пиелонефрита. В клиническом протоколе МЗ Украины по лечению внегоспитальной пневмонии, утвержденном приказом МЗ от 19.03.2007 г. № 128, левофлоксацин отнесен к препаратам первого ряда. К препаратам резерва в группе фторхинолоновых антибиотиков относятся в первую очередь более новые препараты – моксифлоксацин, клинафлоксацин. Левофлоксацин с появлением более новых фторхинолонов перестал быть препаратом резерва.

Кандидат медицинских наук Леонид Аполлонович Харченко (Украинский центр интенсивной терапии сепсиса, г. Киев):

– Леонид Аполлонович, известно, что неразрывность хирургической санации гнойного очага и АБТ являются краеугольным камнем в лечении сепсиса. Расскажите, пожалуйста, о преимуществах использования новых фторхинолонов в лечении септических процессов.

– Своевременное и полноценное хирургическое лечение в комплексе с адекватной АБТ являются фундаментом эффективной интенсивной терапии сепсиса. Учитывая скорость прогрессирования данного заболевания, именно адекватной эмпирической антибиотикотерапии придается первоочередное значение. От правильного выбора антибиотика зависит жизнь пациента. Новые фторхинолоны, такие как левофлоксацин, нашли широкое применение при септической патологии благодаря широкому спектру антибактериальной активности, удобству дозирования и профилю безопасности.

– Каким основным требованиям должен отвечать антибиотик для адекватного использования при сепсисе и чем привлекательны в этом плане новые фторхинолоны?

– Антибактериальный препарат для лечения сепсиса должен отвечать таким требованиям:

– обладать широким спектром действия, покрывающим наибольшее количество вероятных возбудителей;

– обладать высоким уровнем проникновения в органы и ткани – быть универсальным;

– быть максимально безопасным.

Привлекательность новых фторхинолонов заключается в том, что они в наибольшей мере отвечают требованиям, предъявляемым к АБП для лечения септической патологии:

– спектр действия охватывает практически всех наиболее часто встречающихся возбудителей сепсиса;

– во многочисленных рандомизированных исследованиях доказана их эффективность в лечении инфекций практически любой локализации; соответственно, профиль проникновения в ткани позволяет эффективно воздействовать на все вероятные очаги распространения инфекции;

– профиль безопасности новых фторхинолонов, особенно левофлоксацина, который является стандартом безопасности АБП данного ряда, наиболее полно отвечает требованиям терапии септической патологии.

Фторхинолоны обладают мощным бактерицидным действием, которое в отличие от других классов бактерицидных АБП не сопровождается массированным выделением эндотоксинов. А для септической патологии это более чем важно, так как эндотоксический шок на фоне терапии АБП может стать более грозным заболеванием, чем сам сепсис.

На данный период развития исследований в ряду фторхинолонов левофлоксацин является препаратом с наилучшими показателями по переносимости. Эти данные основываются на клинических наблюдениях, превышающих 150 млн больных. Для левофлоксацина регистрируется наиболее низкий процент типичных для фторхинолонов нежелательных реакций и только единичные случаи редких и очень редких побочных эффектов (менее 0,01-0,001%)

Заведующий отделом клинической фармакологии лаборатории функциональной диагностики ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Алексей Павлович Викторов:

– Алексей Павлович, на Ваш взгляд, какое место в структуре частот побочных реакций занимают новые фторхинолоны, в частности левофлоксацин?

– По итогам 2007 года, как и во все предыдущие годы, лидирующую позицию по количеству побочных реакций занимает цефтриаксон. Также довольно значительная частота развития побочных реакций на амоксициллин и его комбинации. В ТОП-20 лекарственных средств, наиболее часто вызывающих побочные реакции, как мы видим, нет ни одного представителя группы новых фторхинолонов (рис.). Последнее поколение фторхинолонов отличается незначительной частотой побочных реакций и, соответственно, хорошей переносимостью.

Так, при назначении левофлоксацина не отмечено ни одного случая тяжелого поражения печени, а частота возникновения других системных побочных реакций при его использовании ниже, чем у других представителей фторхинолонов. Это связано с особенностями дозового режима (1 раз в сутки), фармакокинетики, практически полным всасыванием при пероральном приеме, преимущественной элиминацией почками, незначительной долей печеночного метаболизма (менее 5%). При использовании левофлоксацина не отмечается депрессии сегмента ST, а его комбинация с непрямыми антикоагулянтами не сопровождается риском развития геморрагий. Немаловажным является тот факт, что побочные реакции левофлоксацина гораздо реже возникают при внутривенном его введении, чем при пероральном приеме.

Таким образом, необходимо подчеркнуть, что в настоящее время фторхинолоны последних поколений являются достаточно эффективными и безопасными лекарственными средствами, которые хорошо переносятся пациентами.

Сколько людей – столько мнений. Но наше интервью подтвердило, что новые фторхинолоны все более широко используются врачами разных специальностей. Наиболее популярным препаратом данной группы является левофлоксацин – стандарт безопасности фторхинолонов. И, конечно же, приоритетной является внутривенная стартовая антибиотикотерапия госпитализированных пациентов.