Значение короткоцепочечных жирных кислот в патогенезе ХОБЛ и возможные методы коррекции

27.03.2015

Изменение уровня ферментов является одним из маркеров воспалительного процесса при ХОБЛ. Ферментный гомеостаз в определенной мере зависит от функционального состояния кишечника, характера и метаболической активности кишечной микрофлоры [1].

А.Э. ДорофеевЧасто необоснованная или неадекватная антибиотикотерапия, применение системных глюкокортикоидов могут приводить к развитию ферментативного дисбаланса у больных ХОБЛ вследствие изменения качественного и количественного состава микрофлоры, моторики толстого кишечника, химического состава химуса [1].

Нарушения количественного и качественного состава кишечной микрофлоры и ее метаболизма проявляются изменением синтеза короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) [2-4]. Эти кислоты, являясь продуктом деградации белков и мукополисахаридов микрофлорой толстого кишечника, обеспечивают трофическую и энергетическую функции, дифференциацию и регенерацию колоноцитов, ионный гомеостаз, стимуляцию местного и системного иммунитета, цитопротекцию, а также регулируют перистальтику кишечника [3, 4].

Среди КЖК (фракции С2-С6) выделяют: уксусную (С2), пропионовую (С3), масляную (С4), изомасляную (изоС4), валериановую (С5), изовалериановую (изоС5), капроновую (С6) и изокапроновую (изоС6) кислоты [3, 4]. Адсорбция этих кислот и их метаболитов (СО2, СН4, Н2) в желудочно-кишечном тракте, диффузия в общий кровоток, утилизация различными органами и тканями и выделение при дыхании могут влиять на состояние бронхолегочной системы [5, 6]. Кишечный дисбиоз и ферментативный дисбаланс могут приводить к качественным и количественным нарушениям состава КЖК и влиять на течение ХОБЛ, что послужило основанием для изучения КЖК в сыворотке крови и мокроте у больных ХОБЛ.

Материалы и методы

Всего было обследовано 62 пациента с ХОБЛ в возрасте от 22 до 75 лет. Методом газожидкостного хроматографического анализа было исследовано количественное и качественное содержание КЖК в сыворотке крови и мокроте у больных ХОБЛ. У всех участников рассчитывали профили (Сn/S(C2+C3+C4)) уксусной (С2), пропионовой (С3) и масляной (С4) кислот, вносящих основной вклад в общий пул кислот. Диагноз ХОБЛ устанавливали в соответствии с критериями ВОЗ и подтверждали путем оценки функции внешнего дыхания (ФВД).

Базисную терапию больных ХОБЛ проводили согласно методическим рекомендациям, утвержденным приказом МЗ Украины [7], и европейским стандартам лечения ХОБЛ (GOLD – The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) [8, 9].

Для коррекции ферментного статуса 30 пациентов с ХОБЛ, помимо базисной терапии, получали Мезим® форте (Berlin-Chemie Menarini Group, Германия) по 1 таблетке 3 раза в день в течение 30 дней (основная группа), а 32 больных принимали только базисное лечение (контрольная группа). Основная и контрольная группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту и длительности течения ХОБЛ. Использование сбалансированных ферментных препаратов позволяет не только нормализовать полостное, простеночное и внутриклеточное пищеварение, но и оптимизировать состав химуса, что создает благоприятные условия для колонизации нормальной микрофлоры в толстом кишечнике [10, 11].

Результаты и обсуждение

У больных ХОБЛ были выявлены изменения абсолютных и относительных концентраций КЖК в исследованных биологических средах. Так, в сыворотке крови наблюдалось снижение абсолютных значений суммарных концентраций КЖК (0,035±0,002 мг/г, р=0,001, р1=0,001, что в 5,5 раза ниже нормы) в основном за счет уменьшения содержания уксусной (С2) (0,017±0,0009 мг/г, р=0,001, р1=0,03), пропионовой (С3) (0,003±0,0002 мг/г, р=0,001, р1=0,001) и масляной (С4) (0,003±0,0002 мг/г, р=0,003, р1=0,001) кислот (Таблица 1.). Низкое содержание КЖК в сыворотке крови у больных ХОБЛ, вероятно, соответствовало клиренсовым концентрациям абсорбированных кислот и отражало приоритетность утилизации и всасывания в толстом кишечнике в условиях анаэробного метаболизма. Так, С3 (0,09±0,0003%, р=0,01) и С4 (0,08±0,0004%, р=0,001) имели больший удельный вес по сравнению с нормой за счет значительного снижения С2 (0,49±0,01%, р=0,002).

Низкие уровни КЖК у обследованных больных ХОБЛ могут быть связаны с нарушением качественного и количественного состава микрофлоры кишечника за счет угнетения облигатных анаэробов вследствие антибиотикотерапии, а также с основными патогенетическими механизмами ХОБЛ. Нарушение кишечного микробиоценоза, процессов ферментации, секреции и всасывания могло способствовать изменению локального метаболизма КЖК и, следовательно, влиять на их адсорбцию и системную циркуляцию. Кроме того, гипоксия снижает внутрипросветный редокс-потенциал в сторону более отрицательных значений, что приводит к резкому уменьшению продукции КЖК в кишечнике, а также к нарушению продукции метаболитов КЖК: СО2, СН4, Н2 [2].

Газы, образующиеся в толстом кишечнике, способны диффундировать в кровоток и выделяться во время дыхания. Нарушение вентиляционно-перфузионных отношений в легких, вызванное неравномерной вентиляцией альвеол при ХОБЛ, нарушением диффузионной способности легких при развитии эмфиземы, обусловливает снижение выведения СО2 и Н2 из организма. В то же время высокое сродство гемоглобина к СО2 способствует увеличению РаСО2 и возникновению гиперкапнии у больных ХОБЛ. Неполное высвобождение Н2 в легких может снижать рН крови <7,35 и вызывать респираторный ацидоз, прогрессирование дыхательной недостаточности. Избыток Н2 возвращается и накапливается в полости кишечника. При этом он вызывает смещение окислительно-восстановительного внутриполостного потенциала в сторону значений, при которых блокируются ферредоксинсодержащие терминальные ферменты, обеспечивающие жизнедеятельность облигатных анаэробов, что способствует активизации остаточной микрофлоры толстого кишечника и усугублению дисбиоза [2]. Таким образом формируется «порочный круг», когда под влиянием ХОБЛ нарушается количественный и качественный состав микрофлоры кишечника, продукция КЖК и газов, что усугубляет бронхолегочную патологию и, в свою очередь, способствует прогрессированию микробиотических сдвигов в кишечнике.

Колонизация патогенной и условно-патогенной микрофлорой дыхательных путей может влиять на продукцию КЖК и отражать характер инфекционно-воспалительного процесса в бронхолегочной системе у больных ХОБЛ. В целом в группе пациентов с этим заболеванием уровень КЖК в мокроте достоверно не отличался от нормы (0,193±0,016 мг/г, р=0,1), однако отмечались различия содержания уксусной, пропионовой и масляной кислот. У больных ХОБЛ наблюдалось повышение абсолютного уровня уксусной (0,150±0,016 мг/г, р=0,02) и пропионовой кислоты (0,024±0,003 мг/г, р=0,002, р1=0,001) при нормальном уровне масляной кислоты (0,004±0,0005 мг/г, р=1,0, р1=0,001). Увеличение доли уксусной кислоты у пациентов с ХОБЛ может быть связано с резкой активизаций как аэробных микроорганизмов, представителей патогенной и условно-патогенной флоры дыхательных путей, так и облигатной микрофлоры кишечника. Колонизация дыхательных путей наиболее часто обусловлена грамотрицательными и грамположительными аэробами: Наemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniaе, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus.

Однако при ослаблении иммунной толерантности организма некоторые представители условно-патогенной флоры могут колонизировать дыхательные пути из желудочно-кишечного тракта. Активация аэробов в толстом кишечнике связана с угнетением анаэробной популяции (бифидо-, лактобактерий) и отражает выраженный дисбаланс микробиоценоза.

Результаты изучения содержания КЖК у больных ХОБЛ в сыворотке крови и мокроте свидетельствовали о значительных изменениях в спектре этих кислот в двух биологических средах, что подтверждает общность и зависимость патогенетических изменений в легких и кишечнике при ХОБЛ. Это обусловлено адсорбцией КЖК и их метаболитов в ЖКТ, диффузией в общий кровоток, утилизацией и выделением легкими при дыхании.

В то же время локальный синтез КЖК микрофлорой, колонизирующей дыхательные пути у больных ХОБЛ, вероятно, также оказывал влияние на некоторые патогенетические факторы заболевания. Микробиотические изменения в кишечнике, сопутствующие ХОБЛ, способствуют ухудшению легочной функции. Под влиянием ХОБЛ нарушается количественный и качественный состав микрофлоры кишечника, продукция КЖК и газов, что усугубляет бронхолегочную патологию и, в свою очередь, обусловливает прогрессирование микробиотических сдвигов в кишечнике. Возможно, это способствует формированию рефрактерных к стандартной медикаментозной терапии клинических типов ХОБЛ. Поэтому своевременная и адекватная коррекция изменений ферментного статуса и кишечного дисбиоза у больных ХОБЛ может стать существенным подспорьем в лечении таких пациентов.

В результате комплексной терапии у всех больных ХОБЛ наблюдалась выраженная положительная динамика, подтвержденная данными клинических и функциональных исследований. К концу курса лечения у всех пациентов отмечалось улучшение самочувствия, проявляющееся снижением утомляемости, повышением физической активности и аппетита, нормализацией температуры тела; также наблюдалась тенденция к регрессу общей симптоматики, выраженность которой зависела от стадии и длительности течения заболевания, и улучшению показателей ФВД.

В то же время у пациентов с ХОБЛ, принимавших в комплексе терапии Мезим® форте, отмечена тенденция к увеличению длительности ремиссии. Если в контрольной группе этот показатель составил 67,3±8,9 дня, то у больных, получавших Мезим® форте, – 82,5±9,1 дня (р>0,1). Возможно, это связано с более эффективной коррекцией метаболической активности микрофлоры у этой группы пациентов.

После лечения у больных ХОБЛ, получавших Мезим® форте, в сыворотке крови было выявлено повышение абсолютных суммарных концентраций КЖК (0,148±0,002 мг/г, р1=0,005), уровень которых не достигал нормальных значений. В то же время если у этих пациентов суммарный уровень КЖК в сыворотке крови отличался от нормы недостоверно (р=0,1), то у больных контрольной группы этот показатель оставался достоверно ниже нормальных цифр (р=0,001). Основной вклад в общий пул КЖК вносило повышение абсолютного и относительного содержания уксусной (С2) (0,026± 0,001 мг/г, 0,54±0,02%, р<0,05) и пропионовой (С3) кислот (0,006±0,0003 мг/г, 0,12±0,003%, р<0,05). Абсолютные значения масляной (С4) кислоты соответствовали норме, что обусловливало увеличение ее удельного веса в общем пуле КЖК (0,10±0,006%) (табл. 1). Повышение содержания КЖК в сыворотке крови больных ХОБЛ отражало увеличение метаболической активности микрофлоры толстого кишечника за счет аэробной (повышение уровня С2 в 1,5 раза) и анаэробной (повышение С3 в 2 раза) популяций бактерий.

Увеличение количества и изменение удельного веса КЖК могли быть связаны также с уменьшением явлений хронической гипоксии и интоксикации при ХОБЛ, улучшением вентиляционно-перфузионных отношений в легких, выведением СО2 и Н2 из организма, коррекцией кислотно-щелочного равновесия, уменьшением степени дыхательной недостаточности.

Уровень КЖК в мокроте больных ХОБЛ после лечения имел тенденцию к нормализации. В целом уровень КЖК в мокроте снижался (0,172±0,011 мг/г, р=0,31, р1=0,03), но не достигал нормы в обеих группах больных. В то же время если у пациентов, получавших в дополнение к комплексной терапии Мезим® форте, отмечалось снижение содержания уксусной (0,138±0,005 мг/г, р=0,001, р1=0,5) и пропионовой (0,019±0,002 мг/г) при нормальном содержании масляной кислоты (0,003±0,0003 мкг/г), то у больных ХОБЛ, принимавших стандартную терапию, не наблюдалась нормализация ни уксусной, ни пропионовой КЖК в мокроте (Таблица 2.).

Незначительное снижение содержания уксусной кислоты в мокроте у больных ХОБЛ обусловлено инактивацией аэробных микроорганизмов, представителей патогенной и условно-патогенной флоры дыхательных путей, наиболее часто вызывающих инфекционное обострение ХОБЛ. Снижение концентрации пропионовой кислоты свидетельствует о подавлении патогенной анаэробной микробной популяции в респираторном тракте. Уменьшение уровня С3 будет приводить к повышению гидратации слизи, уменьшению вязкости мокроты. Снижение сократительной активности гладкой мускулатуры бронхов за счет уменьшения прямого воздействия пропионата на миоциты способствует уменьшению бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ. Снижение уровня масляной кислоты может отражать напряженность течения метаболических процессов в бронхолегочной системе в период обострения ХОБЛ и высокую интенсивность использования С4 в качестве дополнительного источника энергии.

Вывод

Таким образом, у больных ХОБЛ были выявлены значимые изменения уровней КЖК, что может свидетельствовать об их влиянии на течение заболевания, индукцию обострения и прогрессирования ХОБЛ. Изменения КЖК сыворотки крови и мокроты после лечения коррелировали с положительной клинической динамикой и отражали индукцию фазы ремиссии ХОБЛ. Более выраженная положительная динамика показателей КЖК сыворотки крови и мокроты у больных, получавших в дополнение к терапии Мезим® форте, может свидетельствовать о повышении эффективности комплексного лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с этим включение в стандартные схемы терапии ферментных препаратов может служить подспорьем в лечении больных ХОБЛ.

Литература

1. Хамитова Э.Г., Хамитов Р.Ф., Закирова А.К. Изменения активности ферментов в крови при неспецифических заболеваниях легких // Казанский медицинский журнал. – 2000. – Т.81. – №3. – С.172-175.

2. Киртич Л.П. Характер ензимореї при хронічних дисфункціях кишок та його зміни під впливом бальнеотерапії // Практична медицина. – 1998. – №3-4. – С. 32-35.

3. Binder H.J., eds. Short Chain Fatty Acids. Falk Symposium 73. – 1993. – 287 p.

4. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника // Materia Medica. – 2003. – С. 22-30.

5. Ардатская М.Д. Диагностическое значение короткоцепочечных жирных кислот при синдроме раздраженного кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2000. – №3. – С. 36-41.

6. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д. Исследование короткоцепочечных кислот в кале при сочетанной патологии толстой кишки и легких // Материалы научно-практической конференции «Сочетанные гастроэнтерологические заболевания. Взаимосвязанные поражения ротовой полости и органов пищеварения». Смоленск. – 1999. – С.226-231.

7. Про затвердження інструкцій клінічних пртоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія»: Наказ МОЗ України №128 від 19.03.2007. – Київ, 2007. – 146 с.

8. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive lung disease: NHLBI/WHO Workshop, 2003. – 19 p.

9. Perera W.R., eds. Inflammatory changes, recovery and reccurence at COPD exacerbation // European respiratory Journal. – V. 29. – № 3. – 2007. – С. 527-535.

10. Звягинцева Т.Д., Шаргород И. Дифференцированный подход к назначению ферментных препаратов. // Сучасна гастроентерологія. – 2005. – №1 (21).

11. Рекалова Е.М. Условно-патогенная микрофлора при неспецифических заболеваниях легких // Українский пульмонологічний журнал. – 2003. – №3. – С.65-69.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

27.03.2024 Алергія та імунологія Педіатрія Лікування алергічного риніту та кропив’янки: огляд новітнього антигістамінного препарату біластину

Поширеність і вплив алергічних захворювань часто недооцінюють [1]. Ключовим фактором алергічної відповіді є імуноглобулін (Ig) Е, присутній на поверхні тучних клітин і базофілів. Взаємодія алергену з IgЕ та його рецепторним комплексом призводить до активації цих клітин і вивільнення речовин, у тому числі гістаміну, які викликають симптоми алергії [2]. Враховуючи ключову роль гістаміну в розвитку алергічних реакцій, при багатьох алергічних станах, включаючи алергічний риніт і кропив’янку, пацієнту призначають антигістамінні препарати [3, 4]....

27.03.2024 Педіатрія 29 лютого – Всесвітній день орфанних захворювань

Рідкісні (або орфанні) захворювання є значною медико-соціальною проблемою в усьому світі. За даними EURORDIS-Rare Diseases Europe, близько 300 млн людей у світі страждають на рідкісні недуги. Попри те, що кожне окреме захворювання вражає невелику кількість людей, сукупно вони мають суттєвий вплив на систему охорони здоров’я та якість життя пацієнтів та їхніх сімей....

27.03.2024 Педіатрія Сучасні можливості для покращення якості життя у дітей з болісним прорізуванням зубів

Прорізування зубів є фізіологічним процесом і певним показником правильного чи порушеного розвитку дитини. Як фізіологічний акт, прорізування зубів не є болючим явищем і не може викликати жодних захворювань. Воно перебуває в прямому зв’язку із загальним станом здоров’я дитини, і своєчасний, у певній послідовності ріст зубів свідчить про нормальний розвиток малюка. ...

27.03.2024 Психіатрія Сучасне лікування негативних симптомів при шизофренії

У березні відбулася науково-практична конференція «Мультидисциплінарний підхід до проблемних питань неврології та психіатрії: нові стратегії лікування. Стрес-асоційовані розлади – виклики сьогодення». Захід був присвячений питанням вирішення проблем психічного та неврологічного характеру як однієї з загроз сучасного суспільства. ...