Лечение диабетической нейропатии: разные специалисты – единые подходы

По материалам ХІ научно-практической конференции «Новые стратегии в неврологии» (АР Крым, г. Судак, 26-29 апреля)

В Украине официально зарегистрировано около 1 млн больных сахарным диабетом (СД), но учитывая обращаемость наших соотечественников за медицинской помощью уже при наличии осложнений и несовершенство первичной диагностики, число лиц с нарушениями обмена глюкозы на самом деле может быть в несколько раз большим. По разным источникам, 50-80% больных СД страдают от одного из самых коварных осложнений сахарного диабета – диабетической нейропатии (ДН). Стратегии диагностики и лечения этого состояния активно обсуждались в рамках традиционной ежегодной конференции украинских неврологов.

Заведующий отделением профилактической диабетологии ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины», заместитель директора Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, член Президиума Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, доктор медицинских наук, профессор Борис Никитич Маньковский осветил современные направления лечения ДН с позиций доказательной медицины и представил схемы патогенетической терапии, используемые в ведущих эндокринологических клиниках страны.
– Если бы эндокринологи нашли способ пожизненно поддерживать у больных СД состояние нормогликемии, то проблемы ДН не существовало бы. Но, к сожалению, большинство пациентов находится в состоянии субкомпенсации или декомпенсации. Залогом успеха в лечении любого осложнения СД, в том числе ДН, является нормализация углеводного обмена, которая достигается путем назначения диеты, инсулинотерапии, пероральных сахароснижающих средств в зависимости от типа диабета и глубины нарушения толерантности к глюкозе. Следует помнить, что чем острее развиваются проявления нейропатии, тем быстрее и в более полной мере они купируются при достижении компенсации СД. Особенно благоприятно протекают диабетические мононейропатии, которые часто не требуют назначения дополнительной лекарственной терапии и проходят спонтанно. Если же симптомы ДН развиваются постепенно и длительно беспокоят пациента, то только за счет стабилизации гликемического профиля воздействовать на нейропатию не удается. В таких случаях алгоритм лечения ДН предусматривает такие виды терапии:
– патогенетическую – назначение препаратов альфа-липоевой кислоты и витаминов группы В – тиамина, пиридоксина, цианокобаламина;
– симптоматическую – назначение адъювантных анальгетиков из классов трициклических антидепрессантов, ингибиторов обратного захвата серотонина, блокаторов ионных каналов – противосудорожных препаратов (габапентина), слабых опиатов и местных средств, таких как капсаицин, с целью блокирования отдельных механизмов развития нейропатической боли; при выраженной болевой форме ДН, резистентной к терапии, могут применяться сильнодействующие опиаты;
– физиотерапию.
Более подробно остановлюсь на некоторых клинических аспектах использования препаратов патогенетической и симптоматической терапии.
Применение тиамина (витамина В₁) для лечения осложнений СД, в том числе ДН, обосновано его способностью подавлять индуцированный гипергликемией апоптоз, замедлять накопление продуктов неэнзиматического гликозилирования, стимулировать активность транскетолазы, активируя таким образом пентозный путь обмена глюкозы, и одновременно ингибировать гексозаминовый, полиоловый пути обмена, неэнзиматическое гликозилирование и протеинкиназу С, которыми опосредовано повреждающее действие гипергликемии на микрососудистое русло и нервную ткань. Однако терапевтические дозы тиамина превышают физиологические во много раз, а водорастворимые препараты тиамина не обеспечивают достаточной концентрации его в тканях. Поэтому для лечения ДН применяется уникальная жирорастворимая форма тиамина – бенфотиамин. Транспорт бенфотиамина в ткани осуществляется без затрат энергии по градиенту концентрации, поэтому его биодоступность гораздо выше, чем у тиамина, диффузия которого энергозависима и происходит против градиента концентрации. Бенфотиамин в сочетании с другим нейротропным витамином – пиридоксином – содержится в комплексном препарате Мильгамма^® («Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ», Германия)
За более чем 30-летнюю историю применения препаратов бенфотиамина разными исследователями предпринимались попытки объективизировать их терапевтические эффекты. Если параметры кожной чувствительности и скорость проведения нервного импульса поддаются количественному анализу, то данные о выраженности боли и других субъективных симптомов нейропатии можно получить только от пациента. Для этого были разработаны специальные клинические опросники (шкалы): шкала нейропатического симптоматического счета (Neuropathy Symptomatic Score – NSS), по которой определяется наличие таких симптомов нейропатии, как покалывание, жжение, онемение, ноющая боль, судороги, гиперестезия; и шкала общего симптоматического счета (Total Symptomatic Score – TSS), учитывающая интенсивность и частоту симптомов. По шкале неврологических расстройств (Neuropathy Disability Score – NDS) оценивается степень сохранности вибрационной, температурной и болевой чувствительности, а также ахиллова рефлекса. С помощью этих инструментов во многих клинических исследованиях были получены данные о способности бенфотиамина уменьшать выраженность боли и других симптомов ДН, а также повышать отдельные виды чувствительности, что очень важно в прогностическом аспекте, поскольку именно расстройства чувствительности при ДН становятся причиной повышенной травматизации, развития язвенно-некротических поражений нижних конечностей, приводящих к ампутациям.
В 2008 г. были опубликованы результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо контролируемого исследования BENDIP (BENfotiamine in DIabetic Polyneuropathy), где бенфотиамин в течение 6 нед применяли в дозах 300 мг/сут или 600 мг/сут у 165 пациентов с клинически выраженной симметричной дистальной ДН (показатель по NSS и NDS >5; гликозилированный гемоглобин (HbA1с) <9,5%; возраст 18-70 лет). Положительное влияние бенфотиамина на течение ДН было показано при помощи шкал NSS и TSS. Наиболее выраженное улучшение по NSS через 6 недель отмечено в группе пациентов, которые получали 600 мг бенфотиамина, а наивысшая эффективность терапии наблюдалась в отношении болевого синдрома. Данные BENDIP еще раз подтвердили на достаточно большой и разнородной популяции больных с ДН, что лечение бенфотиамином является патогенетически обоснованным и клинически эффективным.
Все чаще в качестве адъювантного анальгетика назначается противосудорожный препарат габапентин, который в экспериментах и клинических исследованиях показал способность купировать нейропатическую боль различного генеза, в том числе при ДН. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании (Backonja et al., 1997) у 82 пациентов с длительностью диабетического болевого синдрома от 1 до 5 лет курсовой 8-недельный прием габапентина в дозе 1800 мг/сут достоверно по сравнению с плацебо уменьшал интенсивность боли, в том числе в ночное время, благодаря чему улучшались характеристики сна и пациенты отмечали значительное улучшение самочувствия. В исследовании, выполенном на нашей клинической базе, габапентин (Габагамма^®, «Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ», Германия) назначали 30 пациентам (5 с СД 1 типа и 25 с СД 2 типа) в возрасте 61,3±1,91 года с длительностью заболевания 13,5±1,33 года и длительностью ДН 6,1±0,41 года. Дозы, в которых применялся препарат, представлены в таблице.
Обращаю внимание на то, что эти дозы не достигали и половины максимальной суточной дозы препарата Габагамма^® – 3600 мг, однако уже к 4-й неделе терапии выраженность болевого синдрома статистически достоверно уменьшилась по сравнению с исходной при оценке по опроснику Макгилла. Многие врачи обеспокоены возможными побочными эффектами габапентина, связанными с его влиянием на нейромедиаторные системы ЦНС. Действительно, в нашем наблюдении к 4-й неделе терапии у некоторых пациентов развились такие нежелательные явления, как сухость во рту, головокружение и сонливость, однако они были выражены слабо и ни в одном случае не стали причиной отмены препарата. Тем не менее напомню, что повышение дозы препарата Габагамма^® или ее снижение должны быть постепенными, а суточную дозу необходимо разделять на 2-3 приема. Примерная схема титрования препарата Габагамма^® может выглядеть так:
– 1-й день – 300-400 мг в один прием вечером;
– 2-й день – 600-800 мг в два приема утром и вечером;
– 3-й день – 900-1200 мг в три приема.
Промежуток между приемом утренней и вечерней дозы не должен превышать 12 ч. Для достижения максимального эффекта при хорошей переносимости возможно повышение дозы до 3600 мг/сут с 15-го дня.
Хотелось бы обратить внимание врачей на то, что габапентин не является средством патогенетического лечения ДН, поэтому должен назначаться только при наличии выраженного болевого синдрома. В то же время назначать патогенетическую терапию ДН (бенфотиамин и препараты альфа-липоевой кислоты) необходимо даже при отсутствии у пациента жалоб и симптомов ДН.
Все вышеперечисленные средства патогенетической и симптоматической терапии задействованы в схемах медикаментнозного лечения ДН, которые используются в нашей клинике и базируются на условной классификации ДН по степени тяжести.
При легкой форме ДН мы применяем:
– препарат альфа-липоевой кислоты Тиогамма^® в таблетках по 600 мг 1 раз в день утром натощак в течение 2 мес;
– препарат бенфотиамина Мильгамма^® в таблетках (по 1 таблетке 2 раза в день в течение 4 нед.
При ДН средней степени тяжести:
– Тиогамма^® в ампулах или Тиогамма^® Турбо во флаконах, содержащие в основе современную безопасную меглюминовую соль, в дозе 600-1200 мг внутривенно капельно курсом 10-15 дней с переходом на прием таблетированной формы в дозах 600-1200 мг 1 раз в день утром натощак в течение 2-4 мес;
– Мильгамма^® по 2 мл внутримышечно 10 дней с переходом к пероральному приему Мильгамма^® по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 4 нед.
При тяжелой ДН с выраженным болевым синдромом:
– Тиогамма^® в ампулах или Тиогамма^® Турбо в дозе 1200 мг внутривенно капельно в течение 15 дней, затем
– Тиогамма^® перорально по 1200-1800 мг/сут с разделением дозы на 2-3 приема – в течение 2-4 мес;
– Мильгамма^® по 2 мл внутримышечно 10-15 дней, затем
– Мильгамма^® по 1 таблетке 2-3 раза в сутки в течение 4-6 нед;
– Габагамма^® в терапевтической дозе 900-3600 мг/сут, достигаемой путем титрования с разделением на 2-3 приема в течение суток.
В последнее время в мире наблюдается тенденция к постепенному уходу от курсового лечения ДН в пользу длительного и непрерывного применения средств патогенетической терапии с доказанной эффективностью и безопасностью.

Руководитель отдела сосудистой патологии головного мозга Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины (г. Харьков), главный специалист МЗ Украины по специальности «неврология», заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор медицинских наук, профессор Тамара Сергеевна Мищенко рассмотрела проблему ДН с точки зрения невролога.
– Сахарный диабет поражает все отделы нервной системы: головной и спинной мозг, периферические нервы, вегетативную нервную систему, а кроме того, повышает риск развития хронической цереброваскулярной патологии, мозгового инсульта, сосудистой деменции. Однако самым частым поражением нервной системы, спровоцированным диабетом, является периферическая полинейропатия. Частота ее встречаемости четко коррелирует с возрастом пациентов и длительностью СД. Уже на момент первой клинической манифестации диабета около 6% больных имеют признаки ДН; через 5 лет ДН наблюдается у 15% пациентов, через 15 лет – у каждого четвертого диабетика; у лиц с 25-летним стажем СД поражения периферической НС встречаются более чем в 55% случаев (Boulton, 2007). Дополнительными факторами риска развития ДН являются длительные периоды гипергликемии, курение, мужской пол и высокий рост (Gats, 1997).
Патогенез ДН сложен и продолжает изучаться. Гипергликемия запускает базисные механизмы развития ДН: активирует полиоловый путь обмена глюкозы; нарушает функционирование митохондрий, что приводит к блокаде гексозаминового пути метаболизма глюкозы, увеличению внутриклеточного образования конечных продуктов избыточного гликозилирования и активации протеинкиназы С. По современным представлениям, гипергликемия приводит к повышению в плазме крови и клетках уровня свободных радикалов, что на фоне недостаточности антиоксидантных систем приводит к окислительному стрессу. Исходя из данных исследования полиморфизма генов, кодирующих синтез антиоксидантных ферментов, несостоятельность антиоксидантной защиты при СД имеет генетическую природу. Показано, что между группами пациентов с ранним (до 5 лет от дебюта СД) и более поздним развитием ДПН имеются различия в структуре полиморфного маркера Ala-9Val гена митохондриальной супероксиддисмутазы. Аллель Ala и генотип Ala/Ala коррелируют со сниженным риском развития ДПН, в то время как аллель Val и генотип Val/Val повышают этот риск.
Существует множество классификаций ДН, основанных на локализации нейропатии, учитывающих остроту процесса, наличие или отсутствие демиелинизации нервов (Thomas, 2003). Однако для клинициста важно знать и уметь формулировать в истории болезни их клинические варианты, например:
– симметричная дистальная сенсорная полинейропатия;
– симметричная проксимальная моторная полинейропатия;
– асимметричная проксимальная моторная полинейропатия;
– вегетативная полинейропатия;
– торакоабдоминальная нейропатия;
– радикулопатия;
– множественная мононейропатия;
– краниальная нейропатия.
Относительно редким вариантом ДН является проксимальная амиотрофия, которая возникает вследствие поражения передних рогов спинного мозга, неврита периферических нервов (чаще бедренного) или комбинации этих причин. Ее особенностями являются: асимметричная локализация амиотрофий (чаще в мышцах тазового пояса, реже – в мышцах плечевого пояса); миалгии, мышечная слабость, снижение сухожильных рефлексов при сохранной чувствительности.
Самым же частым вариантом ДПН является дистальная сенсорная или моторная полинейропатия, объективные признаки которой можно разделить на 4 группы.
• Расстройства чувствительности: болезненность мышц, нервных стволов и по ходу сосудов; тактильная и температурная гипестезия; гипалгезия или гипералгезия; снижение вибрационной чувствительности; нарушение мышечно-суставного чувства, дискриминационной чувствительности.
• Двигательные нарушения: атрофия мышц конечностей, фибриллярные подергивания мышц, паретичность конечностей.
• Снижение рефлексов: с двуглавой мышцы, с трехглавой мышцы, радиальных, коленных, ахилловых.
• Трофические нарушения: истончение кожи, гиперкератоз, сухость (вплоть до возникновения трещин), атрофические пигментные пятна, трофическое поражение ногтей, трофические язвы стоп, остеоартропатия.
Алгоритм диагностики ДПН включает:
– клинико-неврологическое обследование с применением шкал оценки болевых ощущений, доступных методик определения различных видов чувствительности, а также с обязательной оценкой мышечных рефлексов;
– консультацию эндокринолога (особенно тогда, когда СД впервые диагностируется неврологом при выявлении ДН);
– электромиографию;
– допплерографию сосудов нижних конечностей для дифференциальной диагностики с заболеваниями периферических артерий, дающими схожую клиническую картину;
– биопсию кожи, мышц в сомнительных случаях.
На этапе дифференциальной диагностики ДПН необходимо исключить другие вероятные причины полинейропатии:
– идиопатическую полинейропатию (воспалительного генеза – синдром Гийена-Барре или невоспалительного – аксональную нейропатию);
– другие метаболические расстройства и нарушения питания (уремию, гипотиреоз, гиповитаминоз);
– экзогенные интоксикации (алкогольную, лекарственную);
– системные заболевания соединительной ткани, васкулиты, саркоидоз;
– инфекционные заболевания и последствия вакцинаций (дифтерию, паротит, корь, мононуклеоз, грипп, ВИЧ-инфекцию, нейроборрелиоз);
– злокачественные новообразования.
Взгляды на лечение ДПН у неврологов и эндокринологов схожи и включают основные средства патогенетической (препараты альфа-липоевой кислоты и тиамина) и симптоматической (системные и местные анальгетики) терапии на фоне постоянного контроля гликемии.
Эффективность альфа-липоевой кислоты в лечении ДПН была установлена в масштабных международных исследованиях ALADIN I, II, III, DEKAN, ORPIL, SYDNEY. Показано, что инфузионная терапия (600 мг/сут) и пероральный прием (1800 мг/сут) препаратов альфа-липоевой кислоты (Тиогамма^®, Тиогамма^® Турбо), уменьшает клинические проявления ДПН и улучшает электрофизиологические характеристики проводимости нервов. Напомню, что перед началом парентерального введения альфа-липоевой кислоты необходима консультация офтальмолога; наличие свежих кровоизлияний на глазном дне является противопоказанием к инъекционной терапии альфа-липоевой кислотой.
Нейротропные эффекты витаминов группы В известны давно и успешно используются в патогенетическом лечении ДПН. Тиамин участвует в проведении нервного импульса, обеспечении аксонального транспорта, модулирует нервно-мышечную передачу в Н-холинорецепторах. Пиридоксин участвует в синтезе катехоламинов, гистамина, ГАМК, обеспечивая процессы синаптической передачи и торможения в ЦНС. Цианокобаламин является кофактором синтеза миелина, снижает интенсивность болевых ощущений при поражении периферических нервов. Эти витамины входят в состав инъекционного препарата Мильгамма^®, содержащего к тому же в 2 мл раствора 20 мг лидокаина, что обезболивает инъекцию. Жирорастворимая форма тиамина – бенфотиамин хорошо известна неврологам в составе препарата Мильгамма^® таблетки. Скоро в Украине появится новый препарат – Бенфогамма^®, содержащий в 1 таблетке 150 мг бенфотиамина.
Отдельного внимания и взвешенного выбора терапевтических средств при ДПН заслуживает болевой синдром. Нестероидные противовоспалительные средства обычно малоэффективны при нейропатической боли. Но для купирования болевых ощущений у пациентов с ДПН неврологи располагают внушительным арсеналом адъювантных и наркотических анальгетиков, принадлежащих к различным фармакологическим группам:
– антидепрессанты (трициклические – амитриптиллин, имипрамин в дозе 25-100 мг/сут; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – пароксетин, циталопрам в дозе 40 мг/сут);
– антиконвульсанты (габапентин (Габагамма^®) в дозе 900-3600 мг/сут, карбамазепин в дозе 200-800 мг/сут);
– антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин, мемантин, амантадин);
– опиоидные анальгетики (трамадол);
– препараты местного действия (кремы, гели и пластыри с 5% содержанием лидокаина, кремы и мази с 0,075% содержанием капсаицина).
Для улучшения нервно-мышечной передачи и поверхностной чувствительности может применяться холинергический препарат ипидакрин, который в клиническом исследовании Л.А. Дзяк и соавт. (2007) показал способность повышать скорость проведения нервного импульса по сенсорным и моторным волокнам, увеличивать амплитуду произвольных мышечных сокращений.
На фоне лекарственной терапии применяются немедикаментозные методы купирования боли: магнитотерапия, чрескожная электронейростимуляция, электростимуляция спинного мозга, бальнеотерапия, рефлексотерапия.

Подготовил Дмитрий Молчанов