Современные возможности терапии неалкогольной жировой болезни печени

Обзор литературы

Увеличение распространенности ожирения рассматривается сегодня как важная глобальная проблема. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила об эпидемии ожирения, охватившей развитые и развивающиеся страны.

Фундаментальной причиной избыточного веса и ожирения является простой энергетический дисбаланс: калорий с пищей поступает больше, чем расходуется. В свою очередь главными факторами этого дисбаланса выступают сниженная физическая активность и повышенное употребление высокоэнергетических продуктов, богатых жирами и сахарами, но с низким содержанием эссенциальных витаминов и минералов.
Эпидемия ожирения и метаболического синдрома обусловила увеличение распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В настоящее время НАЖБП является самой частой формой хронической патологии печени во всех странах мирах. В США около 30% людей имеют НАЖБП (Browning et al., 2004). Значительно чаще НАЖБП диагностируют у больных сахарным диабетом (до 63%) и морбидным ожирением (до 93%; Gholam et al., 2007; Machado et al., 2006).
НАЖБП примечательна тем, что риск ее развития примерно одинаков у людей разных национальностей и всех возрастов. В пределах НАЖБП изолированный стеатоз печени («жирная» печень) является относительно доброкачественным состоянием, связанным с минимальным риском прогрессирования в более тяжелое поражение печени (Harrison et al., 2003), но в то же время с повышенной общей и кардиоваскулярной смертностью и повышенным риском смерти от заболевания печени (Arskan et al., 2007; Targher et al., 2005). Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляет собой более агрессивную форму НАЖБП и характеризуется различной степени воспалением и фиброзом и возможным прогрессированием в цирроз и печеночноклеточный рак. По данным Wanless и соавт. (1990), распространенность НАСГ в популяции составляет 3-5%. Однако эти цифры с большой вероятностью являются заниженными, учитывая тот факт, что НАСГ имеют 35% пациентов с морбидным ожирением, подвергающихся бариатрическим хирургическим вмешательствам (Mochado et al., 2006).

Диагностика
Обследование на наличие НАЖБП назначается, как правило, после случайного обнаружения повышенной активности аминотрансфераз и радиографической картины стеатоза печени. Большинство пациентов с НАЖБП не имеют каких-либо симптомов, которые способствовали бы проведению этих исследований.
Диагноз НАЖБП основывается на наличии стеатоза печени в отсутствие избыточного (>20 г/сут) употребления этанола. Помогают в диагностике пункционная биопсия печени и визуализирующие методы. Ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) способны с относительно высокой точностью обнаруживать стеатоз (Joy et al., 2003). Эти исследования обладают своими достоинствами и недостатками в отношении стоимости, доступности и безопасности. Метод УЗИ менее чувствителен в диагностике стеатоза (<30%; Mottin et al., 2004); при его использовании для подтверждения диагноза, как правило, требуется дополнительная визуализация или биопсия. Биопсия печени сегодня считается золотым стандартом в диагностике и определении стадии НАЖБП, а также в исключении патологии печени иной этиологии. Этот метод позволяет разграничить простой стеатоз (жир в пределах гепатоцита) от НАСГ (стеатоз гепатоцита в сочетании с воспалением и баллонирующим некрозом с возможным перивенулярным/перисинусоидальным фиброзом), что имеет важное значение в принятии решения о начале и выборе метода лечения.
В последнее время растет интерес к неинвазивным методам дифференциальной диагностики НАСГ с легким и умеренным фиброзом от НАСГ с более тяжелым фиброзом с целью минимизации ненужных биопсий печени. Чувствительность некоторых биохимических тестов в обнаружении выраженного фиброза достигает 98% (Ratziu et al., 2006). Для диагностики фиброза у пациентов с НАЖБП предлагалось также использовать различные шкалы, учитывающие такие переменные, как возраст, ИМТ, гипергликемия, тромбоцитемия, альбуминемия, соотношение АСТ/АЛТ и др. В клинической практике проще всего применять шкалу BARD (Harrison et al., 2008), которая состоит всего из трех переменных: ИМТ (1 балл), соотношения АСТ/АЛТ >0,8 (2 балла) и сахарного диабета (1 балл). Оценка 2 балла и выше указывает на наличие выраженного фиброза (вероятность в 17 раз выше, чем при оценке Ј1 балла) с отрицательной прогностической ценностью 96%.
Новые методы визуализации, такие как транзиторная и магнитно-резонансная эластография (Manning, Afdhal, 2008) и контрастное УЗИ (Iijima et al., 2008), позволяют расширить диагностические возможности в выявлении фиброза. Эти исследования обладают высокой чувствительностью в разграничении отсутствия/минимального фиброза от выраженного фиброза, но менее чувствительны в диагностике промежуточных стадий.

Патогенез
Патологическое изменение нормальной печени до состояния стеатоза является сложным процессом. Доказано, что ожирение, а точнее, повышенное содержание висцерального жира непосредственно влияет на метаболизм глюкозы и липидов, в результате чего развиваются стеатоз и воспаление печени (van der Poorten et al., 2008). Инсулинорезистентность, приводящая к гиперинсулинемии, играет значительную, если не доминирующую, роль в развитии стеатоза путем увеличения доставки свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Этот процесс обусловлен увеличенным всасыванием и расщеплением жиров и липогенезом de novo, которые формируют соответственно 60 и 26% стеатоза. За оставшуюся часть отвечает снижение окисления СЖК и экспорта из печени триглицеридов в форме липопротеидов очень низкой плотности (Donnelly et al., 2005). В недавних исследованиях было показано, что макрофагальная инфильтрация висцерального жира вызывает инсулинорезистентность и запускает каскад событий, приводящих к активации провоспалительных цитокинов (Weisberg et al., 2003), что, в свою очередь, снижает действие инсулина и экспрессию адипонектина (Xu et al., 2003).
Развитие воспаления и фиброза печени у пациентов с НАЖБП изучено не так хорошо. Появляется все больше данных о том, что значительную роль в этом процессе играют повреждение и дисфункция митохондрий, приводящие к повышению продукции реактивных соединений кислорода, которые вызывают перекисное окисление липидов (ПОЛ), дальнейшую активацию провоспалительных цитокинов и индукцию Fas-лиганда (Das, Kar, 2005). ПОЛ приводит к высвобождению малонового диальдегида (МДА) и m-гидроксиноненала и индуцирует образование ряда цитокинов, таких как фактор некроза опухоли a (TNFa), тканевой фактор роста b (TGFb) и интерлейкин-8. Экспрессия Fas-лиганда может взаимодействовать с Fas-лигандом на других гепатоцитах, вызывая каскадный эффект и в итоге апоптоз клетки (Leevy, 1962). Еще одной значимой причиной развития воспаления является дефицит ферментов пероксисомального b-окисления и его следствие – накопление дикарбоновых кислот. Кроме того, недостаточность этих ферментов приводит к устойчивой гиперактивации генов, регулирующих экспрессию рецепторов PPARg. МДА и m-гидроксиноненал могут вызывать смерть клеток, образование телец Мэллори и стимулировать синтез коллагена. На сегодня установлена важная роль адипонектина и лептина в развитии стеатоза и фиброза печени (Huang et al., 2008; Weisberg et al., 2003; Haque, Sanyal, 2002).

Лечение
Используемые сегодня методы лечения НАЖБП направлены на различные механизмы, вовлеченные в развитие заболевания. К настоящему времени ни один лекарственный препарат не получил одобрение FDA (США) как средство для лечения НАЖБП.
Современные подходы в терапии НАЖБП (табл.) включают:
· лечение метаболических расстройств – сахарного диабета и гиперлипидемии;
· улучшение чувствительности к инсулину с помощью лекарственных препаратов, физических нагрузок и снижения веса;
· гепатопротекцию с помощью препаратов, снижающих окислительный стресс, активность провоспалительных цитокинов и скорость формирования фиброза.
Было проведено множество исследований, изучающих эти подходы, однако большинство из них были небольшими по объему выборки и продолжительности и/или имели существенные недостатки в дизайне.

Снижение веса
Диета и физические нагрузки
Снижение веса, достигаемое при помощи низкокалорийной диеты или регулярных физических нагрузок, улучшает самочувствие и состояние здоровья в целом. В ходе различных исследований было доказано, что даже умеренное уменьшение калорийности рациона сопровождается значительным снижением активности аминотрансфераз сыворотки (р<0,05) и улучшением гистологической картины печени (De Luis et al., 2008; Thomas et al., 2006; Huand et al., 2005). Экстремальное снижение веса путем голодания, напротив, приводило к ухудшению гистологии печени и усугублению фиброза (Anderson et al., 1991).
Кроме ограничения калорий, на лечение влияет и тип диеты.
Zivkovic и соавт. (2007) изучали эффект популярных диет для снижения веса на течение НАЖБП. Результаты исследования показали положительное действие диет, которые улучшали чувствительность к инсулину, состояли преимущественно из продуктов с низким гликемическим индексом и приводили к существенному снижению веса.
В рандомизированном контролированном исследовании Ryan и соавт. (2007) сравнивали две диеты: с низким содержанием углеводов и более высоким содержанием углеводов/низким содержанием жиров. Вес снизился одинаково в обеих группах, однако в группе с более низким содержанием углеводов активность АЛТ снизилась в большей степени (р<0,04). По мнению авторов, преимущество низкоуглеводной диеты связано с более низкими уровнями инсулина в течение суток.
На сегодня установлено, что сахароза и фруктоза влияют на развитие НАЖБП. В двух популяционных исследованиях было показано, что пациенты с НАЖБП употребляют примерно в 2 раза больше сладких безалкогольных напитков по сравнению с контролем (Quyang et al., 2008; Zelber-Sagi et al., 2007). Высокое употребление фруктозы увеличивает липогенез de novo, вызывает гипертриглицеридемию и инсулинорезистентность печени (Le et al., 2007). Олигофруктоза – неусвояемый олигомер b-D-фруктозы, содержащийся в корне цикория, артишоке, спарже и чесноке, – снижает триглицеридемию сыворотки и продукцию триглицеридов в печени путем уменьшения экспрессии ряда липогенных ферментов (Daubioul, 2000). В небольшом исследовании, проведенном Daubioul и соавт. (2004), у 7 пациентов с НАЖБП произошло значительное снижение АЛТ сыворотки после 8 нед лечения олигофруктозой по сравнению с плацебо (р<0,05). В недавно завершившемся экспериментальном исследовании Bergheim и соавт. (2008) выявили, что назначение антибиотиков может защищать печень от фруктозоиндуцированного повреждения. Авторы считают, что фруктоза не оказывает прямого повреждающего действия на печень, а вызывает транслокацию кишечных эндотоксинов с провоспалительными свойствами, что в результате приводит к жировой инфильтрации.
Важное значение в лечении НАЖБП имеют физические нагрузки, польза от которых выходит далеко за рамки улучшения метаболического синдрома и состояния печени (Harrison et al., 2007; Screenivasa et al., 2006; Suzuki et al., 2005).
Единого мнения относительно оптимальной диеты и режима физических нагрузок пока не выработано. Рекомендуется стремиться к снижению веса на 7-10% (в течение 6-12 мес), возможно, и больше у пациентов с ожирением; умеренным физическим нагрузкам 3-4 раза в неделю до достижения частоты сердечных сокращений 60-75% от возрастного максимума. В рационе должны преобладать продукты с низким гликемическим индексом; употребление сахарозы и фруктозы следует ограничить. Изменения диеты должны быть постепенными, что способствует улучшению приверженности пациента к лечению.

Лекарственные препараты
Наиболее изученным препаратом для снижения веса является орлистат – ингибитор желудочной и панкреатической липазы. В двух рандомизированных исследованиях было показано умеренное снижение веса, улучшение биохимических маркеров, уменьшение стеатоза и фиброза печени при лечении этим препаратом. В исследовании Zelber-Sagi и соавт. (2006) орлистат превосходил плацебо по улучшению состояния печени при одинаковом снижении веса в обеих группах. Результаты более позднего исследования продемонстрировали, что у пациентов, вес которых при лечении орлистатом снизился на і9% от первоначального, произошло значительное (р<0,05) снижение АЛТ, стеатоза печени, воспаления и баллонирующего некроза гепатоцитов и оценки по шкале активности НАЖБП, однако выраженность фиброза не изменилась (Harrison et al., 2007).
Сибутрамин подавляет аппетит путем ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина в центральной нервной системе. Было проведено только одно исследование, в котором изучались эффекты препарата при НАЖБП. В группе активного лечения вес пациентов снизился в среднем на 10,2%, активность АЛТ и АСТ – на 41-59%; по данным УЗИ уменьшился стеатоз печени (Sabuncu et al., 2003). Однако ценность этого исследования ограничена отсутствием гистопатологических данных.
Агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аналог инкретина) экзенатид оказывает положительный эффект при НАЖБП (изначально этот препарат разрабатывался для лечения диабета). Экзенатид стимулирует секрецию инсулина, подавляет избыточную секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и вызывает чувство сытости, что в целом обеспечивает умеренное снижение веса. После 44 нед лечения экзенатидом у пациентов с НАЖБП отмечено снижение АЛТ на 20-46 МЕ/л и уменьшение стеатоза печени по данным МРТ-спектроскопии (Tushuizen et al., 2006). Препарат назначается в виде подкожных инъекций, что не способствует приверженности пациентов к лечению.
Продолжается изучение еще одного препарата для снижения веса – римонабанта, который относится к классу ингибиторов каннабиноидных рецепторов 1 типа. Препарат снижает вес и окружность талии, оказывает положительное действие на уровни триглицеридов, инсулинорезистентность, уровни липопротеидов высокой плотности и адипонектина. На животной модели НАЖБП римонабант улучшал биохимические маркеры и уменьшал стеатоз (Gary-Bobo et al., 2007). В настоящее время продолжаются два рандомизированных контролированных исследования, в которых оценивают потенциальную пользу римонабанта у пациентов с НАЖБП.

Хирургическое лечение
Баритарические хирургические вмешательства оказывают наиболее выраженный эффект на снижение веса, коррекцию метаболического синдрома и течение НАЖБП. В ранних исследованиях, в которых выполняли еюноилеальное шунтирование, вес пациентов значительно снижался, однако состояние печени резко ухудшалось (Marubbio et al., 1976). Современные бариатрические операции – шунтирование желудка по Roux-en-Y и регулируемое бандажирование желудка – лучше переносятся и не приводят к повреждению печени. В исследовании Mattar и соавт. (2005) 70 пациентам с ожирением выполнили операции по Rouxen-Y. Через 15 мес вес пациентов снизился в среднем на 59%, при этом стеатоз и фиброз полностью разрешились у 82 и 39% соответственно. Сопоставимый эффект на стеатоз, воспаление и фиброз печени оказывает бандажирование желудка (Dixon et al., 2006).

Препараты, повышающие чувствительность к инсулину
Эта группа препаратов является наиболее изученной, учитывая понимание того факта, что инсулинорезистентность играет ведущую роль в развитии НАЖБП. В различных исследованиях при лечении этими препаратами отмечалось улучшение аминотрансфераз и гистологии печени, однако масштабный Кокрановский метаанализ, выполненный Angelico и соавт. (2007), не выявил каких-либо доказательств в пользу назначения или неназначения пациентам с НАЖБП препаратов, влияющих на инсулинорезистентность.
Тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон) являются агонистами пролифераторактивируемых пероксисомальных рецепторов типа g (PPARg) и влияют на инсулинорезистентность скелетных мышц, жировой ткани и печени путем повышения уровней адипонектина и оксиления жирных кислот, а также снижения синтеза жирных кислот. На уровни провоспалительных цитокинов и лептина эти препараты действия не оказывают. В рандомизированном исследовании Sanyal и соавт. (2004) пиоглитазон в комбинации с витамином Е достоверно уменьшал стеатоз, баллонирующий некроз и перицеллюлярный фиброз по сравнению с монотерапией витамином Е. В исследовании Belfort и соавт. (2006) лечение пиоглитазоном на фоне гипокалорийной диеты привело к значительному улучшению биохимических маркеров и гистологии печени по сравнению с плацебо на фоне диеты. В недавно завершившемся исследовании FLIRT розиглитазон улучшал биохимические маркеры (p<0,005) и стеатоз (p<0,014), но не влиял на гистологическую картину печени (Ratziu et al., 2008). Одним из побочных эффектов лечения тиазолидиндионами является умеренное увеличение веса.
Препарат класса бигуанидов метформин на протяжении нескольких десятилетий используется в лечении сахарного диабета. Его действие состоит в снижении глюконеогенеза и продукции триглицеридов в печени и улучшении чувствительности к инсулину. К преимуществам метформина следует отнести низкую стоимость, хорошую переносимость и нейтральность по отношению к весу. В исследовании Bugianesi и соавт. (2005) сравнивали эффективность метформина 2 г/сут, витамина Е 800 МЕ/сут и диеты. Во всех трех группах было отмечено снижение активности АЛТ, однако в группе метформина оно было более выраженным. Кроме того, лечение метформином сопровождалось уменьшением стеатоза (р=0,004), воспаления (р=0,012) и фиброза (р=0,012).

Препараты, влияющие на метаболизм липидов
Первоначальные опасения относительно безопасности статинов у пациентов с НАЖБП не подтвердились (Ekstedt et al., 2007; Lewis et al., 2007). Аторвастатин в высокой дозе (80 мг/сут) приводил к снижению активности АЛТ (Gomez-Dominguez et al., 2006; Kiyici et al., 2003). Лечение правастатином в дозе 80 мг/сут сопровождалось тенденцией к снижению АЛТ (Lewis et al., 2007).
Новый гиполипидемический препарат эзетимиб (блокирует всасывание холестерина в кишечнике) изучался в двух исследованиях на мышах с моделью НАЖБП. В обоих исследованиях он снижал активность АЛТ, а в одном исследовании также уменьшал стеатоз и фиброз (Zheng et al., 2008; Deushi et al., 2007). Клинические исследования эзетимиба у пациентов с НАЖБ не проводились.
Пробукол действует путем увеличения выведения холестерина ЛПНП со стулом, снижения синтеза холестерина в печени и подавления всасывания холестерина в кишечнике. Препарат обладает выраженными антиоксидантными свойствами (Araki et al., 2001) и накапливается в жировой ткани. В рандомизированном контролированном исследовании Merat и соавт. (2003) после 6 мес лечения пробуколом наблюдалась нормализация АЛТ у 50% пациентов. Через год лечения авторы отметили снижение активности АЛТ сыворотки (р=0,004) и статистически значимое уменьшение стеатоза и воспаления (р=0,03). В настоящее время во многих странах, в том числе в США, препараты пробукола не продаются.
Гемфиброзил изучался в небольшом исследовании с участием 46 пациентов с НАЖБП. После 4 нед лечения произошло значительное снижение активности АЛТ (р<0,01), причем этот эффект не зависел от изначального уровня триглицеридов (Basaranoglu et al., 1999).

Гепатопротекторы
Антиоксиданты
Лечение витамином Е с целью снижения окислительного стресса изучалось при многих хронических состояниях. В контролированном исследовании Yakaryilmaz и соавт. (2007) витамин Е (800 МЕ/сут 24 нед) уменьшал инсулинорезистентность, уровни АСТ (р=0,01) и АЛТ (р=0,01) и гистологическую степень стеатоза. В плацебо контролированном исследовании Federico и соавт. (2006) сравнивали витамин Е (360 мг/сут), силибинин (376 мг/сут) и фосфатидилхолин (776 мг/сут), назначаемые на 12 мес двум группам больных – с НАЖБП и гепатитом С. Через 6 мес лечения во всех группах авторы наблюдали снижение АЛТ (р<0,01), индексов фиброза печени (p<0,05) и стеатоза по данным УЗИ (p<0,01), однако через год лечения его благоприятный эффект уменьшился. Метаанализ исследований, в которых применяли витамин Е, показал, что лечение высокими дозами этого витамина (і400 МЕ/сут) повышает общую смертность и поэтому не рекомендуется (Miller et al., 2005). На сегодня считается, что витамин Е в монотерапии не играет существенной роли в лечении НАЖБП.
Бетаин впервые был обнаружен в соке сахарной свеклы; впоследствии выяснилось, что он обладает гепатопротективными свойствами, действуя как органический осмолит и донатор метиловых групп. Последние необходимы для нормального функционирования цикла метионина в печени, обеспечивающего печеночный метаболизм белков и жиров (Craig, 2004). У пациентов с НАЖБП бетаин в монотерапии или в комбинации с никотинамидом и витамином С значительно улучшал биохимические показатели функции печени (Abdelmale et al., 2001; Miglio et al., 2000).

Противовоспалительные/антифибротические препараты
С целью контроля воспалительных и фиброгенных эффектов метаболического синдрома на течение НАЖБП изучались препараты разных групп. Первым таким препаратом была урсодезоксихолевая кислота (УДХК), показавшая благоприятный эффект в небольшом исследовании Santos и соавт. (2003). В более масштабном рандомизированном исследовании, выполненном Lindor и соавт. (2004), лечение УДХК в дозе 13-15 мг/сут на протяжении 2 лет не превосходило по эффективности плацебо в отношении биохимических и гистологических маркеров НАЖБП. В более позднем плацебо контролированном исследовании Dufour и соавт. (2006) комбинированная терапия УДХК и витамином Е (800 МЕ/сут) улучшала уровни АЛТ, АСТ и стеатоз, а монотерапия УДХК – только АЛТ. Учитывая эти данные, УДХК в монотерапии для лечения НАЖБП не рекомендуется.
Пентоксифиллин ингибирует TNFa и другие воспалительные цитокины, повреждающие печень. В исследовании Satapathy и соавт. (2007) лечение препаратом 9 пациентов с НАЖБП в дозе 1200 мг/сут относительно хорошо переносилось и сопровождалось уменьшением АЛТ (р=0,003), стеатоза (на 55%), воспаления (на 55%) и фиброза (у 4 из 6 больных с фиброзом).
Большие надежды возлагаются на препараты из группы блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартаны), которые сегодня изучаются в масштабных многоцентровых исследованиях с участием больных НАЖБП. Хорошо известно, что ренин-ангиотензиновая система (РАС) влияет на все компоненты метаболического синдрома, а также на звездчатые клетки печени, вырабатывающие коллаген. На животных моделях НАЖБП было показано, что ингибиторы РАС значительно улучшают биохимические и гистологические параметры (Toblli et al., 2008; Hirose et al., 2007). Телмисартан, помимо своего основного действия, обладает способностью селективно модулировать рецепторы PPARg и таким образом оказывать дополнительные благоприятные эффекты при НАЖБП. Так как большинство больных метаболическим синдромом (и НАЖБП) имеют артериальную гипертензию, сартаны как эффективные и безопасные антигипертензивные препараты позволяют одновременно воздействовать на несколько патофизиологических процессов.

***
Таким образом, НАЖБП является наиболее распространенной формой хронической патологии печени и рассматривается как печеночное проявление метаболического синдрома. Учитывая известные патогенетические механизмы развития НАЖБП, прежде всего инсулинорезистентность, с различной степенью эффективности у пациентов с НАЖБП можно применять лекарственные препараты разных групп. Однако самым простым и эффективным способом улучшения состояния печени и организма в целом является снижение веса, которое на ранних стадиях может приводить к полному регрессу НАЖБП.

Список литературы находится в редакции.
Статья напечатана в сокращении.
Ther Adv Gastroenterol. 2009; 2(1): 29-43

Подготовил Алексей Гладкий