Амиодарон (Кордарон): антиаритмический препарат с широким диапазоном клинического применения

Более 40 лет в клинической практике используется амиодарон (Кордарон) – лекарственный препарат из группы производных бензофурана с уникальным спектром фармакологических свойств. Амиодарон (Кордарон) создавался как коронарный вазодилататор и первоначально предназначался для лечения стенокардии. Клинические исследования показали, что амиодарон обладает достаточно высокой антиангинальной эффективностью. В течение более 30 лет амиодарон является одним из наиболее распространенных антиаритмических препаратов (ААП), который с успехом применяется при лечении как желудочковых аритмий, так и мерцания предсердий.

Фармакологические эффекты
По основным электрофизиологическим характеристикам амиодарон относится к III классу ААП, общим свойством которых является способность инактивировать калиевые каналы в мембране кардиомиоцитов и таким образом удлинять трансмембранный потенциал действия. Амиодарон удлиняет потенциал действия и эффективный рефрактерный период предсердий в большей степени, чем ААП IА и IС классов.
Диапазон электрофизиологических эффектов амиодарона гораздо шире, чем у «чистых» ААП III класса, которыми являются d-соталол, дофетилид и ибутилид. В частности, показано, что амиодарон может инактивировать быстрые натриевые и медленные кальциевые каналы в мембранах кардиомиоцитов, то есть обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для ААП I и IV классов.
Амиодарон обладает антиадренергической активностью, которая считается характерным признаком ААП II класса.
Таким образом, амиодарон (Кордарон), который принято считать ААП III класса, на самом деле обладает электрофизиологическими свойствами препаратов всех четырех основных классов ААП.
В многочисленных экспериментальных исследованиях показано, что амиодарон обладает антифибрилляторным действием. Он предупреждает развитие фибрилляции желудочков после перевязки коронарной артерии, а также в период реперфузии.
Амиодарон оказывает существенное влияние на коронарное кровообращение и метаболизм в миокарде. Он оказывает расширяющее действие на коронарные и периферические артерии и способен устранять и предупреждать спазм коронарных артерий. Механизмы сосудорасширяющего действия препарата до конца не выяснены. Недавние исследования показали, что амиодарон может увеличивать высвобождение оксида азота из эндотелиальных клеток.
Амиодарон уменьшает потребность миокарда в кислороде и способствует накоплению макроэргических фосфатов в кардиомиоцитах.
Амиодарон обладает отрицательным инотропным действием, которое, однако, выражено в гораздо меньшей степени, чем кардиодепрессивное действие таких эффективных ААП, как хинидин, прокаинамид, дизопирамид, пропафенон, флекаинид и соталол. Это – единственный ААП, который считается безопасным при назначении больным с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), если не считать недоступного в России дофетилида. По некоторым наблюдениям, при длительной терапии амиодароном больных ХСН фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) не изменяется или даже увеличивается.
Амиодарон также является единственным ААП, рекомендуемым для восстановления синусового ритма у больных с мерцанием предсердий и выраженной гипертрофией ЛЖ, а также для лечения наджелудочковых тахиаритмий в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ).

Клиническое применение
Желудочковые аритмии и внезапная сердечная смерть
Основной областью клинического применения амиодарона является профилактическое лечение желудочковых тахиаритмий у больных с высоким риском внезапной смерти. Как известно, вероятность внезапной аритмической смерти особенно высока у трех следующих категорий больных: у недавно перенесших ИМ; у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ; у больных после успешной реанимации в связи с желудочковой тахикардией или фибрилляцией желудочков.
По сводным данным девяти рандомизированных исследований, применение амиодарона достоверно снижает смертность – в среднем на 29%.
В середине 90-х годов XX века было проведено два крупных многоцентровых плацебо контролируемых исследования – EMIAT и CAMIAT.
В исследование EMIAT включались больные, перенесшие ИМ, с фракцией выброса ЛЖ 40% или меньше независимо от наличия или отсутствия у них желудочковых аритмий. За время наблюдения (в среднем 21 мес) существенных различий в общей и сердечной смертности между сравниваемыми группами не было, но частота аритмической смерти была на 35% ниже среди больных, леченных амиодароном (р=0,05). Аритмогенные побочные эффекты при лечении амиодароном не наблюдались.
В исследование CAMIAT включались больные, перенесшие ИМ, с желудочковыми аритмиями по данным 24-часового мониторирования ЭКГ. За время наблюдения (2 года) общая и сердечная смертность среди больных, леченных амиодароном, была ниже, чем в контрольной группе. Общее число случаев аритмической смерти или фибрилляции желудочков с последующей успешной реанимацией в группе больных, получавших амиодарон, было значительно (в среднем на 38%; р=0,029) меньше, чем в контрольной группе. Частота аритмогенных событий в группе больных, леченных амиодароном, была ниже, чем в контрольной группе.
Анализ результатов исследований EMIAT и CAMIAT позволяет заключить, что амиодарон является эффективным средством профилактики внезапной аритмической смерти у больных, перенесших ИМ.
В начале 90-х гг. прошлого века были выполнены два крупных плацебо контролируемых исследования, в которых оценивалась эффективность и безопасность амиодарона у больных ХСН.
В исследование GESICA были включены 516 больных ХСН II-IV функционального класса (ФК). За 2 года наблюдения случаев смерти в группе больных, леченных амиодароном, было значительно меньше (снижение риска на 28%), чем в контрольной группе (р=0,024). Отмечено недостоверное снижение (р=0,16) риска как случаев внезапной смерти (на 27%), так и случаев смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности (на 23%). В группе больных, получавших амиодарон, было значительно меньше общее число случаев смерти или госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН (снижение на 31%; р=0,0024). Особенно эффективным амиодарон оказался у женщин (снижение смертности на 48%), у больных с нестойкой желудочковой тахикардией (снижение смертности на 34%) и при ХСН II ФК (снижение смертности на 41%, р=0,024).
Таким образом, длительная терапия низкими дозами амиодарона (300 мг/сут) может значительно улучшить отдаленный прогноз у некоторых категорий больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Несколько иные данные, касающиеся эффективности амиодарона у больных ХСН, были получены в плацебо контролируемом рандомизированном исследовании CHF-STAT. За время наблюдения (в среднем 45 мес) не было существенных различий в общей смертности между больными, леченными амиодароном, и больными, получавшими плацебо (39 против 42%, р=0,6). Под влиянием длительной терапии амиодароном у больных ХСН неишемической этиологии общая частота случаев смерти и госпитализации достоверно уменьшилась – в среднем на 44% (относительный риск 0,56).
Причины несовпадения результатов исследований GESICA и CHF-STAT неизвестны.
Несмотря на разноречивость результатов исследований GESICA и CHF-STAT, очевидно, что амиодарон в дозе до 300 мг/сут может улучшать отдаленный прогноз у больных ХСН неишемической этиологии, то есть в первую очередь у больных дилатационной кардиомиопатией. Амиодарон, по-видимому, особенно эффективен у женщин, а также у больных с исходной тахикардией (ЧСС >90 уд/мин) и эпизодами нестойкой желудочковой тахикардии по данным 24-часового мониторирования ЭКГ.
В нескольких рандомизированных исследованиях изучалась эффективность амиодарона в качестве средства для вторичной профилактики внезапной смерти у больных, реанимированных после остановки сердца.
В исследовании CASCADE участвовали 228 больных, переживших фибрилляцию желудочков. Половина больных получала амиодарон (поддерживающая доза 100-400 мг/сут), вторая половина – другие ААП. Амиодарон предотвращал внезапную смерть и аритмические события более эффективно, чем другие ААП. За 6 лет наблюдения свободными от внезапной смерти и аритмических событий были 53% больных, леченных амиодароном, и 40% больных, получавших другие ААП (р=0,007).
По данным метаанализа 15 рандомизированных исследований, амиодарон значительно снижает смертность у трех категорий больных, а именно: перенесших инфаркт миокарда, с дисфункцией левого желудочка и реанимированных после остановки сердца с высоким риском внезапной смерти. Расчеты показали, что при длительной терапии амиодароном общая смертность снижается в среднем на 19% (р<0,01), сердечная смертность – на 23% (р<0,001) и риск внезапной смерти – на 30% (р<0,001). По данным другого метаанализа, у больных, перенесших ИМ или страдающих ХСН, длительная терапия амиодароном приводит к достоверному снижению как общей, так и аритмической/ внезапной смертности. Так, относительный риск смерти от любых причин среди больных, леченных амиодароном, составил 0,87 и аритмической/внезапной смерти – 0,71. Иными словами, у больных, перенесших ИМ, а также у больных ХСН амиодарон (Кордарон) снижает общую смертность в среднем на 13%, а риск аритмической/внезапной смерти – на 29%.

Мерцание предсердий
Высокая эффективность амиодарона при мерцании (и трепетании) предсердий установлена в многочисленных клинических исследованиях. Учитывая минимальное влияние амиодарона на сократимость миокарда, он считается препаратом выбора для восстановления синусового ритма у больных с явной или скрытой систолической дисфункцией ЛЖ, которая является абсолютным или относительным противопоказанием к назначению ААП I класса, а также соталола. Амиодарон (Кордарон) эффективно предотвращает рецидивы мерцания предсердий.
В нескольких проспективных рандомизированных исследованиях оценивалась способность амиодарона поддерживать синусовый ритм после кардиоверсии по поводу мерцания предсердий в сравнении с другими ААП. Во всех этих исследованиях амиодарон превосходил по эффективности ААП IА и IС класса. Так, в канадском исследовании CTAF после рандомизации 403 больных с пароксимальной или персистирующей формами мерцания предсердий получали либо амиодарон (поддерживающая доза 200 мг/сут), либо пропафенон или соталол. За время наблюдения (в среднем 16 мес) рецидив мерцания предсердий сохранился у 63% больных, получавших пропафенон или соталол, но лишь у 35% больных, получавших амиодарон (р<0,001).
В другом проспективном плацебо контролируемом исследовании SAFE-T 665 больных с персистирующим мерцанием предсердий в течение 12-54 мес получали либо амиодарон (поддерживающая доза 200 мг/сут), либо соталол, либо плацебо. После 1 года наблюдения рецидив мерцания предсердий отмечен у 82% больных, получавших плацебо; 60% больных, получавших соталол, и 35% больных, получавших амиодарон.
В третьем исследовании – AFFIRM – у 410 больных с мерцанием предсердий сравнивались эффективность и безопасность амиодарона (поддерживающая доза 200 мг/сут), соталола и ААП IА и IС класса (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, морицизин, пропафенон и флекаинид). Наблюдение за больными продолжалось до 5 лет. За время наблюдения доля больных без рецидива мерцания предсердий при лечении амиодароном была достоверно меньше, чем при лечении ААП I класса (р=0,011) или соталолом (р<0001). Эффективность ААП I класса и соталола в поддержании синусового ритма была практически одинаковой. Общая смертность в группе получавших амиодарон была меньше, чем в группах получавших ААП I класса или соталол, причем различия в смертности между больными, получавшими амиодарон и ААП I класса, были статистически значимыми (р=0,008). Таким образом, опыт использования амиодарона для поддержания синусового ритма у больных с мерцанием предсердий свидетельствует о том, что препарат значительно превосходит по эффективности ААП I класса и соталол.
Итак, амиодарон (Кордарон) является высокоэффективным антиаритмическим препаратом с широком спектром терапевтического действия. Он с успехом купирует как желудочковые, так и наджелудочковые тахиаритмии. Амиодарон более эффективно поддерживает синусовый ритм у больных с мерцанием и трепетанием предсердий. Он также является эффективным средством профилактики внезапной (аритмической) смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда или страдающих сердечной недостаточностью, а также у больных, реанимированных после остановки сердца.

Список литературы находится в редакции.
Статья напечатана в сокращении.
Русский медицинский журнал, 2008, т. 16, № 25.