0 %

Эплеренон в вопросах и ответах

27.03.2015

Эплеренон (Инспра) – новый селективный ингибитор альдостерона – в последние годы включен в протоколы лечения постинфарктной сердечной недостаточности и артериальной гипертензии по рекомендации ведущих кардиологических сообществ как в Европе, так и во всем мире.
У многих клиницистов возникает ряд вопросов, связанных с практическим применением этого препарата.
Мы постарались ответить на наиболее частые из них.

ВопросКакие исследования эффективности Инспры проводились при артериальной гипертензии?

Weinberger и соавт. (2002) провели двойное слепое плацебо контролируемое исследование с параллельными группами, в котором изучали эффективность эплеренона у пациентов с артериальной гипертензией легкой и средней степени тяжести.
После 4-недельной фазы плацебо пациентов с диастолическим АД от 95 до 114 мм рт. ст. рандомизировали в группы эплеренона 50, 100 и 400 мг/сут за один (n=159) или два приема (n=157), спиронолактона 50 мг 2 р/сут (n=48) либо плацебо (n=53) на 8 нед лечения.
При оценке результатов оказалось, что прием эплеренона и спиронолактона в отличие от плацебо ассоциировался с выраженным снижением диастолического АД. Снижение АД эплереноном было сопоставимо в дозах 50 мг 2 р/сут и 100 мг 1 р/сут. Количество побочных эффектов в группе эплеренона было сравнимо с таковым в группе плацебо. Ни в одной из групп не было зарегистрировано случаев гинекомастии, нарушений менструального цикла. У одной пациентки из группы спиронолактона отмечалось патологическое кровотечение из влагалища, которое ассоциировалось с приемом препарата. По сравнению с плацебо не было отмечено выраженных изменений уровня калия в сыворотке в группе эплеренона при дозе 50 и 100 мг 1 р/сут, однако при приеме эплеренона 400 мг 1 р/сут уровень калия значительно повысился (p<0,05). Когда пациентам были снижены неоправданно высокие дозы (400 мг 1 р/сут и 200 мг 2 р/сут), уровень калия в группе эплеренона меньше отличался от исходного, чем в группе спиронолактона (p<0,05).
В другом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании длительностью 12 нед, которое провели White и соавт., изучали эффективность эплеренона у пациентов со средними показателями систолического АД > 180 мм рт. ст. и диастолического АД от 95 до 110 мм рт. ст. После 3-4-недельной фазы плацебо пациентов рандомизировали в группы приема эплеренона 25 мг 1 р/сут (n=45), 50 мг 1 р/сут (n=87), 100 мг 1 р/сут (n=90), 200 мг 1 р/сут (n=88) и плацебо (n=90). Главной конечной точкой было снижение диастолического АД от начального уровня к 12-й неделе лечения; дополнительные конечные точки включали изменение уровня систолического АД. Результаты показали выраженное снижение диастолического АД в группах приема эплеренона по 50, 100 и 200 мг 1 р/сут (-4,6; -6,3 и -5,4 мм рт. ст. соответственно) по сравнению с плацебо (-1,7 мм рт. ст.; p<0,01).
Снижение диастолического АД происходило дозозависимо – от 25 до 100 мг эплеренона 1 р/сут. Также отмечено выраженное снижение систолического АД в группах приема эплеренона 25, 50, 100 и 200 мг 1 р/сут (-5,7; -6,7; -10,4 и -8,8 мм рт. ст. соответственно) по сравнению с плацебо (0,0 мм рт. ст.; p<0,01). При 24-часовом мониторировании также отмечено статистически значимое снижение АД у пациентов, принимавших эплеренон, по сравнению с плацебо (p<0,006 для систолического АД и p<0,005 для диастолического АД).
Побочные эффекты, связанные с лечением, были отмечены у 48% пациентов из группы эплеренона и 49% пациентов, принимавших плацебо. Только у одного больного из группы эплеренона 100 мг был отмечен случай эректильной дисфункции.

ВопросЧто такое EPHESUS?
EPHESUS – это рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование, в котором изучали эффект эплеренона (в дозе 25-50 мг/сут) на заболеваемость и смертность у 6632 пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным левожелудочковой систолической дисфункцией и сердечной недостаточностью. Во время исследования между группами приема эплеренона и плацебо не выявлено достоверных различий в частоте возникновения гормонозависимых побочных эффектов, включая гинекомастию у мужчин, мастодинию и патологическое вагинальное кровотечение у женщин.

ВопросДействительно ли прием препарата вызывает развитие гинекомастии у мужчин?
Эплеренон селективно ингибирует рецепторы минералокортикоидов, при этом имеет значительно меньшее сродство с рецепторами прогестерона и андрогенов, чем спиронолактон. Это позволяет избежать большинства побочных эффектов, которые могут возникать при воздействии на рецепторы половых гормонов, таких как гинекомастия у мужчин. Анализ медицинской литературы показал отсутствие достоверной корреляции между гормонозависимыми побочными эффектами и приемом эплеренона. Таким образом, можно говорить о клинически подтвержденной безопасности этого препарата.

ВопросЧего, в таком случае, все же следует опасаться, принимая эплеренон?
В первую очередь гиперкалиемии. Повышение уровня калия может вызвать развитие тяжелых, иногда смертельно опасных аритмий. Пациентам, у которых развилась гиперкалиемия, следует корректировать (уменьшать) дозу, поскольку в исследованиях была показана эффективность препарата даже при сниженной дозировке. В одном исследовании показано, что среди пациентов, принимавших эплеренон в дозе 200 мг в монотерапии, повышение уровня калия отмечалось у 33%, а в комбинированной терапии с эналаприлом – у 38%. В группе, принимавшей монотерапию эналаприлом 10 мг, повышение содержание калия было отмечено у 17% больных. Риск развития гиперкалиемии прямо коррелирует с ухудшением функции почек. Так, показано, что повышение уровня калия отмечается у 10,4% пациентов с клиренсом креатинина <70 мл/мин, у 5,6% пациентов с клиренсом 70-100 мл/мин и всего у 2,6% больных, у которых клиренс креатинина составляет >100 мл/мин. При этом удавалось контролировать уровень калия. Риск развития гиперкалиемии можно минимизировать путем тщательного отбора пациентов для лечения эплереноном, а также периодического мониторинга уровня калия в сыворотке.

ВопросОтличается ли эффективность Инспры в моно- и комбинированной терапии артериальной гипертензии?
Эффективность и безопасность эплеренона в моно- и комбинированной терапии оценивали у 3091 пациента, принимавших участие в различных исследованиях. У некоторых пациентов был отмечен изначально повышенный уровень калия в сыворотке (>5,0 мЭкв/л) и повышенный уровень креатинина (>1,5 мг/дл у мужчин и >1,3 мг/дл у женщин).
В двух плацебо контролируемых исследованиях длительностью 8 и 12 нед изучали антигипертензивную эффективность монотерапии эплереноном с фиксированными дозами у пациентов с начальным уровнем диастолического АД 95-114 мм рт. ст. Снижение АД было отмечено через 2 нед приема препарата, а максимальный эффект наступал через 4 недели лечения. При назначении дополнительной терапии ингибиторами АПФ, бета-блокаторами, блокаторами рецепторов ангиотензина II, антагонистами кальция антигипертензивный эффект эплеренона усиливался, однако важно понимать, что и риск возникновения побочных эффектов также увеличивается.

ВопросВ какой дозировке следует назначать Инспру?
При сердечной недостаточности после инфаркта миокарда Инспру назначают с целью снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности вместе с другими компонентами стандартного лечения. Начальная доза составляет 25 мг в сутки, затем в течение 4 нед дозу следует увеличить до целевой – 50 мг 1 р/сут под обязательным контролем переносимости на начальных этапах лечения и при повышении дозы (табл.):
После отмены применения препарата в связи с повышением уровня калия в сыворотке более 6 ммоль/л, Инспру в дозе 25 мг 1 р/2 сут можно назначить, когда концентрация калия в сыворотке будет меньше 5 ммоль/л.
При артериальной гипертензии Инспра назначается как самостоятельно, так и вместе с другими антигипертензивными препаратами. Рекомендуемая начальная доза эплеренона составляет 50 мг 1 р/сут. Полный терапевтический эффект наступает к 4-й неделе лечения. Пациентам с недостаточным ответом на лечение дозу можно увеличить до 50 мг 2 р/сут, однако суточная доза не должна превышать 100 мг, поскольку резко увеличивается риск гиперкалиемии. Для пациентов пожилого возраста, а также при сниженной функции печени коррекции дозировки не требуется. Однако следует с осторожностью назначать препарат пациентам со сниженной функцией почек. В этом случае доза препарата должна быть уменьшена до 25 мг/сут.

ВопросМожно ли разделять таблетку пополам или измельчать ее для облегчения приема?
Инспра выпускается в форме двояковыпуклой ромбовидной таблетки желтого цвета, покрытой оболочкой, в дозах 25 и 50 мг. При разделении или измельчении таблетки нарушается и повреждается ее покрытие, что может повлиять на стабильность, переносимость и/или фармакокинетические свойства препарата.
Было проведено открытое исследование с применением одной дозы для изучения фармакокинетики эплеренона при лечении взрослых пациентов (от 18 до 65 лет) и детей (от 2 до 16 лет) с артериальной гипертензией. Больные получали по 1 таблетке эплеренона соответствующей дозировки в зависимости от возраста: пациенты в возрасте от 2 до 5 лет – 12,5 мг, от 6 до 12 лет – 50 мг, 12 лет и старше – 100 мг/сут. Дети, которые не могли проглотить таблетку, принимали ее в измельченном виде, смешанную с яблочным пюре. Количество пациентов, принимавших эплеренон в разделенном виде по сравнению с целой таблеткой, не сообщается. Различия фармакокинетики эплеренона при приеме целых таблеток по сравнению с приемом таблеток в разделенном виде за период исследования установлено не было. Однако результаты исследования продемонстрировали, что показатель среднего клиренса во всех возрастных группах был эквивалентен, что свидетельствует о том, что разница между величиной экспозиции (участок под кривой) эплеренона у пациентов детского возраста по сравнению со взрослыми больными с гипертензией незначительна.
Исследования стабильности и фармакокинетики применения разделенной таблетки эплеренона через назогастральную, гастростомическую, еюностомическую трубку и зонд энтерального питания не проводились. Поэтому рекомендаций для применения эплеренона таким путем нет.
В Украине эплеренон зарегистрирован для применения только у взрослых.

ВопросКому противопоказан эплеренон?
Эплеренон противопоказан пациентам с начальным уровнем калия в сыворотке >5,5, клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также если больной принимает ингибиторы цитохрома P450 (CYP): кетоконазол, итраконазол, нефазодон, тролеандомицин, кларитромицин, ритонавир, нелфинавир. Также эплеренон противопоказан для лечения артериальной гипертензии пациентам с сахарным диабетом 2 типа, у которых уровень креатинина в сыворотке >2,0 мг/дл у мужчин и >1,8 мг/дл у женщин, клиренс креатинина <50 мл/мин, а также в комбинации с калийсберегающими диуретиками.

Список литературы находится в редакции.

Ответы подготовлены Татьяной Канцидайло, медицинским редактором, на основании медицинских данных, опубликованных в научной литературе, и документов Госфармцентра МЗ Украины.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

20.02.2019 Терапія та сімейна медицина Антибіотикотерапія • Дайджест

...

20.02.2019 Пульмонологія та оториноларингологія Загострення бронхіальної астми внаслідок ГРВІ та доцільність застосування монтелукасту

Бронхіальна астма (БА) – ​одне з найпоширеніших захворювань в усьому світі, яке характеризується значним несприятливим соціоекономічним впливом (Matsuse H. et al., 2013). Лікування БА спрямоване на зменшення кількості гострих нападів, попередження обмежень щоденної життєдіяльності, зниження ризику ускладнень, госпіталізації та смерті....

20.02.2019 Терапія та сімейна медицина Поліпрагмазія та фітотерапія в лікуванні кашлю. Що обирають лікарі загальної практики?

З настанням холодів серед населення поширюється захворюваність на застуду, що супроводжується слабкістю, підвищенням температури тіла, збільшенням секреції слизових дихальних шляхів. Проте не завжди гострі респіраторні захворювання мають типовий перебіг, серед найпоширеніших ускладнень – бронхіти та трахеїти. ...

20.02.2019 Терапія та сімейна медицина Стоматологічне здоров’я – розкіш? До питання оптимізації системи стоматологічної допомоги в Україні

18-19 жовтня в Києві відбувся IХ (XVI) З’їзд Асоціації стоматологів України (АСУ). Провідні експерти галузі обговорили не тільки наукові досягнення практичної стоматології, а й проблемні моменти організації стоматологічної допомоги в Україні....