Ведение пациентов с риском тромбообразования По итогам научного симпозиума, 6-7 февраля, г. Мюнхен (Германия)

6-7 февраля в г. Мюнхене (Германия) состоялся научный симпозиум, посвященный проблемам профилактики и лечения тромбоэмболической патологии, в котором приняли участие около 500 ведущих ученых и клиницистов со всего мира. В рамках научного мероприятия были освещены последние достижения мировой кардиологии и определены перспективные направления терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), включающая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), – одна из основных причин инвалидизации и смертности во всем мире. На ранних стадиях ВТЭ может скрываться за немногочисленными неспецифическими симптомами, поэтому ее еще называют «молчаливым убийцей». Учитывая значительные затраты на лечение и частоту неблагоприятных исходов при этом заболевании, в современных руководствах ведущая роль отводится профилактике ВТЭ.

Основные факторы риска развития ВТЭ и современные методы лечения больных с этой патологией представила в своем докладе доктор S. Haas, руководитель направления по исследованию гемостаза и тромбоза (Институт экспериментальной онкологии и терапевтических исследований при Техническом университете, г. Мюнхен, Германия).
– Ведение пациентов с ВТЭ для большинства клиницистов является сложной терапевтической задачей, поскольку эта грозная патология характеризуется рецидивированием и высокой частотой неблагоприятных исходов.
Выделяют два типа факторов риска ВТЭ: предрасположенность (возникающая со стороны пациента) и сочетанная патология (сопутствующие заболевания, острая травма или хирургическое вмешательство).
Американская коллегия врачей-специалистов по заболеваниям органов грудной клетки (ACCP) разработала критерии, благодаря которым практикующий клиницист может определить группу риска для каждого конкретного больного. Согласно этим критериям пациенты, которые перенесли операцию по замещению тазобедренного или коленного сустава, находятся в группе самого высокого риска возникновения ВТЭ. Без надлежащей тромбопрофилактики ТГВ развивается у 40-60% из них.
В рекомендациях ACCP по фармакотерапии ВТЭ указана необходимость профилактики тромбообразования низкомолекулярным гепарином (НМГ), фондапаринуксом или антагонистами витамина К после замещения бедренного или коленного сустава. Пациентам с высоким риском кровотечений в качестве альтернативы рекомендуют механическую тромбопрофилактику при помощи интермиттирующей пневмокомпрессии или венозного насоса с последующей заменой на медикаментозное лечение (при снижении риска кровотечения).
Тромбопрофилактику следует назначать на срок не менее 10 дней пациентам после замещения коленного сустава (уровень доказательности 1А) и до 35 дней больным, перенесшим полное замещение тазобедренного сустава (уровень доказательности 1А).
В то же время в клинической практике эти рекомендации выполняются не всегда. В большинстве случаев пациентам назначают медикаментозную тромбопрофилактику всего на несколько дней, а в некоторых случаях не проводят вообще. Согласно данным Всемирного ортопедического реестра (GLORY), приблизительно четверть пациентов после перенесенной операции по замещению коленного или тазобедренного сустава не получали антикоагулянты в течение 10 дней после вмешательства, что подтверждается результатами международного исследования ENDORSE (Epidemiologic International Day for the Evaluation of Patients at Risk for Venous Thromboembolism in the Acute Hospital Care Setting). В частности, в нем было продемонстрировано, что большинство обследованных стационарных больных, несмотря на наличие риска ВТЭ, не получают надлежащей профилактики осложнений.

Поколения препаратов для профилактики ВТЭ
В течение 50 лет нефракционированный гепарин (НФГ) и антагонисты витамина К были единственными доступными в клинической практике антикоагулянтами. НФГ ингибирует факторы IIa (тромбин), Ха и в меньшей степени IXa, XIa и XIIa, в то время как антагонисты витамина К снижают активность факторов II (протромбина), VII, IX, X. НМГ действуют более селективно, чем НФГ, однако ингибируют как фактор Ха, так и тромбин. Несмотря на свою эффективность, эти препараты имеют серьезные ограничения к применению. Например, у антагонистов витамина К крайне узкое терапевтическое окно и непредсказуемый эффект, поэтому пациенты, принимающие эти препараты, нуждаются в постоянном мониторировании для контроля эффективности проводимой терапии и ее безопасности. В связи с этим в терапии ВТЭ более целесообразно использовать препарат, имеющий пероральную форму введения, воздействующий только на один фактор свертываемости, с широким терапевтическим окном, низким риском кровотечений и отсутствием необходимости в постоянном мониторировании.
За последнее десятилетие антикоагулянтная терапия претерпела значительные изменения. Новые данные о молекулярных механизмах тромбообразования позволяют говорить о преимуществах селективного ингибирования факторов коагуляции, а именно:
• более предсказуемом антикоагулянтном эффекте, что позволяет назначать препарат в фиксированной дозе без необходимости в лабораторном контроле;
• меньшем количестве побочных действий;
• более выраженном терапевтическом эффекте препаратов.
Фактор Х вырабатывается в печени в неактивном состоянии при участии витамина К и состоит из двух полипептидных цепей: тяжелой, содержащей активный центр, и легкой – с остатком карбоксиглутаминовой кислоты, необходимой для присоединения к фосфолипидам. Фактор Х трансформируется в активный фактор Ха. Последний является отличной мишенью для действия антикоагулянта, поскольку он инициирует коагуляционный каскад, то есть при участии одной молекулы фактора Ха из протромбина синтезируется 1000 молекул тромбина. При ингибировании этого фактора блокируется и синтез тромбина.
Препаратом, обеспечивающим прямое ингибирование фактора Ха, является представитель нового класса антикоагулянтов ривароксабан (Ксарелто^®), разработанный компанией «Байер».

Анализ исследования RECORD-1-4
Венозные тромбозы и эмболии – частые осложнения после таких больших ортопедических операций, как протезирование тазобедренного и коленного суставов. В этой ситуации профилактическая терапия антикоагулянтами считается стандартным и обоснованным подходом.

Профессор A. Turpie (Университет McMaster, г. Онтарио, Канада) подвел итог недавно завершившегося масштабного исследования RECORD, результаты которого могут послужить основой для разработки новых стандартов ведения пациентов с повышенным риском тромбообразования.
– Программа клинических исследований RECORD была разработана для оценки эффективности и безопасности ривароксабана по сравнению с эноксапарином (стандартная схема лечения) в профилактике венозной тромбоэмболии после крупных ортопедических операций. Эта программа состояла из четырех частей (RECORD-1, 2, 3, 4) и включала почти 13 тыс. пациентов со всего мира.
В RECORD-1 и 2 больных, перенесших операцию по полному замещению тазобедренного сустава, рандомизировали на группы приема ривароксабана внутрь по 10 мг 1 раз в сутки в течение 31-39/10-14 дней (RECORD-1/RECORD-2 соответственно) и эноксапарина 40 мг подкожно 1 раз в сутки на протяжении 31-39/10-14 дней (RECORD-1/ RECORD-2 соответственно).
В RECORD-3 и 4 пациентам после операции по полному замещению коленного сустава проводилась тромбопрофилактика этими же препаратами в течение 10-14 дней. В анализ включали больных, получивших хотя бы одну дозу исследуемых препаратов. Оценивали действие ривароксабана на такие конечные точки, как ТГВ, ТЭЛА, и кровотечения на 12-й день исследования и после его окончания (через 30-35 дней).
Результаты исследований продемонстрировали, что прием ривароксабана по 10 мг 1 раз/сут значительно уменьшал количество случаев ВТЭ и смертность от всех причин:
• на 58% (0,57 против 1,32%; р<0,001) на 35-й день исследования;
• на 52% (0,47 против 0,97%; р=0,001) на 12-й день лечения;
• на 50% (0,81 против 1,63%; р<0,001) по общим результатам исследования.
При оценке конечных результатов RECORD было отмечено достоверное относительное снижение на 38% риска ТЭЛА при лечении ривароксабаном по сравнению с приемом эноксапарина (0,47 против 0,76%; р=0,039).
Значительное улучшение по конечным точкам в группах ривароксабана не ассоциировалось с увеличением риска кровотечений (массивные кровотечения, выраженная кровоточивость хирургического шва, клинически значимые немассивные кровотечения, любая другая кровоточивость) ни на 12-й день приема препарата, ни после завершения периода наблюдения (на 65-й день исследования). Только на 35-й день исследования кровоточивость, включавшая массивные и клинически значимые немассивные кровотечения, достигла статистической значимости. Эти данные получены в подисследовании RECORD-2, при этом в группе ривароксабана и эноксапарина (с приемом плацебо по завершению периода активного лечения) не было статистически значимой разницы по данному побочному эффекту.
Программа исследований RECORD продемонстрировала выраженные преимущества ривароксабана (Ксарелто^®) (в дозе 10 мг 1 раз/сут) у пациентов, перенесших обширные ортопедические операции. Препарат способствовал снижению выраженности симптомов ВТЭ и улучшению ее исходов, уменьшению риска сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин, а также показал отличный профиль безопасности относительно кровотечений по сравнению с эноксапарином (р=0,004).

Дальнейшие перспективы применения антикоагулянтов нового поколения
Профессор G. Agnelli (Университет г. Перуджа, Италия) в своем докладе акцентировал внимание на важности своевременной и адекватной терапии ВТЭ для предотвращения отрыва тромба, ранних и поздних рецидивов ТГВ и ТЭЛА, а также летального исхода.
– У трети пациентов с нелеченными эпизодами изолированного дистального ТГВ в процесс вовлекаются также дистальные вены, а у половины больных с нелеченным проксимальным ТГВ либо с ТЭЛА в течение 3 мес возникают рецидивы тромбоза.
ACCP приводит четкие рекомендации по антикоагулянтной терапии для пациентов с подтвержденным диагнозом ТГВ и ТЭЛА, а также указывает на необходимость проведения такой терапии пациентам с высоким риском возникновения ТГВ и ТЭЛА.
Преимущества нового поколения антикоагулянтов для приема внутрь при ВТЭ доказаны в масштабных клинических исследованиях. Так, в исследованиях II фазы EINSTEIN-DVT и ODIXa-DVT продемонстрировано, что эффективность прямого ингибитора фактора Ха ривароксабана (Ксарелто^®) у пациентов с острыми симптомами ТГВ, но без ТЭЛА, который назначали 1 раз/сут (EINSTEIN-DVT) или 2 раза/сут (ODIXa-DVT) в течение 3 мес, соответствует таковой при стандартной терапии НМГ и антагонистом витамина К.
В продолжающейся третьей стадии исследования EINSTEIN планируется изучить эффективность ривароксабана по сравнению с таковой эноксапарина и последующего назначения ингибитора витамина К в течение 3, 6 и 12 мес у более чем 6,2 тыс. пациентов с симптомами ТГВ или ТЭЛА. Особое внимание будет уделено безопасности пролонгированной терапии антикоагулянтами, поскольку с точки зрения доказательной медицины существует необходимость в такой длительной профилактике ВТЭ.

Профессор Ch. Bode (кафедра кардиологии и ангиологии Университета г. Фрайбурга, Германия) представил доклад о роли антиагрегантной терапии в снижении риска повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).
– Острый коронарный синдром является одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире, однако адекватная антиагрегантная терапия позволяет значительно снизить риск повторного инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смерти, даже несмотря на неизменно высокую частоту рецидивирования ОКС.
Пациентам с нестабильной стенокардией и/или ИМ без подъема ST одновременно с традиционной антиагрегантной терапией следует назначать антикоагулянты в максимально короткие сроки после манифестации заболевания (класс І, уровень доказательности А). Так, в метаанализе 10 клинических исследований, посвященных изучению эффективности комбинированного лечения варфарин + аспирин по сравнению с монотерапией аспирином для предотвращения ишемических атак у 5938 больных с ОКС, было показано достоверное уменьшение риска возникновения ИМ, ишемического инсульта и потребности в реваскуляризации на фоне приема комбинации препаратов. Показатели смертности в обеих группах лечения были сопоставимыми, несмотря на то что прием варфарина увеличивает риск массивных кровотечений.
В настоящее время проводятся исследования по изучению безопасности и эффективности нового поколения антикоагулянтов в предотвращении сердечно-сосудистых событий у пациентов с ОКС. Во второй фазе исследования ATLAS-ACS TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower cardiovascular events in addition to Aspirin with/without thienopyridine therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome – Thrombosis in Myocardial Infarction) было продемонстрировано, что применение прямого ингибитора фактора Ха ривароксабана (Ксарелто^®) в дополнение к антиагрегантной терапии значительно снижало риск смерти, ИМ и инсульта по сравнению с плацебо.
Планируется также проведение третьей фазы исследования ATLAS-ACS TIMI, в котором пациенты будут принимать ривароксабан (Ксарелто^®) в дозе 2,5 или 5 мг дважды в сутки либо плацебо на фоне антитромбоцитарной терапии в течение по меньшей мере 6 мес.

Професор G. Lip (Университет г. Бирмингема, Великобритания) акцентировал внимание на целесообразности проведения антитромбоцитарной терапии при фибрилляции предсердий (ФП).
– Фибрилляция предсердий является фактором высокого риска, требующим назначения антитромбоцитарной терапии пациентам с риском инсульта и тромбоэмболии, что подтверждено рекомендациями ведущих медицинских сообществ, таких как Американское общество кардиологов (АСС, 2006), Американская ассоциация сердца/Европейское общество кардиологов (АНА/ESC, 2006), Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи (NICE, 2006), АССР (2008). Однако на сегодня антикоагулянтная терапия при ФП назначается недостаточно часто из-за низкой приверженности больных к стандартному лечению варфарином, поскольку необходимы постоянный мониторинг, диета и ограничения в приеме других препаратов, чтобы избежать нежелательного лекарственного взаимодействия. Новые антикоагулянты не имеют указанных ограничений и позволяют проводить рутинную тромбопрофилактику у больных с ФП.
В настоящее время проходит третья фаза масштабного проспективного рандомизированного плацебо контролируемого исследования ROCKET-AF, посвященного профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП с применением ривароксабана.

Выводы
Ксарелто^® (ривароксабан) – прямой ингибитор фактора Ха – позволяет эффективно предотвращать венозные тромбоэмболии у пациентов после перенесенной операции по замещению коленного или тазобедренного сустава. Хороший профиль переносимости и низкая частота побочных эффектов позволяют назначать Ксарелто^® (ривароксабан) рутинно, без необходимости постоянного мониторинга, что увеличивает приверженность пациентов к лечению. Предварительные результаты исследований, проводящихся в настоящее время, позволяют предполагать еще больший терапевтический и протекторный потенциал ривароксабана при ряде других патологий.

Подготовила Татьяна Канцидайло