Внебольничные инфекции дыхательных путей Глава 13. Тяжелый острый респираторный синдром

Продолжение. Начало в №№ 1-24/2008, № 1-4/2009

Особенности клинического течения
Согласно результатам наиболее репрезентативного исследования, включавшего анализ 1425 случаев ТОРС в Гонконге, средняя продолжительность инкубационного периода заболевания составляет 6,4 дня (в 95% случаев 5,3-7,8 дня), среднее максимальное отклонение – 16,7 дня; соответственно у 95% пациентов заболевание развивается в течение ближайших 14,2 сут с момента инфицирования [13]. Данная продолжительность максимального инкубационного периода заболевания превышает таковую в ранее опубликованных рекомендациях по диагностике и лечению ТОРС. Для уточнения этого важного вопроса требуется проведение более масштабных исследований с тщательным анализом давности, кратности и продолжительности контактов больных ТОРС с источником инфекции. Неясным остается и влияние пути передачи инфекции на продолжительность инкубационного периода.
Описано несколько вариантов течения ТОРС, при которых выраженность симптомов варьирует от минимальной до жизнеугрожающей. В последнем случае время от момента появления первых клинических симптомов и до развития острой дыхательной недостаточности с необходимостью интенсивной терапии и респираторной поддержки составляет около 7-10 дней.
В клиническом течении ТОРС можно выделить условно три фазы [14].
1-я фаза заболевания (период продрома) продолжается около недели и характеризуется лихорадкой, мышечными болями, нередко ознобом, непродуктивным кашлем, головной болью и оглушенностью. На фоне проведения стандартной терапии, рекомендуемой экспертами ВОЗ, в среднем через 48 ч лихорадка регрессирует. У ряда пациентов к концу первой недели симптоматика разрешается.
2-я фаза заболевания в случае его дальнейшего развития у большинства пациентов характеризуется повторной волной лихорадки и снижением парциального напряжения кислорода в артериальной крови (РаО2). Новый пик лихорадки у 85% пациентов наблюдается в среднем через 8,9 сут после появления первых симптомов заболевания, а прогрессирование рентгенологических изменений в легких – у 80% больных в среднем через 7,4 сут. На 10-15-е сутки после появления симптомов происходит сероконверсия, коррелирующая со снижением вирусной нагрузки.
Приблизительно у 20% пациентов заболевание переходит в 3-ю фазу с развитием ОРДС и необходимостью респираторной поддержки. У отдельных пациентов наблюдается развитие выраженной лимфопении, нозокомиального сепсиса и полиорганной недостаточности.
Согласно расчетам экспертов ВОЗ, средняя величина показателя летальности при ТОРС составила около 11% (в различных возрастных группах от 0 до 50%) [1, 6].

Диагностика ТОРС
В отличие от большинства других вирусных заболеваний, при которых вирусная нагрузка в период клинической манифестации оказывается максимальной, при ТОРС вирусная нагрузка, равно как и выделение ТОРС-аКВ в окружающую среду, становятся наибольшими лишь спустя несколько дней после появления первых симптомов. Эта особенность ТОРС является серьезным препятствием широкому использованию наиболее специфичного из доступных методов ранней диагностики заболевания – ПЦР с обратной транскриптазой.

Молекулярные тесты
Методом молекулярной диагностики ТОРС является ПЦР с обратной транскриптазой. РНК ТОРС-аКВ определяется в образцах тканей, сыворотке крови, респираторных секретах, слезной жидкости, моче и фекалиях больного. Такой диагностический метод, по крайней мере, в настоящее время, не позволяет с уверенностью диагностировать ТОРС (вероятная контаминация образца может привести к получению ложноположительного результата), равно как и исключить диагноз (недостаточно высокая чувствительность предполагает вероятность ложноотрицательного результата).

Выделение вируса в клеточной культуре
Наличие вируса в биологическом образце может быть подтверждено его выделением в клеточной культуре (например, в культуре клеток почки Ceropithecus aethiops (зеленой мартышки) клеток Vero). Положительный результат исследования свидетельствует о присутствии вируса в исследуемом образце, однако отрицательный результат не исключает диагноза ТОРС. Для проведения исследований с живой культурой вируса уровень биологической безопасности лаборатории согласно классификации ВОЗ должен быть не ниже третьего.

Серологические тесты
Для серологической диагностики ТОРС могут быть использованы следующие диагностические тесты.
1. Иммуноферментный анализ (ELISA) позволяет определять наличие IgM и IgG. Достоверные положительные результаты с использованием данного метода могут быть получены в среднем через 21 день после появления симптоматики ТОРС.
2. Непрямая реакция иммунофлюоресценции. Метод позволяет выявить наличие IgM и IgG начиная примерно с 10-го дня после развития заболевания. Возможно количественное выражение положительного результата теста с использованием титрования сыворотки крови больного.
3. Реакция нейтрализации. При выполнении этого теста исследуется способность сыворотки крови пациента угнетать рост ТОРС-аКВ в клеточной культуре.
Обнаружение у обследуемого антител к ТОРС-аКВ в ходе динамического наблюдения свидетельствует о перенесенном (переносимом) заболевании. Отсутствие соответствующих антител через 21 день после появления симптомов заболевания с большой вероятностью исключает диагноз ТОРС.
Таким образом, существующие в настоящий момент лабораторные тесты позволяют подтвердить диагноз ТОРС с высокой вероятностью лишь на поздних стадиях заболевания и играют в диагностике вспомогательную роль. Основное же значение придается адекватной оценке клинической картины и эпидемиологического анамнеза.
1 мая 2003 г. ВОЗ были опубликованы пересмотренные определения случая, подозрительного на ТОРС, и случая вероятного ТОРС, позволяющие упорядочить диагностический поиск [15]:
Случай, подозрительный на ТОРС
1. Пациент, предъявляющий жалобы на повышение температуры тела >38 °С и кашель либо затруднение дыхания
+
одно или более условий из перечисленных:
– близкий контакт со случаем, подозрительным на ТОРС, или случаем вероятного ТОРС;
– пребывание в регионе, эндемичном по ТОРС.
2. Пациент, погибший вследствие неизвестной респираторной инфекции, вскрытие которого по какой-либо причине не проводилось.
Случай вероятного ТОРС
1. Случай, подозрительный на ТОРС, с рентгенологическими признаками пневмонии или ОРДС.
2. Случай, подозрительный на ТОРС, с положительными результатами і1 лабораторного теста.
3. Случай, подозрительный на ТОРС, с данными аутопсии, подтверждающими наличие острого респираторного дистресс-синдрома неустановленной природы.

Лечение ТОРС
В настоящее время лекарственные средства, способные с удовлетворительной эффективностью использоваться в лечении ТОРС, не найдены, однако апробированы несколько схем терапии, оказывающих наиболее выраженное лечебное действие при этом заболевании.

Антибактериальная терапия
Особенности развития ТОРС определяют сложности, возникающие при диагностике заболевания на ранних этапах. В связи с этим терапию антибактериальными препаратами, направленную против потенциальных бактериальных возбудителей пневмонии, следует начинать как можно раньше и прекращать только в случае подтверждения небактериальной природы легочного поражения. Антибиотик должен быть активен в отношении бактерий – возбудителей внебольничной пневмонии – и присутствовать в международных или национальных (региональных) рекомендациях по лечению этого заболевания.
Тем не менее значительное число пациентов выздоравливало и при отсутствии в применяемых схемах терапии антибактериальных препаратов.
В силу высокой активности в отношении актуальных возбудителей внебольничной пневмонии, а также доказанного иммуномодулирующего эффекта [16, 17], наиболее часто использовались левофлоксацин и азитромицин.

Противовирусная терапия
С учетом широкого спектра действия, включающего как ДНК-, так и РНК-содержащие вирусы, наиболее часто назначался рибавирин. Противовирусная активность препарата в отношении ТОРС-аКВ не была доказана, в связи с чем его использование в лечении ТОРС подвергалось критике со стороны ряда специалистов. Результаты выполненных позже исследований по уточнению активности этого противовирусного препарата в отношении ТОРС-аКВ оказались обескураживающими: в нетоксических концентрациях рибавирин не оказывал действия на вирус как in vitro, так и in vivo [14].
Противовирусное действие осельтамивира определяется его способностью подавлять активность нейраминидазы вируса гриппа. Эффективность препарата при ТОРС не доказана; рекомендаций по его применению при этом заболевании не существует.
Комбинация лопинавира и ритонавира, используемая в комплексной терапии ВИЧ-инфекции, подавляет активность протеаз ВИЧ, что приводит к замедлению репликации вируса. Опубликованные в декабре 2003 г. результаты ретроспективного исследования по оценке эффективности этой комбинации в рамках комплексной терапии 75 больных ТОРС свидетельствовали о преимуществах такой схемы лечения, что выражалось в снижении частоты ИВЛ и пульс-терапии глюкокортикоидами, а также в уменьшении летальности [18].
Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о наибольшей эффективности при ТОРС интерферона β и консенсус-интерферона (рекомбинантного интерферона, на 88% гомологичного человеческому интерферону α2b и примерно на 30% – человеческому интерферону β) [19-21].

Традиционная и альтернативная медицина
Начиная с первых случаев ТОРС в схемы его терапии в Китае включались средства традиционной китайской медицины, оказывавшие, по-видимому, благоприятное действие на течение заболевания. Описания случаев изолированного использования подобных препаратов отсутствуют.
Одним из препаратов традиционной медицины, эффективность которого при ТОРС в последнее время усиленно исследуется, является глицирризин – вещество, выделяемое из корня солодки (Glycyrrhiza glabra). Препарат обладает доказанным противовирусным и иммуномодулирующим действием. Эффективность глицирризина при СПИДе, вирусных гепатитах В и С, других вирусных инфекциях была продемонстрирована в ряде исследований [22]. Немецкими исследователями была изучена сравнительная активность in vitro против ТОРС-аКВ таких препаратов, как 6-азауридин, пиразофурин, микофеноловая кислота, рибавирин и глицирризин [23]. Из перечисленных препаратов в наибольшей степени репликацию ТОРС-аКВ угнетал глицирризин. При этом необходимо отметить, что микофеноловая кислота и рибавирин вообще не продемонстрировали какой-либо противовирусной активности.

Глюкокортикоиды
Назначение глюкокортикоидов при ТОРС определяется их свойством модифицировать интенсивность воспалительной реакции. Огромный опыт их использования на различных стадиях (фазах) ТОРС был получен во многих странах, затронутых пандемией ТОРС, и прежде всего в Китае [8, 23, 24]. Анализ результатов проведенных исследований позволил определить основные принципы назначения глюкокортикоидов при ТОРС:
· назначение глюкокортикоидов должно проводиться только в случае выраженной воспалительной реакции. Применение глюкокортикоидов на начальном этапе ТОРС способно затянуть период репликации вируса, тогда как задержка применения гормонов способствует ускорению каскада патологических проявлений воспаления и повышению вероятности летального исхода;
· доза глюкокортикоидов должна рассчитываться индивидуально с учетом антропометрических показателей, тяжести заболевания и состояния иммунного статуса пациента;
· продолжительность курса терапии глюкокортикоидами должна оптимизироваться в соответствии с достигаемым терапевтическим эффектом – слишком короткий курс может не оказать значимого влияния на течение заболевания; напротив, излишне продолжительный прием ведет к учащению развития нежелательных эффектов.
Добавляя к лечению больного ТОРС глюкокортикоиды, следует помнить о немалом количестве нежелательных явлений, возникающих при их применении, в том числе о повышении риска бактериальной суперинфекции, в связи с чем необходимо обеспечение адекватной антибактериальной поддержки.
Типичным для воспалительных процессов легочной локализации является некоторое отставание регресса рентгенологических изменений от наметившейся положительной динамики клинических проявлений. Это обстоятельство оказывается весьма важным и при проведении глюкокортикоидной терапии у больных, так как усиление «стероидной поддержки» на основании отсутствия динамики на рентгенограммах, несмотря на улучшение состояния больного, ведет к росту бактериальной суперинфекции.

Вспомогательная и искусственная вентиляция при ТОРС
Прогрессивное нарастание симптомов ТОРС приводит к развитию у пациента гипоксемии и других проявлений острой дыхательной недостаточности, что требует модификации проводимой терапии и (или) применения методов вспомогательной или искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
Перевод пациента на ИВЛ должен осуществляться при снижении сатурации артериальной крови (SaO₂) менее 96% или при повышении минутного объема дыхания более 6,0 л. Даже при квалифицированном выполнении интубации, подборе оптимального режима вентиляции и адекватной седативной поддержке метод способен привести к развитию целого ряда осложнений – баротравме, пневмотораксу, вентилятор-ассоциированной пневмонии и др. Своевременное назначение вспомогательной вентиляции легких может предупредить необходимость ИВЛ и уменьшить вероятность развития перечисленных осложнений; кроме того, адекватная вспомогательная вентиляция может способствовать снижению потребности в высокодозной терапии глюкокортикоидами.
Согласно выводам ряда экспертов, контагиозность больного ТОРС, находящегося на ИВЛ или вспомогательной вентиляции легких, особенно при увлажнении вдыхаемой газовой смеси, возрастает [6]. В подобных случаях меры санитарного контроля, касающиеся как больного (антимикробные фильтры в контуре выдоха дыхательной аппаратуры), так и персонала медицинских учреждений (регулярная дезинфекция помещений, использование средств индивидуальной противоинфекционной защиты), должны тщательно соблюдаться.
Лекарственные средства с неуточненной эффективностью
В ряде исследований, промежуточные результаты которых были опубликованы в конце 2003 г., в числе препаратов, ингибирующих ТОРС-аКВ in vitro, назывались промазин (психотропное вещество), никлозин (противогельминтный препарат) и пентоксифиллин [26]. Также сообщалось и о потенциальной роли в лечении ТОРС блокаторов ангиотензинпревращающего фермента. Результаты испытаний вышеперечисленных препаратов предстоит уточнить.

Схемы терапии ТОРС
Приводимые ниже схемы терапии ТОРС наиболее часто способствовали благоприятному исходу заболевания. Тем не менее при их оценке необходимо учитывать последние результаты исследования по определению эффективности отдельных лекарственных средств (например, недостаточно высокую эффективность интерферона a in vitro по сравнению с таковой интерферона β, отсутствие способности подавлять репликацию ТОРС-аКВ у рибавирина и пр.).
Приводим стандартизованный протокол терапии ТОРС, разработанный специалистами Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital (Гонконг) [27].
Антибактериальная терапия:
· левофлоксацин – 500 мг 1 р/сут внутривенно или перорально или
· кларитромицин – 500 мг 2 р/сут + амоксициллин/клавуланат – 375 мг 3 р/сут (при подозрении на туберкулез, а также детям и беременным).
Рибавирин и метилпреднизолон
Присоединить к антибактериальной терапии данную комбинацию препаратов в таких ситуациях:
· рентгенографические признаки распространенной или двусторонней пневмонической инфильтрации или
· отсутствие положительной рентгенологической динамики, или
· лихорадка, сохраняющаяся более 2 сут со дня начала терапии, или
· рентгенологические, клинические либо лабораторные признаки прогрессирования заболевания, или
· SaO2 <95% при дыхании окружающим воздухом.
Режим дозирования глюкокортикоидной терапии (курс лечения – 21 день):
· метилпреднизолон – 1 мг/кг 3 р/сут внутривенно на протяжении 5 сут;
· на протяжении следующих 5 сут метилпреднизолон – 1 мг/кг 2 р/сут внутривенно;
· на протяжении следующих 5 сут преднизолон – 0,5 мг/кг 2 р/сут перорально;
· на протяжении следующих 3 сут преднизолон – 0,5 мг/кг/сут перорально;
· на протяжении следующих 3 сут преднизолон – 0,25 мг/кг/сут перорально.
Режим дозирования рибавирина (курс лечения – 10-14 сут):
· рибавирин – 400 мг 3 р/сут внутривенно на протяжении, по крайней мере, 3 сут (или до стабилизации состояния больного);
· затем рибавирин – 1200 мг 2 р/сут перорально.
Пульс-терапия метилпреднизолоном:
· проводить в случае сохраняющейся лимфоцитопении и при наличии, по крайней мере, двух условий из перечисленных: усугубление симптоматики, отрицательная рентгенологическая динамика, снижение SaO₂;
· пульс-терапия проводится с использованием метилпреднизолона 500 мг/сут внутривенно на протяжении 2 сут; после чего следует продолжить терапию глюкокортикоидами в стандартном режиме.
Вентиляция: рассмотреть возможность перевода пациента на вспомогательную вентиляцию легких или ИВЛ при снижении SaO2 <96%, повышении минутного объема дыхания >6,0 л или при нарастании одышки.
Схема терапии, признанная одной из наиболее эффективных по данным анализа результатов лечения больных ТОРС в центральных госпиталях провинции Гуандун [19]:
· левофлоксацин – 200 мг 2 р/сут внутривенно + азитромицин – 600 мг/сут внутривенно;
· интерферон a, 3 млн ЕД/сут внутримышечно;
· при отсутствии динамики или нарастании выраженности клинических и рентгенологических проявлений начать внутривенное введение метилпреднизолона на протяжении 5-14 сут. Суточную дозу метилпреднизолона рассчитывать в соответствии с объемом пораженной легочной паренхимы: 160 мг – при поражении одной доли; 320 мг – при выявлении инфильтрации более чем в одной доле легкого. При отсутствии эффекта суточную дозу увеличить до 320-720 мг;
· при SaO2 <96% начать ингаляции увлажненным кислородом (3-5 л/мин); при сохраняющейся одышке – вспомогательную вентиляцию легких с поддержанием положительного давления в дыхательных путях;
· при неэффективности вспомогательной вентиляции рассмотреть возможность перевода пациента на ИВЛ;
· в случае усугубления симптоматики рассмотреть вопрос о целесообразности назначения пациенту иммуноглобулинов и/или иммуномодуляторов.

Профилактика ТОРС
Специфическая иммунопрофилактика
Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о достаточно высокой генетической стабильности ТОРС-аКВ, что внушает надежду на разработку вакцины, которая бы обладала приемлемой иммуногенностью. Ускорить работы по созданию вакцины позволяют имеющиеся наработки в области специфической иммунопрофилактики ВИЧ-инфекции, а также заболеваний животных, вызываемых коронавирусами [28]. Сообщения о готовности образцов вакцины получены более чем из 50 научных центров 15 государств Европы, Северной Америки и Азии [29], ведущих работы в области средств иммунопрофилактики ТОРС. При этом нужно иметь в виду, что следующие за разработкой вакцины ее клинические испытания, как правило, занимают несколько лет: согласно официальным данным, появление вакцины против ТОРС ожидается не ранее чем через 2 года при условии повторяющихся вспышек заболевания. Если эпидемиологическая обстановка будет благоприятной, то коммерчески доступная вакцина появится не ранее чем через 4-5 лет.

Меры эпидемиологического контроля распространения ТОРС
При отсутствии до настоящего времени эффективной специфической иммунопрофилактики и методов ранней диагностики заболевания на первый план выступают строгая стандартизация мер эпидемиологического надзора и жесткий контроль за их выполнением. В последние месяцы 2003 г. был опубликован ряд документов, назначением которых является стандартизация мер по предотвращению распространения ТОРС в условиях как благоприятного развития событий (отсутствие или редкие случаи заболевания), так и повторения событий зимы-весны 2003 г. В числе этих документов – Руководство по подготовке и действиям при ТОРС для учреждений общественного здравоохранения различных уровней [30] и неоднократно упоминавшийся выше Согласительный документ по эпидемиологии ТОРС [6]. Инспирированной пандемией ТОРС можно считать и вторую редакцию Руководства по соблюдению биологической безопасности в лабораториях, первое издание которого было выпущено экспертами ВОЗ более 20 лет назад.
В новых документах предпринимается попытка оптимизации противоэпидемических мероприятий в зависимости от локальной эпидемиологической обстановки, что должно привести к уменьшению колоссальных затрат, связанных с изоляцией больных и лиц, контактировавших с ними.

Литература
1. Hirsch M.S. Severe acute respiratory syndrome (SARS). Available at: www. uptodate.com
2. http://www.who.int/csr/don/2003_03_l 9/en/.
3. Peiris J.S., Lai S. T., Poon L. L., et al. Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet 2003; 361: 1319-25.
4. El-Sahly H.M., Atmar R.L., Glezen W.P., Greenberg S.B. Spectrum of clinical illness in hospitalized patients with «common cold» virus infections. Clin Infect Dis 2000; 31:96-100.
5. Marra M.A., Jones S.J., Astell K.R., et al. The genome sequence of the SARS-associated coronavims. Science 2003; 300: 1399-404.
6. http://www.who.int/csr/sars/archive/epiconsensus/en/.
7. http://www.who.int/csr/sars/survival_2003_05_04/en/index.html
8. Lee N., Hui D., Wu A., et al. A Major Outbreak of Severe Acute Respiratory Syndrome in Hong Kong. N Engl J Med 2003; 348: 1986-94.
9. Booth С.М., Matukas L.M., Tomlinson G.A., et al. Clinical features and short-term outcomes of l44 patients with SARS in the greater Toronto area. JAMA 2003; 289: 2801-9.
10. Wong R., Wu A., To K.F., et al. Haematological manifestations in patients with severe acute respiratory syndrome: retrospective analysis. BMJ 2003; 326: 1358-62.
11. Wong К.Т. Severe Acute Respiratory Syndrome: radiographic appearances and pattern of progression in 138 patients. Radiology 2003; 228: 401-13.
12. Wong K.T., Antonio G.E., Hui D.S.C. Thin-section CT of severe acute respiratory syndrome: evaluation of 73 patients exposed to or with the disease. Radiology 2003; 228: 395.
13. Donnelly C.A., Ghani A.C., Leung G.M., et al. Epidemiological determinants of spread of causal agent of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. Lancet 2003; 361: 1761-6.
14. Peiris J.S., Chu С.М., Cheng V.C., et al. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet 2003; 361: 1767-72.
15. http://www.who.int/csr/sars/casedefinition/en/.
16. Dalhoff A., Shalit I. Immunomodulatory effects of quinolones. Lancet Infect Dis 2003; 3: 359-71.
17. Labro M.T., Abdelghaffar H. Immunomodulation by macrolide antibiotics. J Chemother. 2001; 13: 3-8.
18. Chan K.S., Lai S.T., Chu C.M. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J 2003; 9: 399-406.
19. Zhao Z., Zhang F., Xu M. Description and clinical treatment of an early outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangzhou, PR China. J Med Microb 2003; 52: 715-20.
20. Bob Roehr Alfacon-1 Plus Steroids Leads to Rapid Improvement in SARS (Available at://www. medscape.com).
21. Cinatl J., Morgenstern В., Bauer G., et al. Treatment of SARS with human interferons. Lancet 2003; 362: 293-4.
22. Cinatl J., Morgenstern В., Bauer G., et al. Glycyrrhizin. an active component of liquorice roots, and replication of SARS-associated coronavirus. Lancet2003;361:2045-6.
23. Xiao Z.L., Li Y.M., Chen R. C, et al. A retrospective study of 78 patients with severe acute respiratory syndrome. Chin Med J 2003; 116: 805-10.
24. Ho J.C., Ooi G.C., Моk T.Y., et al. High dose pulse versus non-pulse corticosteroid regimens in severe acute respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1449-56.
25. Yao W., Chen Y., Zhang L., et al. Chest X-ray changes after discontinuation of glucocorticoids treatment on severe acute respiratory syndrome (5 cases report). Beijing Da Xue Xue Bao 2003; 35 Suppl:26-8.
26. Martin J.F., Jimenez J.L., Munoz-Fernandez A. Pentoxifylline and severe acute respiratory syndrome (SARS): a drug to be considered. Med Sci Monit2003;9:29-34.
27. So L.К.Y., Lau A.C.W., Yam L.Y.С., et al. Development of a standard treatment protocol for severe acute respiratory syndrome. Lancet 2003; 361: 1615-6.
28. De Groot A.S. How the SARS vaccine effort can learn from HIV-speeding towards the future, learning from the past. Vaccine 2003;21:4095-104.
29. http://www.who.int/mediacentre/releases/2003/pr83/en/.
30. http://www.cdc.gov/ncidod/sars/sarsprepplan.htm.


Продолжение следует.