Исследование JUPITER: новые горизонты первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

Впервые связь повышенного уровня холестерина (ХС) плазмы крови с коронарным атеросклерозом была установлена более 100 лет назад. Однако на протяжении длительного периода лечение гиперхолестеринемии ограничивалось в основном немедикаментозными методами.

Фармакологические свойства статинов
Попытки фармакологической коррекции гиперхолестеринемии первым предпринял О. Поллак в начале 1950-х гг., когда применил растительные стеролы для снижения уровня ХС у человека. Позднее в качестве средств, снижающих уровень ХС, использовали никотиновую кислоту, холестирамин, клофибрат, неомицин, трипаранол и эстрогены. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) были открыты японскими учеными в начале 1970-х гг. и впервые применены при лечении гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии.
Статины специфически подавляют активность ключевого фермента внутриклеточного синтеза ХС – ГМГ-КоА-редуктазы, под влиянием которого ГМГ-КоА преобразуется в мевалоновую кислоту. Снижение образования ХС в клетках печени способствует увеличению синтеза рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и замедляет скорость их расщепления. Вследствие большей плотности рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов ускоряется захват ЛПНП из плазмы и поступление их в клетку, соответственно, снижается концентрация общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови.
Действие статинов по снижению уровня ХС ЛПНП является дозозависимым, однако эта зависимость носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6% («правило шести», W.C. Roberts, 1997). Cтатины также обладают различными плейотропными (нелипидными) эффектами. Среди них – положительное влияние на функцию эндотелия; стабилизация атеросклеротической бляшки; снижение клеточной адгезии; улучшение реологических свойств крови; антиоксидантные, антипролиферативные, противовоспалительные свойства и т. д. Имеются также данные о влиянии статинов на количество vasa vasorum в сосудистой стенке и в области атеромы (V. Fuster, 2005).

Показания к назначению статинов
В настоящее время в развитых странах мира до 80-95% больных ишемической болезнью сердца (ИБС) принимают статины. Подтверждением целесообразности применения этих препаратов у этой категории больных являются результаты ряда рандомизированных клинических исследований (4S, CARE, LIPID, PROVE-IT, HPS и др.), в которых установлено, что длительная терапия статинами (не менее 3-5 лет) с целью вторичной профилактики позволяет уменьшить частоту летальных исходов от ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний на 21-41% (рис. 1).
В соответствии с современными рекомендациями профилактика инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и сердечно-сосудистой смертности базируется на назначении статинов пациентам с ИБС и другими проявлениями атеросклероза, а также больным с сахарным диабетом, имеющим гиперлипидемию. Однако эта стратегия менее убедительна. По данным проспективных эпидемиологических исследований, средний уровень ХС ЛПНП у больных ИБС находится в пределах 3,1-3,62 ммоль/л. В то же время снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л может значительно уменьшить общую (на 12%) и сердечно-сосудистую (на 19%) смертность, риск нефатального ИМ (на 26%), реваскуляризации (потребность в аортокоронарном шунтировании – на 25%, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики – на 21%), инсультов – на 17% (рис. 2).
В соответствии с современными европейскими рекомендациями нормальный уровень ХС или целевой уровень в популяции составляет для общего ХС <5,0 ммоль/л (190 мг/дл); для ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л (115 мг/дл). Согласно рекомендациям AHA/ACC (2006) по вторичной профилактике ИБС и других атеросклеротических поражений коронарных артерий, ХС ЛПНП должен быть <2,6 ммоль/л (100 мг/дл), при этом целесообразно последующее его уменьшение до 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) у пациентов высокого риска.
Роль статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была изучена в ряде крупных рандомизированных клинических исследований. Результаты исследований AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS, ASCOT, MEGA study продемонстрировали, что длительная терапия статинами уменьшает частоту летальных исходов от ИБС и других сердечно-сосудистых осложнений (табл. 1).
Половина сердечно-сосудистых событий происходит у лиц без выраженной гиперлипидемии. Поэтому оценка сердечно-сосудистого риска только по уровню ХС ЛПНП не выявляет все подгруппы с высоким риском. Эпидемиологические и клинические данные свидетельствуют о тесной связи между маркером воспаления – С-реактивным белком (СРБ) и риском серьезных сердечно-сосудистых осложнений у больных с доказанной ИБС. Последние исследования показали, что измерение уровня СРБ может быть эффективным методом оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний у практически здоровых людей без нарушения липидного спектра крови (AFCAPS/TexCAPS). На основании данных этих исследований уровень СРБ предложено разделять на 3 диапазона: низкий – <1 мг/л, средний – 1-3 мг/л и высокий – >3 мг/л. Уровень СРБ >10 мг/л указывает на наличие других причин для системной воспалительной реакции, таких как инфекция, травма и т. д.
Изучению влияния статинов на активность СРБ было посвящено несколько плацебо-контролируемых исследований (AFCAPS/TexCAPS, REVERSAL, PROVE IT-TIMI 22 и др.). В целом отмечено снижение активности СРБ в группах больных, получавших статины, по сравнению с плацебо. Процент снижения СРБ колебался от 13 до 50%, среднее абсолютное снижение составило 1 мг/дл, медиана снижения по всем опубликованным исследованиям – 0,5 мг/дл. При этом снижение СРБ коррелировало с уменьшением количества сердечно-сосудистых событий.

Эффективность розувастатина по сравнению с другими препаратами группы
С целью более эффективного и безопасного снижения уровня ХС ЛПНП, достижения его целевого уровня у больных с гиперхолестеринемией, а также эффективного воздействия на маркеры воспаления создаются новые препараты. В 2003 г. начали применять синтетический препарат группы статинов – розувастатин (Крестор). Первое сообщение об этом лекарственном средстве прозвучало на научных сессиях XII Международного общества атеросклероза в г. Стокгольме (июнь 2000 г.). За восемь лет клинических исследований и использования розувастатина отмечены его хорошая переносимость, безопасность, а также способность значительно снижать уровень ХС ЛПНП (до 63%) в случае применения доз
5-40 мг/сут.
Фармакокинетические характеристики розувастатина: после однократного приема его максимальная концентрация в крови наблюдается примерно через 5 ч; препарат имеет самый длительный период полувыведения – 19 ч. На фармакокинетические характеристики розувастатина не влияют возраст, пол, время приема лекарства или сопутствующий прием пищи, а также наличие умеренно выраженной печеночной недостаточности. Молекула розувастатина гидрофильна, что делает ее более селективной по отношению к гепатоцитам, чем к другим тканям. Еще одним результатом гидрофильности препарата является его существенно меньшее влияние на синтез ХС в миоцитах скелетных мышц. В исследованиях, проведенных на культуре клеток скелетной мускулатуры, розувастатин и правастатин снижали активность синтеза ХС в значительно меньшей степени (в 50-1000 раз), чем липофильные аторвастатин, симвастатин и церивастатин. Этот факт позволяет считать розувастатин потенциально более безопасным по сравнению с другими препаратами из группы статинов. Показано, что 90% препарата выделяется с каловыми массами, а 10% – с мочой. В отличие от большинства статинов (в частности, аторвастатина и симвастатина), розувастатин в минимальной степени взаимодействует с ферментами системы цитохрома Р450.
В целом профиль безопасности розувастатина сопоставим с таковым других статинов. На сегодня его безопасность изучена у более чем 15 тыс. пациентов, при этом 1500 больных принимали препарат более 2 лет. По данным плацебо-контролируемых исследований, частота побочных реакций в группах активной терапии и плацебо оказалась практически одинаковой (52,1 и 51,8% соответственно).
Клиническая эффективность розувастатина активно изучается в серии исследований, программа проведения которых получила название GALAXY (64 тыс. участников из 55 стран мира). В рамках этой программы исследуют действие розувастатина на липиды плазмы крови, маркеры воспаления, динамику атеросклеротического процесса, состав и размер атеросклеротических бляшек в сонных и коронарных артериях и на так называемые фиксированные конечные точки в различных популяциях больных.
Воздействие розувастатина на СРБ
JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, цель которого – установить, приведет ли лечение с использованием препарата Крестор у лиц среднего и пожилого возраста (мужчин старше 50 лет и женщин старше 60 лет), которых можно считать практически здоровыми, с невысоким (ниже общепринятых нормальных показателей) уровнем ХС ЛПНП – <130 мг/дл (3,4 ммоль/л), но с повышенным уровнем высокочувствительного СРБ (hs-СРБ >2 мг/л), к уменьшению сердечно-сосудистых событий. Исследование проводили в 26 странах мира (1315 центров); было рандомизировано 17 802 человека в соотношении 1:1 (по 8901 участнику в каждой группе) в группы розувастатина 20 мг/сут и плацебо. Конечные точки исследования – нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, коронарная реваскуляризация или смерть от сердечно-сосудистых причин. В исследование не включали пациентов, ранее принимавших гиполипидемические препараты, постменопаузальную заместительную гормональную терапию, иммуносупрессанты (циклоспорины, глюкокортикоиды пролонгированного действия и др.); имеющих сахарный диабет, печеночную (уровни трансаминаз выше нормы в 2 раза, КФК – в 3 раза) или почечную (креатинин >179 мкмоль/л) дисфункции; лиц с неконтролируемой артериальной гипертензией (АД >190/100 мм рт. ст.), онкопатологией, некорригируемой тиреоидной гипофункцией, воспалительными заболеваниями суставов, кишечника, системной красной волчанкой, алкогольной или наркотической зависимостью. 16,6% участников исследования принимали аспирин; 41,4% имели метаболический синдром. Исходные уровни липидов плазмы крови и hs-СРБ были практически одинаковы в обеих группах (розувастатина и плацебо): ХС ЛПНП – 108 мг/дл (2,8 ммоль/л), ХС ЛПВП – 49 мг/дл (1,3 ммоль/л), триглицериды – 118 мг/дл (1,3 ммоль/л), hs-СРБ – 4,2 и 4,3 мг/л соответственно.
Начатое в феврале 2003 г. исследование планировали завершить в сентябре 2009 г. Однако независимый комитет по мониторированию данных и безопасности выявил достоверное положительное влияние розувастатина на уменьшение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости по сравнению с плацебо. Поэтому, руководствуясь полученными данными, 29 марта 2008 г. комитет рекомендовал прекратить исследование.
Уже на 12-й нед наблюдения в группе розувастатина было отмечено снижение ХС ЛПНП в среднем на 50%, hs-СРБ – на 37%, триглицеридов – на 17% (р<0,001). Эти показатели сохранялись до конца исследования, которое продолжалось в среднем 1,9 года.
При оценке конечных точек к завершению периода наблюдения в группе розувастатина было отмечено 142 серьезных сердечно-сосудистых события, а в группе плацебо – 251. Результаты по конечным точкам представлены в таблице 2.
На кривых Каплана-Мейера показано кумулятивное снижение комбинированной первичной конечной точки на 44% (р<0,00001; рис. 3), а также ИМ, инсульта, смерти от сердечно-сосудистых причин – на 47% (р<0,00001), реваскуляризации или госпитализации с диагнозом «нестабильная стенокардия» – на 47% (р<0,00001) и смерти от любых причин – на 20% в группе розувастатина (р=0,02).
При этом снижение риска в группе розувастатина было практически одинаковым у мужчин (42%) и женщин (46%); существенных различий не наблюдалось также в возрастных и этнических подгруппах. Кроме того, результат не зависел от наличия или отсутствия общепринятых сердечно-сосудистых факторов риска.
Число побочных эффектов было сопоставимо в группах розувастатина и плацебо (1352 и 1377 соответственно, р=0,60). За время исследования было отмечено 19 случаев миопатий (10 у пациентов, применявших розувастатин, и 9 – у получавших плацебо). Не выявлено существенных различий в исследуемых группах в отношении новых случаев онкопатологии, заболеваний крови, желудочно-кишечного тракта, печеночной и почечной патологии. Как и в других крупных исследованиях, изучавших статины, в исследовании JUPITER отмечено более частое возникновение случаев сахарного диабета (270 в группе розувастатина по сравнению с 216 в группе плацебо, р=0,01), которое фиксировалось как незначительное повышение уровня гликозилированного гемоглобина (в среднем 5,9 и 5,8% соответственно, р=0,001); при этом определяемые уровни глюкозы крови, глюкозурии существенно не отличались у пациентов обеих групп. В то же время количество геморрагических инсультов было меньше у лиц, принимавших розувастатин (6 по сравнению с 9 в группе плацебо; р=0,44). Следует также отметить, что количество побочных эффектов не зависело от продолжительности участия в исследовании.
Таким образом, исследование JUPITER показало, что у практически здоровых лиц без основных факторов риска, с нормальным ХС ЛПНП, но повышенным уровнем hs-CРБ, розувастатин на 47% снижал возникновение случаев ИМ, инсульта, внезапной кардиальной смерти и на 20% – общую смертность. Для предотвращения первой первичной конечной точки необходимо пролечить 25 пациентов в течение 5 лет (меньше, чем в аналогичных исследованиях по первичной профилактике при гиперлипидемии). Несмотря на то что исходный уровень липидов у пациентов был оптимальным по имеющимся в настоящее время рекомендациям, в исследовании JUPITER достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП в среднем со 108 до 55 мг/дл уже через 12 мес применения розувастатина, которое сохранялось до конца исследования; при этом эффективность розувастатина по снижению сердечно-сосудистых событий оказалась вдвое выше его прогнозируемой эффективности, рассчитанной на основании снижения только уровня ХС ЛПНП.
Использовать hs-СРБ как один из основных предикторов сердечно-сосудистых заболеваний было предложено в 2003 г. Американской ассоциацией кардиологов (АНА). В ряде исследований – CARE, PRINCE, AFCAPS/TexCAPS, PROVE IT-TIMI 22, A to Z – была показана эффективность статинов у пациентов с наличием признаков воспаления. Уровень hs-СРБ был основным критерием включения в исследование JUPITER. Исследование подтвердило целесообразность использования определения уровня СРБ для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с нормальным уровнем ХС ЛПНП и отсутствием других общепринятых факторов риска. Так, у больных с исходно повышенным уровнем hs-СРБ, но некурящих, без избыточной массы тела (ИМТ <25 г/м²) и метаболического синдрома, с уровнем ХС ЛПНП ≤100 мг/дл (2,6 ммоль/л) и имеющих риск по Фремингемской шкале <10% отмечен относительный риск по конечным точкам в группе розувастатина, аналогичный таковому у лиц с высоким риском.
По мнению некоторых авторов, исследование не дало ответа на вопрос, насколько сравним уровень hs-СРБ с другими факторами риска ИБС и будут ли получены аналогичные результаты у лиц с уровнем hs-СРБ <2,0 мг/л. Также следует отметить, что на этапе скрининга было исключено 80% лиц, получавших ранее гиполипидемическую терапию, имеющих сахарный диабет, повышенные уровни креатинина, неконтролируемую артериальную гипертензию, высокие уровни ХС ЛПНП и низкие – hs-СРБ.
Результаты исследования JUPITER продемонстрировали, что терапия розувастатином существенно снижает относительный риск сердечно-сосудистых осложнений. С другой стороны, нет данных о безопасности длительного снижения уровня ХС ЛПНП до значений 55 мг/дл (1,4 ммоль/л), полученных в исследовании JUPITER, особенно учитывая, что продолжительность такой терапии может составлять ≥20 лет.
Тем не менее результаты исследования JUPITER в дальнейшем могут привести к пересмотру рекомендаций по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
В Украине внедрение результатов исследования JUPITER затруднено, так как определение СРБ методом высокочувствительного анализа в наших лабораториях не является рутинным. Однако с учетом несомненной практической значимости исследования предлагаемая тактика первичной профилактики может послужить дальнейшей стратегией в борьбе с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью в Украине.

Список литературы находится в редакции.