Молекулоспецифичные эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина, не связанные с их влиянием на РАС

Все блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) могут влиять на ренин-ангиотензиновую систему (РАС) и снижать артериальное давление (АД). Однако в недавних исследованиях показано, что некоторые БРА также обладают кардиопротективными свойствами благодаря воздействию на механизмы, которые напрямую не зависят от блокады ангиотензиновых (АТ) рецепторов 1 типа. Теоретически такие многофункциональные БРА, которые могут воздействовать на другие механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний, кроме влияния на РАС, способны обеспечить лучшую кардиопротекцию, чем обычные БРА, действующие исключительно на АТ-рецепторы 1 типа. В этой статье, мы рассматриваем отличия, которые существуют между БРА относительно их дополнительных, отличных от влияния на АТ-рецепторы 1 типа, эффектов на механизмы развития сосудистой патологии.

Различия во влиянии на метаболизм мочевой кислоты
Гиперурикемия является одним из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Полагают, что снижение концентрации мочевой кислоты в крови оказывает положительное влияние на контроль кардиоваскулярного риска. Возможная роль мочевой кислоты в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний была рассмотрена с различных точек зрения и продолжает привлекать внимание ученых, поскольку до сих пор этот вопрос остается еще открытым.
Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что БРА отличаются по способности воздействовать на различные транспортеры мочевой кислоты в почках. Телмисартан препятствует URAT1-опосредованному захвату мочевой кислоты in vitro, однако эффекты телмисартана на метаболизм мочевой кислоты in vivo не были изучены достаточно хорошо. В клинических испытаниях, проводимых с различными БРА (включая лосартан, ирбесартан, валсартан, эпросартан и кандесартан), установлено, что лосартан обладает способностью снижать концентрацию мочевой кислоты в крови. Полагают, что данный эффект не обусловлен блокадой AT-рецепторов 1 типа.
Чтобы произвести клиническую оценку наличия кардиоваскулярных преимуществ лосартана, обусловленных влиянием на метаболизм мочевой кислоты (дополнительно к блокаде АТ-рецепторов 1 типа), необходимо проведение прямых сравнений лосартана с БРА, не обладающими влиянием на метаболизм мочевой кислоты или оказывающими на него незначительное воздейтвие. Кроме того, для того чтобы точно определить, является ли эффект некоторых БРА на метаболизм мочевой кислоты полностью независимым от их взаимодействия с AT-рецепторами 1 типа, представляет интерес проведение дальнейших исследований различных БРА на экспериментальных моделях, у которых отсутствуют АТ-рецепторы 1 типа.

Различия во влиянии на клеточную пролиферацию
Роль пролиферации гладкомышечных клеток сосудов в патогенезе атеросклероза уже достаточно давно является общепризнанной. Согласно данным представлениям подавление пролиферации гладких миоцитов сосудов рассматривается как один из потенциальных подходов к снижению риска ишемической болезни сердца. АТ II – митоген гладких миоцитов сосудов, и неудивительно, что блокада AT-рецепторов 1 типа может нарушать стимулирующее влияние АТ II на пролиферацию гладкомышечных клеток. Таким образом, при применении БРА в надлежащей дозировке можно ожидать проявления классового эффекта ингибиции АТ-индуцированной пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.
В экспериментах «доза-эффект» Benson и соавт. недавно установили, что некоторые БРА являются чрезвычайно эффективными в подавлении пролиферации гладких миоцитов сосудов, обусловленной другими факторами роста (кроме АТ II). Например, телмисартан препятствует реализации способности тромбоцитарного фактора роста и инсулина стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, тогда как кандесартан и эпросартан в относительно высоких концентрациях такими свойствами не обладают. Также установлено, что телмисартан обладает особой способностью подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов при отсутствии экзогенного АТ II.
Например, телмисартан в относительно низких концентрациях (<10 мкмоль/л) препятствовал пролиферации гладких миоцитов сосудов, тогда как валсартан и эпросартан даже в концентрациях >10 мкмоль/л (вплоть до 100 мкмоль/л) не обладают такой способностью. Ирбесартан несколько подавлял пролиферацию гладких миоцитов сосудов в концентрации >10 мкмоль/л. Антипролиферативные эффекты телмисартана являются дозозависимыми и не обусловлены цитостатическим эффектом препарата. Телмисартан в отличие от кандесартана также проявляет дозозависимый антипролиферативный эффект на фибробласты сердца. Кроме того, телмисартан в отличие от эпросартана и валсартана препятствовал пролиферации CHO-K1 клеток, у которых отсутствуют АТ-рецепторы.
Результаты прямых сравнительных исследований различных БРА, а также экспериментов на культурах клеток, у которых отсутствуют АТ-рецепторы 1 типа, являются неопровержимым доказательством того, что антипролиферативные эффекты некоторых БРА обусловлены не только блокадой АТ-рецепторов 1 типа. Механизмы, отличные от блокады AT-рецепторов 1 типа, которые обусловливают способность некоторых БРА подавлять пролиферацию клеток, остаются невыясненными. Телмисартан и ирбесартан являются частичными агонистами γ-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPAR-γ). Установлено, что другие агонисты PPAR-g также подавляют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

Различия во влиянии на оксидативный стресс
Хорошо известно, что оксидативный стресс играет важную роль в патогенезе повреждения органов-мишеней и развития сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных повышением АД. Несмотря на то что исследования потенциального кардиопротективного эффекта антиоксидантов были разочаровывающими, сохраняется значительная заинтересованность в идентификации более эффективных, чем имеющиеся сегодня, веществ и стратегий для защиты от оксидативного стресса и обусловленного им сердечно-сосудистого риска.
Недавно Shao и соавт. сообщили, что телмисартан ингибировал внутриклеточный оксидативный стресс, вызванный добавлением экзогенного пероксида водорода, в мезангиальных клетках мышей, у которых отсутствовали АТ-рецепторы 1 типа. Известно, что БРА могут защитить от оксидативного стресса, вызванного АТ II, несмотря на это находки Shao и соавт. указывают, что некоторые БРА, возможно, также защищают от внутриклеточного оксидативного стресса, обусловленного механизмами, отличными от стимуляции AT-рецепторов 1 типа АТ II. С результатами исследования Shao и соавт. также согласуются находки Cianchetti и соавт. Они установили, что телмисартан защищал клетки эндотелия вен пупочного канатика от вызванного пероксидом водорода повреждения ДНК.
Кроме того, Yoshida и соавт. сообщили, что телмисартан в отличие от кандесартана дозозависимо препятствовал выработке реактивных кислородных радикалов, вызванной воздействием на Hep3B клетки конечных продуктов гликозилирования. Поскольку все БРА вызывают блокаду AT-рецепторов 1 типа, резонно ожидать, что все препараты данного класса могут предотвращать оксидативный стресс, обусловленный АТ II и активацией AT-рецепторов 1 типа. Однако нет оснований для предположения, что все БРА обладают такой же способностью защищать клетки от внутриклеточного оксидативного стресса посредством механизмов, не связанных с их влиянием на АТ-рецепторы.

Различия во влиянии на PPAR-γ
Как было недавно установлено, некоторые БРА обладают свойством активировать PPAR-γ – внутриклеточный рецептор, принимающий участие в процессах регуляции метаболизма глюкозы и липидов. Сегодня PPAR-γ является мишенью для разработки антидиабетических препаратов. Было установлено, что тиазолидиндионовые лиганды PPAR-g эффективны в лечении сахарного диабета 2 типа и его профилактике в популяциях высокого риска. Некоторые БРА не оказывают влияния на PPAR-γ, а отдельные препараты начинают активировать PPAR-γ в относительно высоких концентрациях (как минимум 10 мкмоль/л или выше). Хотя такие концентрации могут превышать таковые в плазме при обычном пероральном применении, вполне возможно, что некоторые липофильные БРА могут аккумулироваться в адипоцитах и других клетках в концентрациях, достаточных, чтобы активировать PPAR-γ.
Кроме того, один из БРА – телмисартан – вызывает клеточную активацию PPAR-γ в концентрациях ≤5 мкмоль/л, которая достигается в крови при применении препарата в терапевтических дозах. Телмисартан намного липофильнее, чем другие БРА. Shao и соавт. сообщают, что при некоторых условиях внутриклеточные концентрации телмисартана могут в десять раз превышать внеклеточные. Кроме того, Janke и соавт. продемонстрировали, что телмисартан в концентрациях от 1 мкмоль/л может активизировать последовательность генов-мишеней PPAR-γ в адипоцитах человека. Более того, телмисартан способен активировать PPAR-γ в клетках, в которых отсутствуют АТ-рецепторы 1 типа. Это наблюдение, несомненно, демонстрирует тот факт, что способность телмисартана влиять на PPAR-γ не зависит от их взаимодействия с АТ-рецепторами 1 типа.
В отличие от розиглитазона и пиоглитазона, которые являются полными агонистами PPAR-γ и применение которых сопровождается побочными реакциями в виде задержки жидкости и повышения риска сердечной недостаточности, телмисартан – частичный агонист данных рецепторов, и его прием не связан с повышением риска развития данных состояний. Интересно, что розиглитазон способен повышать уровень холестерина липопротеидов низкой плотности и увеличивать риск инфаркта миокарда, в то время как пиоглитазон обладает гиполипидемическим эффектом и снижает риск инфаркта миокарда. Также установлено, что пиоглитазон вызывает некоторую активацию и PPAR-α, и PPAR-γ. Это, возможно, способствует более благоприятному профилю пиоглитазона в сравнении с розиглитазоном по влиянию на липидный профиль и риск инфаркта миокарда.
Подобно пиоглитазону относительно высокие концентрации телмисартана могут активировать PPAR-α, которые являются ключевой изоформой PPAR, участвующей в регуляции окисления липидов и в реализации эффектов фибратов.
Указанная уникальная способность телмисартана активировать PPAR-γ, отличная от свойств других БРА, стала основанием для изучения метаболических эффектов телмисартана в сравнительных исследованиях с другими БРА, не оказывающими влияния на PPAR-γ. Особого внимания заслуживают экспериментальные исследования на животных, рацион которых составляли высокожировые диеты, а также с пациентами с метаболическим синдромом и/или сахарным диабетом, результаты которых свидетельствуют, что телмисартан имеет более выраженную способность улучшать метаболизм глюкозы и липидов по сравнению с другими БРА.
Активация PPAR-γ обусловливает противовоспалительный и вазопротективный эффект. Таким образом телмисартан или другие БРА, влияющие на PPAR-g, оказывают эффект на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, Scalera и соавт. установили, что телмисартан в отличие от эпросартана повышает уровень оксида азота в эндотелии сосудов путем активации ферментной деградации асимметричного диметиларгинина через PPAR-γ-зависимый механизм. Эти наблюдения вместе с уже известными данными о метаболических преимуществах активации PPAR-γ являются объяснением тому, что БРА, стимулирующие PPAR-γ и блокирующие АТ-рецепторы 1 типа, например телмисартан, обладают более выраженной кардиопротективной активностью, чем БРА, которые блокируют только AT-рецепторы 1 типа.
Результаты недавнего исследования ONTARGET указывают, что телмисартан эквивалентен ингибитору ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) рамиприлу по степени снижения частоты новых случаев сахарного диабета и кардиоваскулярных событий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако неизвестно, окажутся ли БРА, не обладающие влиянием на PPAR-g или с маловыраженным эффектом, эквивалентными рамиприлу по степени снижения частоты новых случаев сахарного диабета и сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого кардиоваскулярного риска. Поэтому проведение подобных исследований с другими БРА было бы вполне оправданным.
Структурные различия БРА, определяющие их функциональные свойства Большинство БРА, представленных на рынке, являются бифенилтетразолами. Они разрабатывались по подобию структуры лосартана – первого блокатора рецепторов ангиотензина II, получившего разрешение на маркетинг. Однако у некоторых БРА отсутствуют тетразольные составляющие, что отражается на их характеристиках и физических свойствах (рис. 1). Например, Cianchetti и соавт. предположили, что бензимидазоловая и бензойная группы могут придавать телмисартану антиоксидантные свойства, поскольку эти химические структуры являются скавенджерами (ликвидаторами) гидроксильных радикалов. Телмисартан является также наиболее липофильным соединением из БРА. Этим можно отчасти объяснить необычайно длительный период полувыведения телмисартана, а также его относительно высокую способность активировать PPAR-γ в ядре клеток. Fukuhara и соавт. отметили, что наличием имидазольной составляющей в структуре некоторых БРА можно объяснить, почему определенные соединения обладают способностью блокировать рецепторы тромбоксана A₂/простагландина H₂.

Выводы, сделанные по результатам клинических исследований БРА
Результаты недавних исследований, свидетельствующие, что пиоглитазон снижает риск инфаркта миокарда, в то время как розиглитазон, возможно, повышает его, иллюстрируют предположения о том, что при применении одного из препаратов определенного класса будут получены «класс-эффекты» в отношении важных клинических исходов. Существующие среди БРА различия относительно точки приложения на клеточном уровне могут влиять на сердечно-сосудистый и метаболический риск (рис. 2). Очевидно, что БРА могут значительно отличаться по кардиопротективной способности и влиянию на другие конечные точки.
В заключение необходимо отметить, что в настоящее время установлены функциональные отличия БРА, не связанные с их воздействием на AT-рецепторы 1 типа, которые позволяют говорить об молекулоспецифичных эффектах некоторых препаратов данного класса. При этом не следует переносить влияние отдельных препаратов данного класса на конечные точки при сердечно-сосудистой патологии на всех представителей БРА.

Статья напечатана в сокращении.

American journal of hypertension, Vol. 21, N. 8, August 2008.

Перевод с англ. Олега Мазуренко