Cтатины: три дискуссии 2008 года

В практике лечения целого ряда заболеваний внутренних органов статины занимают одно из ключевых мест. Особенно это касается кардиологии, где они представляют обязательный элемент в комплексном лечении больных со всеми вариантами острого коронарного синдрома (ОКС) и хронической ишемической болезни сердца (ИБС), после процедур реваскуляризации, у лиц с артериальной гипертензией (АГ), с сахарным диабетом (СД), у перенесших ишемические инсульты и транзиторные ишемические атаки. Позицию одного из наиболее востребованных препаратов этой группы последние годы стабильно удерживает аторвастатин. Оснований для ослабления этой прочной позиции сегодня нет; более того, сложно представить появление таких оснований в течение ближайших нескольких лет. Практически единственной проблемой в плане конкуренции для производителя оригинального аторвастатина (на отечественном фармацевтическом рынке – Липримар) сейчас есть и, вероятно, будут пока оставаться лишь генерики этого препарата, но не оригинальные статины других авторитетных производителей – слишком велик разрыв в уровнях доказательной базы в отношении благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз, слишком велик опыт применения Липримара при различных клинических ситуациях, слишком убедительны представленные для него данные о безопасности. Во многом благодаря Липримару за последние годы во всем мире непрерывно увеличивается авторитет группы статинов в целом. Для иллюстрации оттенков такого отношения в таблице 1 приведено несколько высказываний крупных экспертов-кардиологов на эту тему в 2008 г.
Далее в настоящей статье представлено обсуждение трех ранее не достаточно широко обсуждавшихся вопросов, касающихся статинов, внимание к которым привлечено исследованиями 2008 г.

Дискуссия 1.
Место статинов при хронической сердечной недостаточности
После получения в 2007 г. результатов крупного исследования CORONA (5011 больных с ишемической ХСН, из них 60% – после инфаркта миокарда, эти больные в добавление к оптимальному лечению получали розувастатин – 10 мг/сут или плацебо без значимых различий во влиянии на прогноз) проблема применения статинов при ХСН уже обсуждалась в публикациях отечественных ученых. Недавно к уже имеющимся добавились данные исследования GISSI-HF (табл. 2), в котором розувастатин в той же дозе, но уже у лиц с различной (ишемической и неишемической) этиологией ХСН вновь не показал снижения частоты ни первичной, ни вторичных конечных точек.
В настоящее время статины не занимают самостоятельную позицию в лечении ХСН. В то же время среди рекомендаций экспертов Европы и США по ХСН звучат фразы (табл. 3), которые позволяют говорить об использовании статинов, по крайней мере, у части больных с ХСН ишемического генеза.
Затронув вопрос о международных рекомендациях, нельзя не указать на то, что авторы обязательно отмечают в преамбуле, что положения данных документов ни в коей мере не являются догмой, но, скорее, нацеливают врача на принятие более правильного решения. Во всех случаях, и в частности в случае назначения статина конкретному больному с ХСН, решение принимает только сам врач.
Вероятно, решение о назначении статина при ХСН может зависеть от нескольких факторов (этиология, функциональный класс и вариант ХСН, наличие сопутствующих заболеваний). С учетом уже имеющихся на момент опубликования настоящей работы факторов рассмотрим каждый из них более подробно.
А. Этиология ХСН. В большинстве исследований статины оценивались у больных, развитие ХСН у которых было связано с ИБС. Именно у больных с ишемической ХСН получены результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) TNT (аторвастатин) и CORONA (розувастатин) об уменьшении частоты госпитализаций по поводу ХСН на фоне статинов. Для неишемической ХСН (в частности, для больных, имеющих в качестве основного заболевания дилатационную кардиомиопатию) данных доказательной медицины о влиянии статинов на прогноз пока нет (данные GISSI-HF не убедительны); имеются лишь результаты нескольких ретроспективных исследований. Таким образом, при ишемической ХСН, по крайней мере, в части случаев (пункты Б-Г, рис.) использование статинов вполне показано; при неишемической – возможно (на усмотрение врача).
Б. Функциональный класс ХСН. Имеющиеся РКИ (TNT, CORONA, GISSI-HF) включали преимущественно больных со II-III ФК ХСН (в исследовании CORONA лишь 1,5% больных имели IV ФК). Поскольку у таких больных на фоне статинов продемонстрировано снижение частоты госпитализаций по поводу ХСН, именно им показано назначение статинов. Опасения в отношении возможного неблагоприятного влияния статинов на прогноз у больных с I ФК ХСН нивелированы данными РКИ TNT и CORONA об отсутствии такового у больных с более тяжелыми ФК ХСН. Лишь пациентам с IV ФК ХСН до получения результатов дополнительных исследований, скорее, не следует назначать статины.
В. Вариант ХСН. При ХСН с сохранной систолической функцией ЛЖ в тех случаях, когда развитие ХСН связано с ИБС или с артериальной гипертензией, статины, вероятно, могут использоваться так же, как и для лечения больных без ХСН. Несмотря на то что доказательной базы для таких пациентов пока не существует (она может появиться после получения результатов исследования GISSI-HF), с учетом данных уже имеющихся РКИ со статинами при ИБС и АГ, а также данных о позитивном влиянии статинов (в частности, Липримара) на процессы фиброзирования миокарда можно предположить, что статины у таких больных могут быть полезны. Для лечения больных с другими вариантами ХСН с сохранной систолической функцией ЛЖ (например, на фоне гипертрофической кардиомиопатии) какие-либо определенные данные о возможности применения статинов не представлены. При лечении больных с ХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ решение о назначении статинов должно приниматься с учетом факторов, представленных в пунктах А, Б и Г (рис.).
Г. Сопутствующие состояния. Наличие таких сопутствующих состояний, которые сами являются показаниями для применения статинов, говорит в пользу их назначения (с учетом пунктов А-В). К этим состояниям могут быть отнесены СД, АГ, хроническая болезнь почек (ХБП), гиперлипидемия. Статины не следует назначать больным с активными поражениями печени.

Дискуссия 2.
Место статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний
До недавнего времени наиболее известными исследованиями, посвященными оценке влияния статинов на прогноз у лиц среднего возраста, еще не имеющих клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, были WOSCOPS и AFCAPS/TexCAPS (оба рандомизированные плацебо-контролируемые двойные слепые). Первое из них (1995 г.) включало 6595 больных с гиперхолестеринемией, но без клинических проявлений ИБС, которые получали правастатин или плацебо; было отмечено существенное уменьшение риска развития коронарных осложнений (на 31%, р<0,001) и снижение частоты развития СД 2 типа (на 30%, р<0,01). Во втором (1998 г.) – 6605 лиц с нормальными или несколько повышенными уровнями холестерина, не имевших клинических проявлений атеросклеротических сосудистых поражений, получали ловастатин или плацебо; прием ловастатина в сравнении с плацебо приводил к значительному уменьшению риска кардиоваскулярных осложнений (на 32-47% р<0,001) и снижению сердечно-сосудистой смертности (на 33%, р=0,033). Полученные в этих (и еще нескольких подобных) исследованиях данные послужили основанием для формирования точки зрения о возможности применения статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (особенно у лиц, имеющих какие-либо дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска).
Эта точка зрения находит достаточно мощное подтверждение в 2008 г. после опубликования результатов исследования JUPITER (табл. 4), которые в течение ближайшего времени будут являться предметом активного обсуждения в среде отечественных и зарубежных кардиологов. Необходимо остановиться на некоторых комментариях к этому исследованию:
1. JUPITER – очень крупное РКИ с продуманным протоколом. Это – первое из трех завершившихся к настоящему моменту больших исследований с применением розувастатина, где препарат продемонстрировал положительное влияние на сердечно-сосудистый прогноз.
2. После JUPITER розувастатин получает необходимый ему объем данных доказательной медицины об улучшении сердечно-сосудистого прогноза.
3. Розувастатин в дозе 20 мг/сут демонстрировал хорошую переносимость, сравнимую с плацебо. Обращает на себя внимание статистически значимое увеличение количества случаев СД в группе розувастатина.
4. С учетом результатов JUPITER можно ожидать отчетливого расширения сферы применения розувастатина. Ранее в ведущих западных странах его основная позиция состояла в лечении значимых гиперлипидемий. Сейчас же прогнозируется существенное увеличение зарегистрированных показаний – главным образом за счет первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у практически здоровых лиц даже без гиперлипидемии (но при повышенных уровнях при высокочувствительном анализе концентрации С-реактивного протеина – hs-СРП). Поскольку розувастатин пока не имеет полученных в крупных РКИ доказательств улучшения сердечно-сосудистого прогноза у больных с хронической ИБС, острым коронарным синдромом, СД, АГ, эти ситуации по-прежнему остаются за пределами его зарегистрированных показаний.
5. Дискутабельна «целевая группа» для назначения розувастатина при первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Если следовать протоколу JUPITER, то необходимым элементом отбора лиц для лечения розувастатином является оценка уровней СРП, причем именно при высокочувствительном анализе. Этот лабораторный метод не является рутинным и широко доступным не только в Украине, но и зарубежом. В соответствии с действующими Рекомендациями по оценке сердечно-сосудистого риска определение hs-СРП является лишь второстепенным, но не обязательным компонентом такой оценки.

Дискуссия 3.
Выбор статинов для применения у различных категорий пациентов
В различных международных рекомендациях, где упоминается эта группа препаратов (например, касающихся различных вариантов ИБС, АГ, СД 2 типа и др.), фигурирует общий термин «статины», что предполагает возможность для врача выбора практически любого из присутствующих на фармацевтическом рынке лекарственных средств обсуждаемой группы. Однако нужно принять во внимание то, что в западных странах выбор врачом конкретного препарата должен базироваться (в числе прочих оснований) на наличии у этого препарата зарегистрированных показаний для назначения в той или иной клинической ситуации. Эти показания регулярно пересматриваются соответствующими организациями (в мире среди них наиболее авторитетной считают Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA) США), базой для обновлений служат обычно результаты рандомизированных исследований. Подобной практики в нашей стране не существует – среди показанных в данной ситуации препаратов соответствующего класса конкретное лекарственное средство врач выбирает, основываясь на своих знаниях (сейчас все в большей степени полученных при участии заинтересованных фармацевтических компаний), опыте и личных предпочтениях. В таблице 5 приведены зарегистрированные в Украине показания к использованию различных статинов (данные компаний, представляющих оригинальные статины, по состоянию на 1 января 2009 г.).
Суммируя представленную выше информацию, можно говорить о том, что полученные в 2008 г. данные новых исследований представляют заметную ценность для клинициста, они уточняют представления о месте статинов при ХСН, позволяют более четко определить позиции отдельных представителей класса статинов. Еще раз подчеркнем очень широкие возможности применения статинов в клинике внутренних болезней. Здесь уместно привести мнение McMurray (2008) о том, что «статины представляют класс лекарственных препаратов, которым может гордиться современная медицина».