Имеют ли сиднонимины перспективу в современной кардиологии?

Сиднонимины – класс лекарственных препаратов, аналогичных нитратам по своему клинико-гемодинамическому действию, однако характеризующихся иной химической структурой. К сиднониминам относят молсидомин, линсидомин, пирсидимин, кормин. Основным клинически актуальным представителем этого класса в настоящее время является молсидомин.

В отличие от нитратов, использующихся в медицине в течение почти полутора столетий, молсидомин был синтезирован и испытан в экспериментах на животных лишь в начале 70-х гг. ХХ века (K. Kikuchi et al., 1970; F. Takenaka et al., 1970), введен в клиническую практику после исследований A. Takeshita и соавт., (1977). В вышеупомянутых исследованиях, а также в ряде последующих было показано, что молсидомин подобно нитратам обладает вазодилатирующим эффектом, в большей мере выраженным в отношении венозного русла, что обусловливает способность препарата снижать уровень пред- и постнагрузки на сердце, объемные параметры левого желудочка, давление в легочных сосудах и в полостях сердца, увеличивать коронарный кровоток и оказывать антиишемическое действие. Как и нитраты, молсидомин обладает умеренно выраженной антитромбоцитарной активностью (M. Ovize et al., 1990). Антиангинальный эффект молсидомина был доказан в соответствующих исследованиях у пациентов со стабильной стенокардией, в которых он достоверно увеличивал продолжительность нагрузочного теста до появления ангинозной боли и ЭКГ-признаков ишемии миокарда (J. Ruano et al., 1988; R. Messin et al., 1998). В многоцентровом исследовании АССОRD (включившем 700 пациентов, перенесших чрезкожную коронарную реваскуляризацию) сиднонимины (молсидомин и линсидомин) уменьшали частоту рестенозов и увеличивали просвет венечных артерий (по данным повторной коронароангиографии) в сравнении с дилтиаземом при сроке наблюдения 6 мес (J.-M. Lablanche et al., 1997). У пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) присоединение молсидомина в дозе 6 мг/сутки к стандартной терапии сопровождалось существенным достоверным возрастанием ФВ ЛЖ после 3 мес его приема (A. Spring et al., 1998). По данным Н.М. Мухарлямова и В.Ю. Мареева (1985), на фоне лечения молсидомином в разовых дозах 6-8 мг наблюдалось выраженное клиническое и гемодинамическое (объективизированное результатами эхокардиографии и катетеризации легочной артерии) улучшение у пациентов с тяжелой декомпенсированной сердечной недостаточностью. В сравнительном многоцентровом испытании эффективности инфузии молсидомина и изосорбида динитрата у 568 больных с нестабильной стенокардией не было выявлено достоверных различий по числу эпизодов ишемии миокарда и частоте желудочковых аритмий между исследуемыми группами (J. Delonca et al., 1997). Наконец, при двойном слепом перекрестном сравнении влияния 24-часовой инфузии молсидомина и изосорбида-5-мононитрата на уровень давления в легочной артерии у пациентов с дисфункцией ЛЖ была продемонстрирована более выраженная гемодинамическая эффективность молсидомина (G. Lehmann et al., 1988).
Имеются сведения, что частота головной боли на фоне приема молсидомина является меньшей, чем на фоне приема нитратов (А.Л. Верткин и соавт., 2000), что подтверждается не всеми исследователями. Наряду с этим привлекают внимание данные об отсутствии на фоне регулярного приема молсидомина толерантности к его антиишемическому и гемодинамическому действию (А.Л. Верткин и соавт., 2000; W. Rudolf, 1984; M. Kosminski, S. Sadowski, 1988). На украинском рынке в настоящее время молсидомин представлен препаратом Сиднофарм (компания «Софарма»).
С учетом представленных выше данных вполне оправданно поставить вопрос: существует ли сегодня ниша для клинического применения сиднониминов? Действительно, при сопоставимости клинико-гемодинамических эффектов старой, хорошо апробированной и широко распространенной группы препаратов (в этом случае – нитратов) и относительно новой группы лекарственных средств (в данном случае – сиднониминов), для утверждения последней в терапевтическом арсенале необходима достаточная аргументация – клинического либо так называемого фармакоэкономического характера. Последняя заведомо отсутствует, поскольку известно, что сиднонимины не являются более дешевыми средствами, чем большинство лекарственных форм нитропрепаратов. Если говорить о клинической переносимости, то данные о меньшей частоте головной боли при приеме сиднониминов недостаточно убедительны (см. выше), а субъективный характер этого симптома вряд ли может позволить рассматривать его выраженность в качестве решающего критерия клинического выбора между указанными классами лекарств.
Иначе обстоит дело с различиями в отношении развития толерантности к клиническому действию нитратов и молсидомина. И здесь не обойтись без соответствующей рабочей гипотезы.
Для того чтобы понять, почему пациенты, регулярно принимающие сиднонимины, более устойчивы к развитию клинико-гемодинамической толерантности, чем принимающие нитраты, вначале кратко напомним молекулярные механизмы терапевтического действия нитратов и сиднониминов. Попадая в гладкомышечную клетку, органический нитрат подвергается энзиматической биотрансформации с участием сульфгидрильных (SH) групп, в результате чего образуется оксид азота (NO), который, в свою очередь, активизирует так называемый гуанилат-циклазный комплекс, опосредующий расслабление гладкой мускулатуры сосудов. Сиднонимин подвергается первоначальной биотрансформации в печени в свой активный метаболит SYN-1, который, попадая в клетку, подвергается превращению с отщеплением NO; дальнейшая цепочка биохимических реакций, приводящая к вазорелаксации, аналогична таковой для нитратов.
В 70-80-е гг. ХХ века было предложено несколько биохимических теорий, объясняющих возникновение клинической и гемодинамической толерантности к нитропрепаратам, наибольшее обоснование из которых получила теория истощения запасов в клетке SH-групп (P. Needlman, M. Jonson, 1973, U. Elkayаm, 1991), перманентно требующихся для реализации нитрат-индуцируемой вазорелаксации. На рубеже прошлого и нынешного столетия в научной литературе возобладала так называемая нейро-гуморальная концепция толерантности к нитратам, главная роль в которой отводится рефлекторной активации ренин-ангиотензиновой системы и системы эндотелина в ответ на перманентную вазодилатацию, обусловленную регулярным приемом пролонгированного нитропрепарата. В качестве ключевого механизма потери в этой ситуации сосудорасширяющего эффекта нитратов рассматривается химическая нейтрализация образующегося под их влиянием оксида азота супероксидным анионом (О2-) в условиях свободнорадикального стресса в сосудистой стенке, в значительной мере стимулируемого ангиотензином II (T. Munzel et al., 1995, 1998).
Однако возникает закономерный вопрос: если нитраты и сиднонимины эквивалентны по своим гемодинамическим эффектам, влекущим за собой ответную нейро-гуморальную активацию, то почему при применении молсидомина в отличие от нитратов не возникает (или является слабо выраженной) гемодинамическая толерантность? Обратившись к упомянутому выше молекулярному механизму действия сиднониминов, обнаруживаем в нем немаловажное отличие от соответствующего механизма действия нитратов, а именно – отсутствие вовлечения сульфгидрильных групп для активации цАМФ – гуанилат-циклазного комплекса. Логично предположить, что именно отсутствие истощения пула SH-групп, перманентно потребляемых при регулярном приеме нитратов, может лежать в основе неразвития устойчивости к гемодинамическому эффекту сиднониминов. Из изложенного выше вытекают по крайней мере два аспекта: теоретический и практический. Теоретическая сторона вопроса состоит в том, что, по-видимому, не существует достаточных оснований для ограничения современного понимания механизмов толерантности к нитратам лишь одной (пусть последней по счету из выдвинутых) нейро-гуморальной гипотезой. Возможно, наступило время для ее осмысленного согласования с некоторыми из ранее предложенных концепций нитратной толерантности (В.И. Метелица и соавт., 1998). В первую очередь, это могло бы касаться гипотезы истощения SH-групп, имеющей обоснование в виде продемонстрированной в условиях клиники возможности предотвращения гемодинамической устойчивости к нитратам с помощью донаторов SH-групп – метионина и ацетилцистеина (G.W. Neuberg et al., 1989; R. Isnard еt al., 1990).
Практический аспект отсутствия развития клинически значимой толерантности к фармакодинамическому действию сиднониминов заключается в целесообразности выделения тех групп пациентов, которым могло бы быть полезно альтернативное или же дополнительное по отношению к нитратам назначение молсидомина. Хорошо известно, что основной предпосылкой к развитию лекарственной устойчивости к любому из нитропрепаратов является поддержание его терапевтической концентрации в крови в течение продолжительного времени – от 24-48 часов при внутривенной инфузии нитроглицерина до нескольких недель при соответствующем режиме приема пероральных форм (T. Munzel, 1997). Наилучшим способом предупреждения устойчивости к нитратам признан так называемый эксцентрический режим их приема, состоящий в создании такого временного промежутка между очередными разовыми дозами лекарства, при котором в течение нескольких часов, предшествующих очередному приему препарата, его концентрация в крови является минимальной либо отсутствует. Установлено, что для обеспечения этого условия вышеупомянутый промежуток должен составлять для обычных форм изосорбида динитрата не менее 12 часов, для ретардных же форм последнего и для изосорбида мононитрата – не менее 16-17 часов (H. De Mats, S. Gosser, 1989; N. Charpe et al., 1987; T. Munzel, 1997). Однако вполне очевидно, что такой режим приема нитропрепаратов оправдан при лечении пациентов со стабильной стенокардией не выше II функционального класса (ФК), но малоприемлем для больных со стенокардией III-IV ФК, у которых возникновение ангинозных приступов провоцируется минимальными нагрузками и нередко наблюдается в состоянии покоя. Отсутствие терапевтической концентрации нитровазодилататора в крови у таких пациентов в течение вышеуказанного промежутка времени является клинически небезопасным и нередко манифестирует в виде синдрома отмены нитратов, характеризующегося усилением либо появлением ангинозных болей и/или признаков ишемии на ЭКГ (С.Ю. Марцевич, 2003). Помимо больных со стенокардией напряжения III-IV ФК, к клиническим категориям, у которых создание терапевтического окна в нитратотерапии может быть потенциально опасным, относятся пациенты со значительным числом безболевых эпизодов ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ, особенно в состоянии покоя, а также больные с клиническими проявлениями левожелудочковой недостаточности, нуждающиеся в применении нитратов до полной ликвидации таковой. Полная или частичная замена нитратов на молсидомин (Сиднофарм) у вышеуказанных категорий пациентов представляется обоснованной и достаточно успешно используется в течение ряда лет в нашей клинике. Накопление соответствующих клинических наблюдений практическими врачами и, в особенности, проведение в дальнейшем специально спланированных научных исследований представляет бесспорный интерес.
Резюмируя вышеизложенное, подчеркнем необходимость максимально внимательного отношения врача ко всем терапевтическим возможностям, потенциально могущим улучшить клиническое состояние курируемых им пациентов. С этих позиций практическое использование и дальнейшее изучение сиднониминов в кардиологический клинике представляется перспективным и на данный момент не утратившим своей актуальности.

Литература
1. Верткин А.Л., Талибов О.Б., Лаптев А.О. Молсидомин – новые перспективы // Практикующий врач. – 2000. – Т. 18. – с.19-22.
2. Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца // Сердце. – Том 2. – № 2 (8). – 2008. – с. 88-90.
3. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П. и др. Толерантность к нитратам: новые данные о механизме развития и возможностях коррекции // Кардиология. – 1998. – № 12. – С. 56-63.
4. Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности // М.: Медицина, 1985, 208 с.
5. Delonca J., Giraud T., Beaufils P. et al. Comparative efficacy of the intravenous administration of linsidomine, a direct nitric oxide donor, and isosorbide dinitrate in severe unstable angina. A French multicentre study. French Group of investigators // Europ.Heart.J. – 1997. – v. 18 (8). – p. 1300-1306.
6. Elkayam U. Tolerance to organic nitrates: evidence, mechanisms, clinical relevance, and strategies for
prevention //Ann Intern Med. – 1991. – v. 114. – p. 667-677.
7. Isnard R., Aouate J.M., Thomas D. et al. Echappemeent au traitement par les derives nitres // Arch. malad.coeur.et vaiss. – 1990. – v. 83. – N 4. – p. 543-547.
8. Kikuchi K., Hirata M., Nagaoka A. Hypertensive action on N-ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimine (SIN10) // Jap. J. Pharmacol. – 1970. –v. 20. – p. 102.
9. Lehmann G., Reiniger G., Beyerle A., Schomig A. Clinical comparison of antiischemic efficacy of isosorbide dinitrate and molsidomine // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1998. – v. 31(1). – p. 25-30.
10. Messin R., Karpov Y., Baikova N. et al. Short- and long-term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double-blind crossover placebo-controlled trial. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1998. – v. 31 (2). – p. 271-276.
11. Munzel T., Sayegh H., Freeman B.A. et al. Evidence for enchanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance. A novel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance. // J. Clin Invest. – 1995. – v. 95. – p. 187 -194.
12. Munzel T., Heitzer T., Brockhoff C. Neurohumoral activation and nitrate tolerance: implications for concomitant therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers // Am. J. Cardiol. – 1998. –v. 81 (1A). – p. 30A-40A.
13. Needleman P., Johnson E.M. Mechanism of tolerance development to organic nitrates // J. Pharmacol. Exp Ther. – 1973. – v. 184. – p. 709-715.
14. Neuberg G.W., Packer M., Medina N. et al. Reversal of nitroglycerin tolerance in patients with chronic failure by oral methionine. (Abstr.) // Circulation. – 1989. – v. 80: II – 213.
15. Ovize M., Lorgeril M., Cathignol D. et al. Inhibition of coronary artery thrombosis by SIN-1, a donor of nitric oxide // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1990. –v. 16. –
p. 641-645.
16. Spring A., Jolda-Mydlowska B., Kosmala W. et al. The influence of 3-month treatment with molsidomine on structure, function and some neurohormonal parameters in patients with chronic heart failure treated with digoxin, diuretic and angiotensin converting enzyme inhibitors // Pol. Mercuriusz lec. – 1998. – v. 4 (24). – p. 315-318.
17. Takenaka F., Takeja N., Ishhara E. et al. Effects of N-aethoxicardonil-3 morpholine sidanimine (SIN10) on cardiovascular system //Jap.J. Pharmacol.–1970. –
v. 20. – p. 261.
18. Takeshita A., Nakamura M. Long-acting effect of oral molsidomine on exercise performance. A new antianginal agents // Circulation. – 1977. – v. 55. – p. 401-406.