Гиполипидемическая терапия: современный взгляд на симвастатин

Окончание. Начало в № 21/1 2008 г.

Результаты многоцентровых клинических исследований
Исследование HPS (Heart Protection Study) – одно из самых крупных проспективных когортных рандомизированных исследований. В нем участвовало 20 536 пациентов (в возрасте от 40 до 80 лет) с высоким риском коронарной смерти (инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе, окклюзирующее заболевание артерий, сахарный диабет, артериальная гипертензия). В исследование включали пациентов различных категорий, в том числе женщин, лиц старше 70 лет, а также тех, у кого содержание общего ХС было больше 3,5 ммоль/л. Всем участникам назначали симвастатин в дозе 40 мг в сутки или плацебо в течение 5 лет.
Из 10 269 больных, рандомизированных на прием симвастатина, в течение исследования принимали препарат 85% пациентов. Из них 80% получали 40 мг симвастатина в соответствии с протоколом, 3% отказались от приема симвастатина, но принимали статины вне протокола, 2% принимали как симвастатин, так и другой статин, назначенный врачом независимо от исследователей. В группе плацебо из 10 267 пациентов вне протокола принимали статины 17% участников. Таким образом, реальная эффективность симвастатина в сравнении с плацебо была выше (примерно на 30%) зарегистрированных в исследовании.
У пациентов, принимавших симвастатин, наблюдалось достоверное снижение концентрации атерогенных липидов в крови. В течение периода наблюдения среднее различие между группами симвастатина и плацебо по уровню общего ХС составляло 1,2 ммоль/л, а по уровню ХС ЛПНП – 1 ммоль/л.
В группе пациентов, принимавших симвастатин, смертность от всех причин составила 12,9 по сравнению с 14,7% среди пациентов группы плацебо (p=0,0003). Снижение летальности происходило вследствие существенного уменьшения коронарной смертности (5,7% в группе симвастатина против 6,9% в группе плацебо; p=0,0005) и незначительного снижения смертности от других сосудистых заболеваний (1,9 против 2,2% соответственно; p=0,07). Общий риск сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, необходимость реваскуляризации) снизился среди принимавших симвастатин на 24%, потребность в некоронарных реваскуляризациях – на 16%. Причем, различие в частоте значимых сосудистых эпизодов становилось достоверным уже на второй год наблюдения.
Следует отметить, что за период наблюдения отмечено развитие инсульта у 8,2% пациентов группы плацебо и у 5,8% лиц, принимавших симвастатин. Выявлено достоверное снижение риска развития не только ишемических, но и неидентифицированных инсультов, среди которых большее число, по-видимому, составляли ишемические нарушения. Не отмечено повышения частоты геморрагических инсультов.
Следует отметить, что в исследовании HPS снижение риска сердечно-сосудистых событий было зарегистрировано у всех больных независимо от исходного уровня ХС ЛПНП (высокий, нормальный или низкий) и степени его снижения. Полученные данные подтверждают значимость плейотропных эффектов симвастатина в снижении частоты клинических исходов. Кроме того, продемонстрировано снижение значимости лабораторного контроля за липидным спектром крови как критерия эффективности статинов, поскольку большее значение приобретает уменьшение частоты неблагоприятных клинических исходов.
Результаты исследования убедительно показали, что прием 40 мг/сут симвастатина в течение 5 лет позволяет предотвратить:
– 100 случаев сердечно-сосудистых осложнений на 1000 лиц с постинфарктным кардиосклерозом;
– 80 случаев сердечно-сосудистых осложнений на 1000 больных ИБС;
– 70 случаев сердечно-сосудистых осложнений на 1000 лиц старше 40 лет с сахарным диабетом;
– 70 случаев сердечно-сосудистых осложнений на 1000 лиц с атеросклеротическим поражением периферических артерий (сосудов нижних конечностей, шеи и др.);
– 70 случаев сердечно-сосудистых осложнений на 1000 лиц, перенесших ранее инсульт.
Таким образом, результаты исследования показали, что дополнительное назначение симвастатина к уже проводимому лечению улучшало выживаемость пациентов с высоким риском сосудистой смерти. Особенностью исследования явилось выявление благоприятных эффектов симвастатина не только у пациентов с ИБС (контингент предыдущих исследований), но и с другими сосудистыми заболеваниями, а также у пациентов с сахарным диабетом. Большая выборка участников исследования позволила убедительно показать полезность применения симвастатина у пожилых больных и женщин. Кроме того, преимущества симвастатина проявлялись независимо от сопутствующей терапии (ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента).
Анализ безопасности терапии показал, что в 0,8% случаев прием симвастатина вызывал клинически значимое повышение активности печеночных ферментов (против 0,6% в группе плацебо); в 0,09% случаев наблюдалось существенное повышение активности креатинфосфокиназы (против 0,05% в группе плацебо); риск миопатии составил 0,01% в год. Не выявлено достоверных различий между группами в частоте онкологических заболеваний.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) изучено влияние длительной терапии симвастатином на риск коронарных событий у 4444 больных с ИБС (перенесенным инфарктом миокарда и/или стенокардией) и умеренной гиперхолестеринемией (общий холестерин 5,5-8 ммоль/л). После 8 недель диеты пациентам назначался симвастатин или плацебо. Длительность исследования составила в среднем 5,4 года. Доза симвастатина титровалась в течение 6 мес. Максимальная доза симвастатина составляла 40 мг/сут. Лечение симвастатином привело к снижению общего ХС на 25%, ХС ЛПНП – на 35%, триглицеридов – на 10%, а уровень ХС ЛПВП увеличился на 8%. В группе пациентов, принимавших симвастатин, отмечено снижение риска общей смерти на 30% (р=0,0003), коронарной смерти – на 42%, больших коронарных событий – на 34% (р<0,00001), коронарной реваскуляризации – на 37% (р<0,00001).
При ретроспективном анализе у больных с сахарным диабетом (n=202) установлено, что лечение симвастатином приводило к снижению риска основных коронарных событий (коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда) на 55% (p=0,002), а у пациентов с ИБС без сахарного диабета – на 32% (р=0,0001). При анализе результатов этого исследования с применением новых диагностических критериев Американской диабетической ассоциации оказалось, что риск коронарных событий снизился на 42% (р=0,001) у больных с сахарным диабетом (n=251) и на 38% (р=0,003) у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (n=343).
Таким образом, исследование 4S явилось наиболее показательным в отношении вторичной профилактики ИБС при применении симвастатина. Кроме того, было продемонстрировано, что снижение общего ХС и ХС ЛПНП способно улучшить прогноз больных с сахарным диабетом, страдающих ИБС, причем более значимо, чем у пациентов без диабета.
Исследования последних лет расширили знания о патогенезе острого коронарного синдрома и обосновали целесообразность применения статинов в период госпитальной фазы лечения обострений ИБС. В фазу Z рандомизированного двойного слепого исследования A to Z (Aggrastat to Zocor) проведено сравнение раннего щадящего и интенсивного режима назначения симвастатина у пациентов с острым коронарным синдромом. В фазу Z включено 4497 больных с острым коронарным синдромом как с элевацией, так и без подъема сегмента ST не позднее первых пяти (медиана – 3,5 дня) дней госпитализации. 2232 больных в течение первых четырех месяцев получали плацебо, затем – симвастатин в дозе 20 мг/сут (группа обычного лечения). Остальным 2265 больным в течение первых пяти дней госпитализации назначался симвастатин в дозе 40 мг/сут в течение 30 дней, а затем – 80 мг/сут до конца исследования (группа агрессивной терапии). Длительность наблюдения предполагалась до получения 970 первичных событий в течение от 6 до 24 месяцев. Сравнение двух стратегий лечения проводили по кумулятивной частоте развития сердечно-сосудистых смертей либо нефатальных ИМ, либо нефатальных инсультов, либо госпитализаций в связи с повторным развитием острого коронарного синдрома (первичная конечная точка) в выделенных группах.
Через 8 месяцев наблюдения медиана достигнутых уровней ХС ЛПНП составила в группе агрессивного лечения – 63 мг/дл (1,63 ммоль/л) и 77 мг/дл (1,99 ммоль/л) в группе обычного лечения. При практически равнозначном уровне достигнутого снижения ХС ЛПНП не выявлено статистически значимых преимуществ раннего агрессивного лечения по отношению к обычному. Вместе с тем имелась тенденция к снижению риска основных сердечно-сосудистых событий (на 11%; р=0,14) в группе агрессивной терапии симвастатином. Различий в частоте смертей от всех причин, инфаркта миокарда, госпитализаций в связи с острым коронарным синдромом, реваскуляризаций между группами обычного и агрессивного лечения не отмечено. Среди пациентов агрессивного режима терапии симвастатином достоверно реже развивались случаи застойной сердечной недостаточности (относительный риск 0,72; р=0,04).
Следует отметить, что применение симвастатина в дозе 80 мг/сут ассоциировалось с существенным увеличением риска миопатий: 0,4% против 0% (р=0,02). При этом у 3 больных развился рабдомиолиз с повышением креатинкиназы более 10 000 ЕД/л.
Таким образом, с учетом имеющихся результатов исследований по применению статинов при обострении ИБС необходимость раннего включения статинов в комплекс лечебных мероприятий при обострении ИБС должна определяться индивидуально на основании клинически взвешенного решения. У пациентов, принимавших статины до развития острого коронарного синдрома, их назначение следует продолжить. При этом необходим тщательный контроль динамики креатинфосфокиназы и аланинаминотрансферазы в сыворотке крови. При отсутствии указаний на заболевания печени и нормальном уровне печеночных трансаминаз статины могут быть назначены в первые дни госпитализации. При этом повышение ферментов крови (в том числе аланинаминотрансферазы) у больных с острым инфарктом миокарда может затруднять адекватную диагностику имеющейся патологии печени. Назначение статинов больным инфарктом миокарда может быть рекомендовано после нормализации ферментов крови (в соответствии с исследованием PROVE IT – на 7-е сутки от начала заболевания).
В проспективном рандомизированном открытом слепом исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering) проведено сравнение эффективности двух стратегий гиполипидемической терапии (высокой дозы аторвастатина против обычной дозы симвастатина) на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. В исследование включено 8888 пациентов (до 80 лет), перенесших инфаркт миокарда. 4439 больным назначался аторвастатин в дозе 80 мг/сут. Остальные 4449 пациентов получали симвастатин в дозе 20-40 мг/сут. Длительность наблюдения составила в среднем 4,8 года (1999- 2005 гг).
Через 4,8 года наблюдения уровень ХС ЛПНП оказался существенно (p<0,001) ниже в группе аторвастатина (81 мг/дл) в сравнении с группой симвастатина, где этот показатель составил 104 мг/дл. Следует отметить, что существенных различий по частоте развития основных коронарных событий (нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с успешной реанимацией, коронарная смерть) не наблюдалось: в группе интенсивной статинотерапии этот показатель составил 9,3 против 10,4% в группе пациентов, получавших симвастатин (отношение рисков 0,89; р=0,07). При этом в группе аторвастатина частота нефатального инфаркта миокарда составила 6,0 против 7,2% в группе симвастатина (отношение рисков 0,83; р=0,02).
Частота основных сердечно-сосудистых событий (коронарные события и инсульт) оказалась меньшей в группе интенсивной статинотерапии (отношение рисков 0,84; р=0,02), как и частота всех коронарных событий (основные коронарные события плюс реваскуляризация и госпитализация по поводу нестабильной стенокардии; отношение рисков 0,84; р<0,001). Частота смерти от других (несердечных) причин и общая смертность были одинаковыми в обеих группах.
Следует отметить, что на фоне приема высоких доз статинов чаще развивались побочные эффекты, требовавшие прекращения лечения. В частности, повышение уровня трансаминаз послужило причиной прекращения приема статинов в 1% случаев в группе аторвастатина и лишь в 0,1% – симвастатина.
Таким образом, у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом интенсивное снижение ХС ЛПНП не приводило к существенному снижению первичной конечной точки – основных коронарных событий, но сопровождалось уменьшением риска вторичных композитных точек и нефатального инфаркта миокарда. Различий в сердечно-сосудистой и общей смертности не отмечено.
Afilalo и соавт. провели метаанализ 6 исследований, в которых сравнивалась интенсивная статинотерапия (симвастатин 80 мг/сут, аторвастатин 80 мг/сут или розувастатин 20-40 мг/сут) с умеренными дозами ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (правастатин 40 мг/сут, ловастатин 40 мг/сут, флувастатин 40 мг/сут, симвастатин 20 мг/сут, аторвастатин 10 мг/сут, розувастатин 5 мг/сут) у пациентов, недавно перенесших острый коронарный синдром, или со стабильной коронарной болезнью сердца. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. У пациентов, недавно перенесших острый коронарный синдром, продемонстрировано снижение общей смертности с 4,6 до 3,5% при наблюдении более 2 лет (отношение шансов 0,75, 95% ДИ от 0,61 до 0,93). У больных со стабильной коронарной болезнью сердца интенсивная статинотерапия существенно не различалась по влиянию на общую смертность при наблюдении в течение более 4,7 года (отношение шансов 0,99, 95% ДИ от 0,89 до 1,11). В целом, интенсивная статинотерапия ассоциировалась со снижением больших тяжелых сердечно-сосудистых событий (отношение шансов 0,84, 95% ДИ от 0,77 до 0,91) и госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью (отношение шансов 0,72, 95% ДИ от 0,62 до 0,83). Вместе с тем на фоне приема высоких доз статинов наблюдалось увеличение печеночных трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (отношение шансов 3,73, 95% ДИ от 2,11 до 6,58) и тенденция к увеличению креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы и/или рабдомиолиза (отношение шансов 1,96, 95% ДИ от 0,50 до 7,63). Авторы заключили, что в сравнении с умеренными дозами статинов интенсивная статинотерапия снижает общую смертность у пациентов, недавно перенесших острый коронарный синдром, но не у пациентов со стабильной коронарной болезнью сердца.

Влияние симвастатина на атеросклероз коронарных артерий
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) проведено изучение эффектов долговременной гиполипидемической терапии симвастатином (10-40 мг/сут, средняя доза 28,5+13 мг/сут) на прогрессирование и регресс коронарного атеросклероза по данным количественной ангиографии у 460 пациентов с ИБС, имеющих по крайней мере 3 сегмента атеросклеротического повреждения коронарных артерий, с уровнями общего ХС 4,1-6,2 ммоль/л, ХС ЛПВП менее 2,2 ммоль/л, фракцией выброса левого желудочка больше 35%. Наблюдалось достоверное снижение уровня ХС ЛПНП на 30,5%. Повторная коронароангиография через 4 года показала эффективное влияние симвастатина на средний диаметр, минимальный диаметр и максимальный процент диаметра стенозов независимо от основных факторов риска ИБС. Несмотря на то что достоверного снижения смертности и частоты острого инфаркта миокарда в группе симвастатина не выявлено, отмечено уменьшение необходимости проведения аортокоронарного шунтирования.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CIS (Coronary Intervention Study), включавшем 254 пациента с ИБС и гиперхолестеринемией, проведено изучение эффективности симвастатина (средняя доза 34,5 мг/сут) или плацебо, длительностью в среднем 2,3 года наблюдения. Допускалось применение ионообменных смол. Повторная ангиография была выполнена у 205 пациентов. Установлено достоверное снижение уровня ХС ЛПНП на 35%. Прогрессирование коронарного атеросклероза было значительно меньшим в группе симвастатина. Средние изменения минимального диаметра просвета коронарной артерии были 0,02 мм в группе симвастатина и 0,10 мм в группе плацебо (р=0,002). Выявлена существенная корреляция между уровнем ХС ЛПНП и минимальным диаметром просвета сосуда (р=0,003). Хотя исследование не ставило целью показать различия в клинических событиях, комбинированное число всех основных сердечно-сосудистых событий имело тенденцию быть менее частым в группе симвастатина (15 из 129 пациентов в группе симвастатина и 19 из 125 пациентов в группе плацебо). Таким образом, лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут оказывало не только гиполипидемическое действие, но и существенно замедляло прогрессию коронарного атеросклероза в течение короткого периода лечения. Кроме того, в группе симвастатина замедление прогрессирования коронарного атеросклероза обратно коррелировало с достигнутым уровнем ХС ЛПНП.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MAAS (Multicentre Anti-Atheroma Study) у 381 пациента с гиперлипидемией и ИБС, с установленным атеросклеротическим поражением, по крайней мере, 2 сегментов коронарных артерий и уровнем общего ХС в крови 5,5-8 ммоль/л, триглицеридов <4 ммоль/л изучалась эффективность симвастатина (средняя доза 20 мг) или плацебо в течение 4 лет. Следует отметить, что все пациенты соблюдали диету; допускался прием антикоагулянтов, антитромбоцитарных препаратов; возможен был прием и других (но не гиполипидемических) препаратов. При лечении симвастатином продемонстрировано снижение общего ХС на 23%, ХС ЛПНП – на 31%, повышение ХС ЛПВП на 9%. Этому соответствовало уменьшение в группе плацебо среднего минимального диаметра просвета сосуда и наоборот в группе симвастатина (р=0,006). Прогрессия стеноза по данным ангиографии встречалась менее часто в группе симвастатина. Значительно чаще в группе плацебо отмечены новые участки стенозирования – 48 против 28 случаев в группе симвастатина, то же касалось и развития полной окклюзии – 18 против 8 случаев соответственно. Наблюдалась тенденция к снижению сердечно-сосудистых исходов (18 случаев острого инфаркта миокарда в группе лечения и 14 инфарктов миокарда в группе плацебо).
В рандомизированном открытом сравнительном японском исследовании JUST (Japanese utilization of simvastatin therapy) проведено сравнение эффектов симвастатина на состояние коронарного атеросклероза по данным количественной коронароангиографии. В исследование включено 299 пациентов с ИБС и признаками атеросклеротического поражения коронарных артерий (диаметр стеноза >50%) и умеренной гиперхолестеринемией (общий ЗС сыворотки крови находился в пределах >200 и <280 мг/дл), рандомизированных на прием симвастатина 10 мг/сут на фоне гиполипидемической диеты или только диеты. Длительность исследования составила 2 года. Через 2 года наблюдения отмечено снижение уровней ХС ЛПНП на 31,9% в группе пациентов, принимавших симвастатин, и на 2,0% в группе сравнения. По данным количественной коронароангиографии, в группе пациентов, находящихся только на гиполипидемической диете, выявлено существенное прогрессирование стенозирования с уменьшением минимального диаметра обструкции и среднего диаметра просвета коронарной артерии (p <0,001 и p=0,004 соответственно). Терапия симвастатином замедляла атеросклеротическую прогрессию, однако достоверные изменения отмечены только для показателя минимального диаметра обструкции (p=0,034). При этом прогрессия атеросклеротического процесса найдена в значительно меньшем количестве сегментов в сравнении с группой, находящейся на гиполипидемической диете. Кроме того, в группе симвастатина количество пациентов с ангиографической прогрессией составило 23,3%, тогда как в группе сравнения – 39,4%. Исследование показало, что терапия симвастатином в течение 2 лет в дозе 10 мг/сут приводила к улучшению липидного профиля и замедлению прогрессии коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС и умеренной гиперхолестеринемией.
Таким образом, в исследованиях с применением обычных доз симвастатина наблюдалось умеренное снижение уровня ХС ЛПНП и снижение выраженности процесса коронарного атеросклероза. И хотя в указанных исследованиях не ставился вопрос изучения клинического течения ИБС, тем не менее достоверных различий клинических исходов при применении симвастатина или плацебо не отмечено. Такие различия могут быть объяснены, с одной стороны, необходимостью более агрессивного снижения уровня ХС ЛПНП у пациентов с клинически значимым коронарным атеросклерозом, что было подтверждено в последующих исследованиях и обозначено ориентиром в рекомендациях третьего пересмотра Американской образовательной программы по холестерину (NCEP АТР III) (табл. 1).
С другой стороны, ограниченностью возможностей метода коронарной ангиографии. В 2000 г. S.E. Nissen впервые применил внутрикоронарное ультразвуковое сканирование сосуда, что позволило изучать процессы, происходящие в стенке сосуда. С помощью этого исследования была подтверждена теория S. Glagov о том, что на ранних стадиях развития атеросклероза образование бляшки в стенке сосуда приводит к утолщению наружной оболочки сосуда и не сопровождается изменением диаметра просвета сосуда. Следовательно, применение внутрисосудистого ультразвукового исследования позволило изучать состояние коронарных артерий и, в частности, динамику атеросклеротического поражения, которое мало влияет на просвет сосуда, но может приводить к развитию острого коронарного синдрома. Так, в исследовании L.O. Jensen и соавт. (2004) показано, что лечение симвастатином в дозе 40 мг пациентов с ИБС (40 мужчин) в течение 12 мес приводило к существенному снижению объема поражения (бляшка+медиа) при отсутствии существенных изменений сосудов. В исследовании REVERSAL анализ данных внутрисосудистого ультразвукового исследования продемонстрировал стабилизацию объема атеромы у пациентов, получавших интенсивную гиполипидемическую терапию (аторвастатин 80 мг/сут), и увеличение этого показателя при гиполипидемической терапии умеренной интенсивности (правастатин 40 мг/сут). Исследования ESTABLISH и ASTEROID показали, что объем атеромы фактически регрессирует у пациентов, получающих интенсивное гиполипидемическое лечение статинами. В исследованиях ARBITER и ASAP установили регресс толщины комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов, получающих аторвастатин 80 мг/сут и увеличение этого показателя при гиполипидемическом лечении умеренной интенсивности. Результаты исследований подтверждают, что влияние статинов на количественный объем атеромы по значимости может быть меньшим, чем на качественное ее содержание, называемое стабилизацией бляшки. Реверсирование атеросклероза и стабилизация «ранимой» бляшки могут объяснить благоприятные эффекты интенсивной гиполипидемической терапии на главные сердечно-сосудистые события.
Существенный вопрос возникает относительно применяемых доз статинов. Этому было посвящено рандомизированное открытое исследование TARGET TANGIBLE, включавшее 2856 пациентов с верифицированной ИБС и ХС ЛПНП і130 мг/дл. В исследовании проведено сравнение в параллельных группах применения 10 мг/сут симвастатина или аторвастатина. Доза могла увеличиваться каждые 5 недель до 20 и 40 мг/сут, если ХС ЛПНП оставался менее 100 мг/дл, или понижаться, если ХС ЛПНП опускался ниже 50 мг/дл. Длительность наблюдения составила 14 нед. Целевой уровень ХС ЛПНП был достигнут у 67% пациентов, получавших аторвастатин, и у 53% больных, принимавших симвастатин (р<0,001). Уровень ответа был примерно одинаков в группах аторвастатина 20 мг/сут и симвастатина 40 мг/сут. Побочные эффекты встречались у 36,3% в группе аторвастатина и у 35,7% в группе симвастатина (р<0,01). Менее 5% больных в каждой группе прекратили прием препарата из-за побочных эффектов.
Установлено, что метаболический синдром увеличивает риск развития ИБС. В исследовании MERCURY I (The Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy I) проведено сравнение эффектов статинов (розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастатина) на динамику показателей липидного профиля у пациентов с гиперхолестеринемией и метаболическим синдромом. В исследование включено 3140 пациентов с ИБС или другими атеросклеротическими заболеваниями или сахарным диабетом, имеющих уровни ХС ЛПНП натощак >2,99 ммоль/л и триглицеридов <4,52 ммоль/л. При этом критерии метаболического синдрома (АТР III) были выявлены у 1342 (43%) пациентов. После рандомизации пациентам назначались статины: розувастатин – 10 мг, аторвастатин – 10 мг и 20 мг, симвастатин – 20 мг или правастатин – 40 мг в течение 8 нед. Через 8 нед терапии частота достижения целевых уровней и снижения ХС ЛПНП, общего холестерина были подобны у пациентов с метаболическим синдромом и без него при лечении статинами. У пациентов с метаболическим синдромом, как и ожидалось, выявлено большее снижение триглицеридов и тенденция к большему увеличению ХС ЛПВП. При этом лечение розувастатином в дозе 10 мг была более эффективна у пациентов с метаболическим синдромом и без него в достижении Европейских и Американских целевых уровней ХС ЛПНП по сравнению с аторвастатином 10 мг, симвастатином 20 мг и правастатином 40 мг (p<0,0001). Исследование показало, что терапия статинами была эффективна в достижении целевых уровней ХС ЛПНП и улучшении профиля липидов у пациентов высокого риска с гиперхолестеринемией и метаболическим синдромом.
Анализ риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией проведен в японском крупномасштабном обсервационном когортном исследовании J-LIT (The Japan Lipid Intervention Trial). В него включили 47 294 пациента с гиперхолестеринемией, которых лечили симвастатином (5-10 мг/сут) в течение 6 лет. Общий холестерин снизился на 18,4%, ЛПНП холестерин – на 26,8%, триглицериды – на 16,1%. Частота развития коронарных событий у мужчин и женщин составила 8,9 и 2,3, а инсульта 17,6 и 11,3 соответственно на 1000 пациентов в течение 6-летнего периода. И у мужчин, и у женщин частота случаев инсульта была выше, чем коронарных событий. Очевидное различие по полу наблюдалось в частоте коронарных событий. Риск коронарных событий, инсульта и общее количество сердечно-сосудистых событий было выше у пациентов с повышенным артериальным давлением, леченных по поводу гиперхолестеринемии. Риск общих сердечно-сосудистых событий в группах с нормальными значениями артериального давления, но недостаточным контролем липидов увеличивался по сравнению с лицами с хорошо контролируемыми показателями липидного обмена. Исследование показало, что у пациентов с гиперхолестеринемией и артериальной гипертензией артериальное давление и уровни общего холестерина сыворотки крови должны строго контролироваться для предупреждения и коронарных событий, и инсульта.
К главным побочным эффектам статинов, имеющим клиническую значимость, относятся миопатия, редко – рабдомиолиз и нарушение функции печени. Следует отметить, что миопатия и рабдомиолиз свойственны всем ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы. Однако риск миопатии при приеме только статинов (в отсутствие других препаратов, увеличивающих риск миопатии) невелик – менее 0,1%. Известны еще два класса гиполипидемических средств, вызывающих миопатию, – производные фиброевой кислоты (гемфиброзил, фенофибрат и др.) и никотиновая кислота. В случае применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с этими препаратами риск миопатии, по-видимому, возникает в результате фармакодинамического взаимодействия – активного подавления синтеза стеролов в скелетных мышцах. Миотоксическое действие статинов зависит от концентрации препарата в крови и связано с состояниями, ее повышающими. Этими факторами являются возраст (особенно старше 80 лет, у женщин чаще, чем у мужчин), пониженное питание, сочетанные заболевания (например, почечная недостаточность, в особенности вследствие сахарного диабета, или печеночная недостаточность), полипрагмазия, послеоперационный период, избыточное употребление алкоголя и грейпфрутового сока (более 1 литра в день). Риск миопатии также возрастает в случае приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с препаратами, которые также метаболизируются при участии изофермента (CYP) 3A4 цитохрома Р450, что ведет к увеличению концентрации статина в сыворотке крови и увеличивает риск токсичности. К ним относятся некоторые антибиотики из группы макролидов (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства – производные имидазола и триазола (в частности, кетоконазол, итраконазол), циклоспорин, верапамил, амиодарон и метотрексат. На фоне приема указанных препаратов наблюдается увеличение в крови концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и их активных метаболитов. Появление симптомов миопатии (боли в мышцах, уровень креатинфосфокиназы более чем в 10 раз превышает норму, вплоть до развития почечной недостаточности) требует немедленного прекращения приема статинов, еженедельного наблюдения за симптомами и уровнем креатинфосфокиназы. Лечение симвастатином рекомендуется временно прекратить у пациентов при развитии таких состояний, как острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения. Случаи повышения печеночных ферментов более чем в три раза от верхней границы нормы составляют примерно 0,5-2%. Повторное исследование аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в сыворотке крови проводится через 4-6 нед от начала терапии статинами.
По данным плацебо-контролируемых исследований, лечение симвастатином в дозе 20-40 мг/сут по влиянию на частоту трехкратного повышения активности трансаминаз (аланиновой и аспарагиновой трансаминаз) не отличалось от таковой среди принимавших плацебо.
Таким образом, несмотря на то что симвастатин в терапевтических дозах (10-40 мг/сут) имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости, однако в процессе лечения, особенно при назначении максимальной суточной дозы 80 мг, важным является мониторирование побочных эффектов, впрочем, как и при лечении любым ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы.
Данные исследований свидетельствуют о хорошей переносимости статинов. A. Kashani и соавт. провели систематический обзор 35 рандомизированных контролируемых испытаний по оценке риска мышечных, почечных и печеночных осложнений, связанных с терапией статинами. Из них в 5 исследованиях (n=12 148) применялся аторвастатин, в 4 РКИ (n=2295) – флювастатин, в 9 (n=17 178) – ловастатин, в 8 (n=15 262) – правастатин, в 4 (n=835) – розувастатин и в 7 (n=26 649) – симвастатин. Длительность вмешательства варьировала от 1,5 до 64,8 мес (в среднем 17 мес).
Продемонстрировано, что частота миалгий, оцененная в 21 рандомизированном клиническом исследовании (n=48 138), в группах статинов и плацебо была сопоставимой (относительный риск 0,99; 95% ДИ 0,96-1,03). Вместе с тем миалгии отмечались чаще при лечении аторвастатином, чем в группе плацебо (5,1 против 1,6%; р=0,04; различие рисков на 1000 пациентов – 31,9; 95% ДИ 2,1-61,6). При этом в группе статинов достоверного повышения уровня креатинфосфокиназы, изученного в 16 исследованиях (n=41 457), не зарегистрировано (относительный риск 1,18; 95% ДИ 0,89-1,56; различие рисков 0,2; 95% ДИ -0,6-0,9). Вместе с тем в исследованиях по применению аторвастатина анализ данной конечной точки не проводился. Не отмечено увеличения частоты рабдомиолиза, оцененной в 20 рандомизированных клинических исследованиях (n=68 110) при терапии статинами, в сравнении с контролем (относительный риск 1,09; 95% ДИ 0,65-1,83; различие рисков 0,4; 95% ДИ -0,1-0,9). Риск повышения трансаминаз, оцененный в 28 рандомизированных клинических исследованиях (n= 62 184), в группах статинов был выше, чем в группе плацебо (относительный риск 1,30; 95% ДИ 1,06-1,59; различие рисков 4,2; 95% ДИ 1,5-6,9), и достигал статистической значимости при лечении флювастатином и ловастатином. После исключения 2 исследований, в которых за увеличение трансаминаз признавалось их повышение выше верхней границы нормы, риск данной конечной точки все равно оставался выше в группе активного вмешательства (относительный риск 1,32; 95% ДИ 1,07-1,64). Обращает на себя внимание тот факт, что прекращение вмешательства в связи с развитием любых побочных эффектов согласно 26 рандомизированным клиническим исследованиям (n=45 268) происходило одинаково часто в группах терапии и плацебо (5,6 против 6,1% соответственно; р=0,80; различие рисков -0,5; 95% ДИ -4,3-3,3). В 19 рандомизированных клинических исследованиях с наблюдением і1 года в группах статинов не отмечено большей частоты миалгий, рабдомиолиза, повышения креатинфосфокиназы и прекращения терапии, но риск увеличения трансаминаз был несколько выше (различие рисков 2,5; 95% ДИ 0,4-4,6). Авторы заключили, что частота большинства побочных эффектов при терапии статинами низкая и сопоставима с контролем. Прием статинов сопровождается небольшим, но достоверным риском гепатотоксичности (4,2 случая на 1000 пролеченных пациентов).
В ситуации, когда требуется дополнительное снижение ХС ЛПНП, для усиления эффекта могут быть добавлены другие гиполипидемические средства. Эзетимиб является селективным представителем нового класса гиполипидемических лекарственных средств, которые снижают абсорбцию ХС в кишечнике. Эзетимиб после начального окислительного взаимодействия (первая фаза метаболизма) всасывается в тонком кишечнике и путем конъюгации (вторая фаза метаболизма) превращается в глюкуронид эзетимиба – фармакологически активное вещество, составляющее 80-90% общей концентрации эзетимиба. При приеме 10 мг эзетимиба взрослыми пациентами натощак максимальная концентрация глюкуронид эзетимиба в плазме отмечается через 1-2 ч, эзетимиба – через 4-12 ч. Продемонстрировано, что прием пищи не изменяет биодоступность препарата. Кроме того, эзетимиб не является индуктором системы цитохрома Р450 и не взаимодействует с препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP (1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4), в применяемых в клинике дозах.
В исследовании EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness Trial) с участием 3030 пациентов, которые к моменту начала исследования должны были получать статины не менее 5 нед. Уровень триглицеридов у них был ниже 350 мг%, у 77% пациентов в анамнезе имелась ИБС или ее эквивалент, у 17% – два и более факторов риска ИБС. Пациенты были разделены на две группы: больные 1-й группы (2020 человек) получали комбинированную терапию статином в дозе, принимаемой ранее, и эзетимибом в дозе 10 мг; 2-я группа (1010 человек) получала статин и плацебо. Аторвастатин получали 40% пациентов, симвастатин – 30%, правастатин – 20%, остальные – флувастатин или ловастатин. Исследование длилось 6 нед. Среднее снижение уровня ЛПНП составило 23% (со 129 до 95 мг%) в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо. Таким образом, добавление 10 мг эзетимиба к проводимой терапии статином дополнительно снизило концентрацию ЛПНП в среднем на 23%, что в первую очередь необходимо пациентам, не достигающим целевого уровня ЛПНП при применении одного статина.
В соответствии с данными исследования UK-HARP-II (The second United Kingdom Heart and Renal Protection) дополнительное назначение эзетимиба к 20 мг симвастатина в течение 6 мес у пациентов с хронической почечной недостаточностью приводило к дополнительному уменьшению уровня ХС ЛПНП на 21%.
В недавно завершившемся исследовании ENHANCE (Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs. Simvastatin Alone on the Atherosclerotic Process in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia) с участием 720 больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией изучалось влияние комбинации эзетимиба и высокой дозы симвастатина 10/80 мг в сравнении с симвастатином в дозе 80 мг/сут. Длительность исследования составила 2 года. Первичной конечной точкой было среднее изменение толщины комплекса интима-медиа, измеренной в трех участках сонных артерий (правой и левой общей, внутренней и луковицы сонных артерий). Динамика ХС ЛПНП через 24 мес в обеих группах представлена в таблице 2.
Достоверных различий по влиянию на первичную конечную точку между группами не установлено. Изменения средней толщины комплекса интима-медиа сонных артерий составили 0,0111 мм для группы комбинированной терапии и 0,0058 мм для группы симвастатина 80 мг (р=0,29). Не установлено статистических различий между группами по влиянию на частоту сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и реваскуляризации. Общая частота побочных эффектов между группами достоверно не различалась. Так, повышение печеночных трансаминаз более чем в три раза от верхней границы нормы отмечено у 2,8% пациентов в группе комбинированной терапии и у 2,2% при лечении высокими дозами симвастатина; повышение креатинфосфокиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, соповождавшееся мышечными симптомами, наблюдалось соответственно у 0,6 и 0,3% пациентов. Случаев рабдомиолиза не выявлено. Оба лекарства хорошо переносились. Для окончательного определения предпочтительной стратегии снижения липидов (один статин или статин плюс эзетимиб) необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Продолжаются испытания SEARCH, HPS II, и IMPROVE-IT. В последнем исследовании запланировано включить 10 тыс. больных, недавно перенесших острый коронарный синдром, которым назначается симвастатин 40 мг/сут в сочетании с эзетимибом (10 мг/сут) и без него. Достижение целевого уровня ХС ЛПНП 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) в группе комбинированной терапии позволит подтвердить гипотезу о том, что достижение более низких значений ХС ЛПНП лучше.
В двойном слепом исследовании SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis), включавшем 1873 пациента с бессимптомным аортальным стенозом, рандомизированых на прием комбинации симвастатин 40 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут или плацебо в течение в среднем 4 лет, изучено влияние значительного снижения ХС ЛПНП на прогрессирование стеноза аортального клапана и потребность в его протезировании. Продемонстрировано снижение ХС ЛПНП в группе активной терапии на 61% (до среднего значения 53 мг/дл) и в группе плацебо на 4%. Риск комбинированной первичной конечной точки (крупные сердечно-сосудистые осложнения и связанные со стенозом аортального клапана) достоверно не различался между группами. Вместе с тем в группе симвастатин/эзетимиб отмечено достоверное снижение риска ишемических событий на 22% и потребности в аортокоронарном шунтировании на 32%. Неожиданным оказалось наличие ассоциации между приемом комбинации симвастатин/эзетимиб и повышением частоты рака: 101 случай (2,7% в год) в группе активной терапии и 65 случаев (1,7% в год) в группе плацебо (р=0,006), а также смерти от рака (0,9 против 0,5%, р=0,04) Не было выявлено специфичной локализации развития злокачественных опухолей, но было отмечено повышение риска рака кожи, желудка, простаты. В виду отсутствия специфичной локализации рака, короткого срока наблюдения при лечении эзетимибом/симвастатином (3 года) исследователи склонны считать обнаруженную ассоциацию случайной, что требует дальнейших исследований в этом направлении. Предполагается, что эзетимиб влияет на желудочно-кишечное всасывание не только холестерина, но и других молекул, которые, возможно, могут влиять на рост раковых клеток. В связи с полученными данными коллектив экспертов Американской коллегии кардиологов посчитал необходимым рекомендовать практическим врачам отказаться от принципа сразу же назначать статины в комбинации с эзетимибом и вернуться к старой практике титрования дозы статинов.
В этой связи уместно вспомнить о работе W. Farwell и соавт., в которой проанализированы результаты наблюдения за 62 842 пациентами, средний возраст – 66,5 года, принявшими участие в исследовании VANEHS (the Veterans Affairs New England Healthcare System). Продемонстрировано, что у пациентов, принимавших статины, абсолютный риск всех вариантов рака, за исключением немеланомных раков кожи, был достоверно ниже по сравнению с теми, кто эти препараты не принимал (9,4 и 13,2%; различие составило 3,8, 95% ДИ 3,3-4,3%, p<0,001). Эта зависимость сохранялась после коррекции по возрасту (отношение рисков 0,76, 95% ДИ 0,73-0,80). Предполагается, что пациенты, получавшие статины, возможно, имеют более низкий риск развития рака. Авторы пришли к заключению о необходимости дальнейших исследований в этом направлении.
Для увеличения гиполипидемической активности статинов могут быть назначены фибраты. В исследовании SAFARI – многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно-управляемом – проведено сравнение эффективности комбинированной терапии симвастатином (20 мг) с фенофибратом (160 мг/сут) в сравнении с монотерапией симвастатином (20 мг/сут) у пациентов с комбинированной гиперлипидемией. Через 12 нед лечения в группе комбинированной терапии отмечено снижение уровня триглицеридов на 43% (в группе монотерапии симвастатином – на 20,1%), ХС ЛПНП – на 31,2% (в группе сравнения – на 25,8%) и повышение ХС ЛПВП – на 18,6% (в группе сравнения прирост составил 9,7%).
J. Muhlestein провел исследование с участием 300 пациентов со смешанной дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа и без ИБС. После отмывочного периода (6-8 нед) пациенты были рандомизированы в группы симвастатина 20 мг/сут, фенофибрата 160 мг/сут или комбинации этих препаратов. Через 12 нед лечения на фоне комбинированной терапии уровень ХС ЛПНП достоверно более значимо снизился по сравнению с обоими вариантами монотерапии (на 33,9; 27,7 и 21,5 мг/дл соответственно). Также на фоне комбинированной терапии достоверно отмечено более значимое снижение уровня ЛПОНП и повышение ЛПВП. Авторы пришли к заключению о более значимом положительном эффекте комбинированной терапии симвастатином и фенофибратом по сравнению с монотерапией.
В настоящее время активно исследуется гиполипидемическая активность омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании COMBOS (Combination of prescription Omega-3 with simvastastin), включавшем 254 пациента, больные со смешанной дислипидемией в течение 8 нед получали симвастатин 40 мг в день плюс рекомендации по оптимизации питания. Затем пациенты были рандомизированы в группы дополнительного назначения этиловых эфиров омега-3 кислот (P-OM3) 4 г в день или плацебо. Через 8 нед рандомизированного лечения у пациентов, принимавших Р-ОМ3, уровень холестерина не-ЛПВП снизился на 9,0%, что было достоверно (p<0,001) выше, чем в группе плацебо (2,2%). Также в группе пациентов, принимавших P-OM3, по сравнению с плацебо наблюдалось достоверно более значимое снижение уровней триглицеридов (29,5 против 6,3%) и ЛПОНП (27,5 против 7,2%) и существенное увеличение уровня ЛПВП (3,4 против 1,2%); все p<0,001 по сравнению с плацебо. Отмечена хорошая переносимость Р-ОМ3. Единственными побочными эффектами, наблюдавшимися на фоне применения Р-ОМ3, были назофарингит (3,3% у пациентов, принимавших препарат, и 2,3% в группе плацебо) и инфекции верхних отделов респираторного тракта (3,3 и 0,8% соответственно). Исследователи пришли к заключению, что у пациентов со смешанной дислипидемией комбинированная терапия симвастатином и препаратом омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в сочетании с диетой наблюдается более значимое улучшение липидного профиля, чем при лечении только симвастатином.
Несмотря на большую доказательную базу исследований, подтвердивших эффекты статинов в первичной и вторичной профилактике ИБС, эта группа лекарственных средств недостаточно широко используется в клинической практике. Результаты исследования EUROASPIRE II (2001 г.), проводившегося в 15 странах Европы, свидетельствуют, что так же, как и в ранее проведенном исследовании EUROASPIRE I (1996), почти у 50% пациентов, получающих гиполипидемическую терапию, не достигаются целевые уровни общего ХС, хотя отмечено увеличение частоты назначения статинов с 10,5 до 55,3%. Анализ первых результатов регистра REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) с участием более чем 60 тыс. пациентов из 43 стран (2005) выявил, что целевые уровни ХС достигаются только у 53% пациентов. Среди возможных причин называются наличие в клинике нескольких статинов, обладающих различной эффективностью, а также назначение низких доз препаратов.
Таким образом, симвастатин является препаратом, характеризующимся выраженным гиполипидемическим эффектом. Его эффективность и безопасность подтверждены в клинических исследованиях. Имеются доказательства, указывающие, что симвастатин может замедлять прогрессию атеросклероза и снижать частоту развития сердечно-сосудистых осложнений в различных клинических ситуациях. В то же время положительный потенциал этого препарата, впрочем как и других статинов, остается в полной мере не реализованным. В связи с этим следует особо подчеркнуть, что улучшение прогноза пациентов, нуждающихся в назначении статинов, возможно при условии достижения их эффективной дозировки, подтвержденной результатами многочисленных исследований.

Список литературы находится в редакции.