Эволюция развития и эффективность бисфосфонатов в лечении остеопороза

Остеопороз занимает ведущее место в структуре болезней человека. Как продемонстрировали многочисленные эпидемиологические исследования, нет ни одной расы, нации, этнической группы или страны, в которой бы не встречался остеопороз. Частота остеопороза растет с возрастом, потому увеличение продолжительности жизни, которое отмечено в последние десятилетия, приведет к увеличению частоты остеопороза, превращая его в одну из важнейших проблем современности.

Остеопороз часто называют безмолвной или тихой эпидемией, наверно, потому что его тяжело распознать. Однако, по мнению директора Института ревматологии РАМН профессора Евгения Насонова, это не совсем верно. Какая же она безмолвная, если речь идет о страдании, боли, инвалидности, обездвиженности, а очень часто и о смерти?!
В исследовании остеопоротических переломов (The Study of Osteoporotic Fractures – SOF) показано, что у женщины с одним переломом в анамнезе уровень смертности с возрастом увеличивается на 23% по сравнению с аналогичным показателем в общей популяции. Наличие перелома позвоночника в анамнезе пациенток с постменопаузальным остеопорозом, по данным Европейского проспективного исследования остеопороза (The European Prospective Osteoporosis Study – EPOS), повышает относительный риск смерти примерно на 60%. Высокая распространенность фатальных сердечно-сосудистых или легочных заболеваний и снижение показателей общественного здоровья после перелома позвоночника могут быть объяснением повышенного риска смертельного исхода при остеопорозе. Боль является одним из основных осложнений переломов позвоночника. У некоторых пациентов отмечается непереносимая, изнуряющая боль в течение нескольких недель или месяцев, иногда хроническая боль может сохраняться годами. Переломы позвонков и, как следствие этого, кифоз (искривление позвоночника, приводящее к уменьшению роста; горб в верхней части позвоночника) в сочетании с болью ограничивают способность больных к повседневной деятельности (одеванию, уборке, приготовлению пищи, мытью посуды). У пациентов появляется постоянное чувство страха падения; по мере усиления кифоза теряется ортостатическая стабильность (постуральная стабильность), и в конечном итоге пациент не может передвигаться без посторонней помощи.
Самой распространенной формой остеопороза является постменопаузальный, который развивается у женщин в результате снижения продукции эстрогенов после наступления менопаузы (B.L. Riggs et al., 1993). Считается, что у одной из трех женщин в возрасте старше 50 лет есть остеопороз (International Osteoporosis Foundation. Annual Report, 2000).
При всей трагичности ситуации профессор Е.Л. Насонов называет остеопороз одним из «счастливых» заболеваний, потому что существует вполне реальная профилактика и, главное, весьма эффективное лечение этой болезни.
В Европе для лечения остеопороза до недавнего времени использовали заместительную гормональную терапию (ЗГТ). Однако согласно последним рекомендациям по лечению остеопороза ЗГТ не рекомендуют использовать в качестве первой линии для профилактики и лечения остеопороза (J.A. Kanis et al., 2008).
Сейчас бисфосфонаты (БФ) считаются препаратами первого выбора. Их достоинства заключаются в выборочном действии на костную ткань, самой мощной способности повышать минеральную плотность костной ткани (МПКТ) среди всех известных на сегодня антирезорбтивных средств и незначительной частоте побочных эффектов, риск которых существенно меньше по сравнению с преимуществами препаратов (Jacques P. et al., 2002, North American Menopause Society, 2002).
БФ – синтетические стабильные аналоги пирофосфатов, естественных ингибиторов костной минерализации, характеризуются наличием связей Р-С-Р (фосфор-углерод-фосфор). Их структурное подобие минералу кости – гидроксиапатиту – предопределяет их чрезвычайную стойкость к ферментативному гидролизу и способность адсорбироваться на поверхности гидроксиапатитных кристаллов. Аффинность к гидроксиапатиту предопределяет способность БФ откладываться в местах образования новой кости и имеет фундаментальное значение в фармакологическом действии этих препаратов (R.G. Russell et al., 1999).
Способность бисфосфонатов подавлять резорбцию кости in vitro широко варьирует у разных соединений (до 10 тыс. раз), что предопределяет применение в клинике разных доз препаратов и разной частоты введения.
Главное влияние БФ на скелет заключается в замедлении минерализации кости и хряща, а также ингибировании резорбции кости, вызванной остеокластами (H. Fleisch, 1997).
Механизм действия БФ можно представить следующим образом: сначала происходит их реабсорбция костным матриксом Ю препараты связываются с минеральным компонентом кости Ю захват остеокластами Ю нарушение функции остеокластов и их гибель в результате индукции апоптоза.
Влияние БФ на костные клетки заключается в цитостатическом и цитолитическом эффектах относительно остеокластов, а также в блокаде связывания остеокластов с костной тканью. БФ также ингибируют активность остеокластов опосредованно, модулируя сигналы от остеобластов к остеокластам. Азотсодержащие препараты, кроме того, обладают способностью препятствовать дозреванию остеокластов из клеток-предшественников, уменьшая тем самым количество зрелых остеокластов. В то же время они проникают в зрелые остеокласты путем эндоцитоза и осуществляют свой цитотоксический эффект. Получены бесспорные доказательства того, что БФ вызывают разрушение цитоскелета и «гофрированного края» остеокластов и могут запускать механизмы, которые приводят к апоптозу этих клеток (рис. 1). В отличие от прямого влияния на остеокласты БФ могут защищать остеоциты и остеобласты от апоптоза, вызванного применением глюкокортикоидов.
Важно, что препараты данной группы характеризуются длительной активностью, которая сохраняется после прекращения лечения и обусловлена их депонированием в минеральной части костного матрикса (Russell R.G. et al., 1999).
В настоящее время накоплено значительное количество клинических данных, которые подтверждают высокую эффективность БФ как средств для лечения и профилактики разных форм остеопороза и их хорошую переносимость. В соответствии с современными критериями эффективный при остеопорозе лекарственный препарат должен удовлетворять следующим требованиям:
· снижать риск переломов костей, который оценивают по результатам длительных проспективных исследований (3-5 лет);
· повышать МПКТ, которая устанавливается при денситометрическом исследовании;
· улучшать костный метаболизм, показателями которого служат биохимические маркеры резорбции и формирования кости;
· улучшать качество жизни пациента.
Результаты исследований свидетельствуют, что именно БФ полностью отвечают этим требованиям. Они стойко повышают МПКТ, снижают резорбцию и повышают остеосинтез, уменьшают болевой синдром, особенно в позвоночнике, и тем самым улучшают качество жизни пациентов с остеопорозом.
Одним из препаратов нового поколения является ибандроновая кислота (Бонвива, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд). Это соединение отличается уникальным строением, которое позволило объединить высокую аффинность к костной ткани с мощным антирезорбтивным потенциалом (Н.В. Торопцова и соавт., 2006). Длительная эффективность одной дозы препарата (на протяжении 1 мес) обеспечивается оптимальным сочетанием фармакологических особенностей ибандроновой кислоты:
· сродства к костной ткани (скорость и степень, с какими бисфосфонат удерживается на поверхности кости);
· связывания (сила связи между БФ и поверхностью кости);
· особенностей высвобождения с поверхности кости.
Благодаря использованию одной таблетки в месяц, высокой эффективности и хорошей переносимости препарата Бонвива существенно растет приверженность пациентов к лечению.
Хорошо известно, что эффективность лечения любого хронического заболевания зависит от выполнения пациентом врачебных рекомендаций и тщательности приема препаратов. К сожалению, терапия хронического, большей частью бессимптомного течения постменопаузального остеопороза характеризуется таким же низким уровнем выполнения назначений врача (в 50% случаях), как и при других хронических заболеваниях (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, эпилепсия) (ВОЗ, 2003). Согласно существующим данным лишь 31-58% пациенток продолжают ежедневный прием бисфосфонатов через год после начала терапии (J. Cramer et al., 2005).
В последние годы получены данные о том, что женщины отдают преимущество более редкому приему препаратов без снижения его эффективности, что приводит к последующему повышению приверженности пациенток к лечению и, соответственно, к улучшению клинических исходов при постменопаузальном остеопорозе (Н.В. Торопцова и соавт., 2007).
Потому исследование MOBILE стало отправной точкой в развитии новой концепции лечения постменопаузального остеопороза, которая основывается на эффективном использовании ибандроновой кислоты 1 раз в месяц при сохранении высокой эффективности и безопасности терапии (E.Y. Pyon, 2006). Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование ІІІ фазы в параллельных группах, целью которого было сравнение терапевтической эквивалентности и безопасности пероральной терапии ибандроновой кислотой (Бонвива) при приеме препарата один раз в месяц и ежедневно. Через один год лечения средние показатели МПКТ поясничных позвонков увеличились на 4,1% при ежемесячном приеме Бонвивы в дозе 100 мг, на 4,9% – при приеме Бонвивы в дозе 150 мг 1 раз в месяц и только на 3,9% – при ежедневном приеме Бонвивы в дозе 2,5 мг. Следовательно, все режимы перорального применения 1 раз в месяц оказались более эффективными, чем ежедневные. Значительный прирост показателей МПКТ, установленный через один год лечения, подтвержден и через 2 года терапии. Так, через 2 года увеличение МПКТ поясничных позвонков составило 5,6% при приеме 100 мг Бонвивы 1 раз в месяц, 6,6% – 150 мг 1 раз в месяц и 5,0% – при ежедневном применении препарата. Также в сравнении с ежедневным приемом применение 150 мг Бонвивы 1 раз в месяц приводило к наиболее значимому (p<0,05 через 2 года) приросту показателей МПКТ во всех исследуемых зонах бедренных костей (J.Y. Reginster et al., 2006).
Согласно результатам исследований BONE (C.H. Chesnut et al., 2004), FIT (D.M. Black et al., 1996), VERT (S.T. Harris et al., 1999) (рис. 2) в сравнении с другими БФ ибандроновая кислота (Бонвива) в наибольшей мере снижала риск новых переломов позвоночника (на 62%). Таким образом, ибандронат является наиболее эффективным пероральным БФ для лечения пациентов с осложненным остеопорозом и предупреждения новых переломов костей. Дозирование 150 мг 1 раз в месяц существенно увеличивает приверженность к лечению, уменьшает число безосновательных отмен препарата и уменьшает вероятность развития негативных побочных эффектов со стороны пищевода и желудка (E.Y. Pyon, 2006).
Бонвива снижает риск переломов всех отделов скелета. Это было подтверждено результатами VIBE (eValuation of IBandronate Efficacy, 2008) – ретроспективного исследования, в котором участвовали женщины в возрасте і45 лет (рис. 3). Пациенты принимали Бонвиву (n=7345), алендронат в дозе 35 или 70 мг (n=35 865) или ризедронат в дозе 35 мг (n=20 972).
Как показали результаты этого исследования, Бонвива более эффективно по сравнению с БФ с еженедельным приемом снижает риск вертебральных переломов. Бонвива так же эффективно по сравнению с БФ с еженедельным приемом снижает риск невертебральных переломов и переломов бедра.
Необходимо подчеркнуть, что терапия БФ достаточно безопасна. При приеме БФ перорально могут возникать желудочно-кишечные расстройства, однако большинство БФ лишены этих нежелательных эффектов и редко могут вызвать эзофагит. Внутривенные инфузии БФ могут индуцировать гриппоподобный синдром с повышением температуры тела, миалгиями и оссалгиями, но выраженность этих реакций уменьшается при следующих введениях препаратов. У больных раком, которым вводили внутривенно большие дозы памидроната или золендроната, описано развитие остеонекроза нижней челюсти. Однако частота развития данного осложнения является низкой (порядка 1 на 100 тыс. случаев), а при использовании низких доз (как при остеопорозе) не возникает вообще (O.M. Murad et al., 2007; M. Pazianas еt al., 2007).
Таким образом, за всю историю существования БФ прошли путь до лекарственных средств с четко определенным уникальным механизмом антирезорбтивного действия, которые мощно влияют на процессы костного ремоделирования, достоверно повышают МПКТ в разных отделах скелета и предупреждают возникновение новых остеопоротических переломов костей. Именно это сделало возможным отнести БФ к препаратам первой линии в лечении постменопаузального остеопороза.
Постменопаузальный остеопороз как самая распространенная форма остеопороза стал первым показанием к применению бисфосфонатов. Действительно, наиболее обоснованными и доказанными являются данные об эффективности БФ разных поколений именно при постменопаузальном остеопорозе. Последние исследования открывают широкие перспективы использования БФ в лечении других заболеваний и патологических состояний. Поскольку БФ проявляют большую эффективность при остеопорозе с высоким костным обменом, то логично допустить их действенность при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе и других вторичных формах остеопороза с высоким уровнем ремоделирования.
Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз – вторая по распространенности причина остеопороза (после постменопаузального). Системная терапия глюкокортикоидами (ГК) более 3 мес приводит к снижению МПКТ и значительному повышению риска переломов позвоночника и шейки бедра (Glucocortikoid-induced osteoporosis: guidelines for prevention and treatment, 2003, уровень доказательности А). Прием системных ГК в дозе 7,5 мг/сут и более свыше 3 мес требует проведения профилактических и лечебных мероприятий (уровень доказательности А). Для назначения лечения достаточно снижения МПКТ на 1,5 SD или более (уровень доказательности B). Больным, принимающим ГК, в возрасте і65 лет и/или имеющим переломы в анамнезе, измерение МПКТ для назначения лечения не обязательно (уровень доказательности А). Препараты первой линии в лечении глюкокортикоид-индуцированного остеопороза – бисфосфонаты (уровень доказательности А). В исследованиях показано преимущество БФ (ибандроната) перед другими методами лечения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза (рис. 4).
Новые перспективы применения БФ при ревматических болезнях открывают полученные в эксперименте данные о противовоспалительном и хондропротекторном эффектах клодроната, етидроната, памидроната, ибандроната и ризедроната (T. Fujita et al., 2008). Оптимизация медикаментозного лечения остеоартрозов предусматривает поиск новых НПВП, которые не снижали бы биосинтетическую активность хондроцитов и хондробластов, а также апробацию разных препаратов с целью определения их хондропротекторной активности. С этих позиций пристального внимания заслуживают бисфосфонаты. Вполне возможно, что через несколько лет будут получены результаты их положительного влияния прежде всего на субхондральную кость у пациентов с остеоартрозом.
Также выдвинута гипотеза о возможности использования БФ и их аналогов как проводников других лекарств в костную ткань.
Таким образом, сегодня БФ занимают первое место по эффективности среди антиостеопоротических препаратов и составляют первую линию лечения постменопаузального и глюкокортикоид-индуцированного остеопороза. Конечно, нуждаются в последующем исследовании вопросы выбора режима дозирования, длительности терапии, применения БФ у мужчин и детей с остеопеническими состояниями, при некоторых вторичных формах остеопороза, а также в составе комбинированной терапии. Уточнения требуют также данные о действенности профилактического приема БФ при постменопаузальном остеопорозе. Однако ввиду полученных результатов многочисленных многоцентровых исследований, уже сегодня использование БФ в клинической практике является перспективным и привлекательным по многим позициям. А в последующем, бесспорно, можно ожидать только роста использования БФ для лечения и профилактики разных форм остеопороза.