Внебольничные инфекции дыхательных путей Глава 13. Тяжелый острый респираторный синдром

Продолжение. Начало в №№ 1-24/2008, 1-3/2009

5 июля 2003 г. эксперты ВОЗ объявили об окончании пандемии тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) в Тайване, остававшемся последним в числе регионов с продолжающемся распространением этой инфекции. Новое заболевание, вызванное неизвестной прежде разновидностью коронавируса, поразило 8422 человека и явилось причиной 916 летальных исходов [1]. Прямые и непрямые затраты на борьбу со стремительно распространяющимся заболеванием составили несколько десятков миллиардов долларов.
В условиях недостаточного знания природы заболевания, отсутствия эффективной вакцины и действенной этиотропной терапии ценой экстраординарных противоэпидемических мероприятий пандемия была взята под контроль. До конца 2003 г. было выявлено всего два случая заболевания, развившихся у сотрудников лабораторий, занимавшихся работами с культурой нового коронавируса и, к счастью, не вылившихся в новую эпидемическую вспышку ТОРС.
Однако в начале 2004 г. ТОРС вновь напомнил о себе: в январе в КНР было зафиксировано четыре новых, не связанных между собой случая заболевания, источники которых не были установлены.

История развития пандемии
Зарождение пандемии
Первые упоминания о неизвестной форме «атипичной пневмонии», резистентной к проводимой терапии, датируются 16 ноября 2002 г. Официально местом зарождения пандемии признается провинция Гуандун, расположенная на юге континентальной части КНР. Местность характеризуется теплым и влажным климатом; плотность населения в провинции высока – около 445 человек на кв. км; основное занятие жителей провинции – сельскохозяйственные работы.
ТОРС оказался совершенно новым для человечества заболеванием. В силу этого, а также ряда других обстоятельств – жесткой цензуры в средствах массовой информации, недостаточно развитой инфраструктуры сельских районов провинции и прочих – точно назвать «место рождения» первого случая этого заболевания не представляется и, видимо, не представится возможным. С достаточной долей определенности можно лишь указать область зарождения пандемии – дельту реки Чжуцзян. Проведенный позже экспертами ВОЗ и представителями здравоохранения КНР ретроспективный анализ позволил установить, что первые 7 случаев заболевания (из известных) были зафиксированы в различных населенных пунктах провинции Гуандун; очевидной связи между этими случаями выявить не удалось. Было также установлено, что 6 из 7 случаев стали начальными звеньями 2-3-уровневых цепочек заболевания.

Идентификация возбудителя ТОРС
В начале марта 2003 г. исследователи из Гонконга и Германии объявляют об обнаружении в респираторном секрете, полученном от больных ТОРС, микроорганизма, идентифицированного как метапневмовирус (hMPV, человеческий метапневмовирус) [2]. Вирус обнаруживался в большинстве, но не во всех случаях.
17 марта 2003 г. ВОЗ инициируется программа сотрудничества ведущих мировых исследовательских центров по идентификации возбудителя ТОРС. Для обмена информацией организуется уникальная высокоскоростная защищенная телекоммуникационная сеть. Акцент в сотрудничестве делается на максимально открытый и интенсивный обмен оперативно получаемой информацией. 24 марта 2003 г. исследователи из Гонконга объявляют о выделении от больных ТОРС микроорганизма из семейства Coronaviridae. Аналогичные данные получены лабораториями в Соединенных Штатах и Германии [3].
Анализ гена, кодирующего синтез полимеразы вируса, указывает на отличие вируса от прежде известных представителей этого семейства, вызывающих заболевания у человека. Новую разновидность коронавируса предлагается назвать «ТОРС-ассоциированный коронавирус Урбани1» (ТОРС-аКВ). 12 апреля 2003 г. специалисты Центра генных исследований Майкла Смита сообщают о завершении секвенирования РНК вируса. 16 апреля 2003 г. ВОЗ подтверждает роль новой разновидности коронавируса как возбудителя ТОРС в соответствии с постулатами Коха2.
Таким образом, благодаря исключительной по интенсивности работе и тесному сотрудничеству исследователей идентификация возбудителя заболевания выполняется в беспрецедентно короткие сроки – немногим более месяца. Кажется, что разработка высокочувствительных и специфичных диагностических тестов – вопрос всего лишь нескольких недель.

Дальнейшее распространение ТОРС и взятие эпидемии под контроль
Несмотря на строжайшую изоляцию больных и тщательное обследование контактировавших с ними лиц, эпидемия продолжает стремительно распространяться: в конце марта – начале апреля количество ежедневно регистрируемых случаев вероятного ТОРС составляет около 200; заболевание отмечено на территории 15 стран Европы, Азии, Северной Америки и Австралии. Общее количество случаев вероятного ТОРС к концу марта 2003 г. превышает 1600. Наибольший рост количества заболевших происходит в апреле 2003 г. – более 4 тыс. новых случаев; заболевания регистрируются на территории 29 стран: список пополняется государствами Африки и Южной Америки.
К середине апреля 2003 г. из Института тропической медицины Бернгарда Нохта сообщается о готовности нескольких вариантов ПЦР для выявления РНК вируса; также продолжается разработка тестов для серологической диагностики заболевания. Ожидания превзошли реальную ценность диагностических тест-систем: в значительном количестве случаев новые средства диагностики оказались неспособными определить характерные для начальной стадии ТОРС низкие сывороточные концентрации вируса и антител к нему, что значительно ограничило область практического применения тест-систем.
Поиск эффективных средств этиотропной терапии, в том числе и среди препаратов, проходящих клинические исследования, оказывается безрезультатным. Единственным действенным средством борьбы с распространением пандемии является ужесточение противоэпидемических мероприятий. В этой области государствами мира предпринимаются экстраординарные усилия. 19 апреля 2003 г. Вьетнам закрывает границу с Китаем на всем ее более чем тысячекилометровом протяжении.
В Китае жестоко наказываются должностные лица, чья деятельность способствовала столь масштабному распространению эпидемии на его территории. Принимается постановление, позволяющее подвергать нарушивших карантин суровому наказанию, вплоть до смертной казни; пассажирам авиалайнеров, совершающих международные перелеты, предлагается заполнять анкеты о состоянии здоровья, в аэропортах вводится строгий контроль состояния здоровья пассажиров.
Данные меры оказываются эффективными, и в мае 2003 г. заболеваемость ТОРС составляет около 60%, а в июне – лишь 3% от апрельских значений. Стремительно сокращается и список регионов с продолжающимся распространением вируса. И, наконец, 5 июля 2003 г. из Тайваня, остающегося последним в этом списке, приходит сообщение об отсутствии новых случаев вероятного ТОРС на протяжении двойного максимального инкубационного периода заболевания – 20 дней. Пандемию удается обуздать.

Новые случаи заболевания в сентябре и декабре 2003 г.
10 сентября 2003 г. эксперты ВОЗ сообщают о подтвержденном случае ТОРС в Сингапуре. Заболевание развилось у 27-летнего сотрудника лаборатории, работавшего с возбудителем лихорадки Западного Нила. В этой лаборатории также велись работы и с культурой ТОРС-аКВ. Причиной инфицирования признана случайная контаминация биологического образца. Исследование контактов больного не выявило вторичных случаев заболевания.
17 декабря 2003 г. сообщено о случае заболевания у сотрудника микробиологической лаборатории в Тайване. Во время инкубационного периода пациент совершил деловую поездку в Сингапур. Вторичных случаев ТОРС зафиксировано не было.

Начало 2004 г.: новые случаи ТОРС
26 декабря 2003 г. региональное представительство ВОЗ в КНР извещается о новом вероятном случае ТОРС. Пациент – 32-летний тележурналист, проживающий и работающий в Гуанчжоу. 5 января 2004 г. сообщается о положительных результатах лабораторных тестов и подтверждении диагноза двумя референтными лабораториями Гонконга. До конца января 2004 г. в Гуанчжоу регистрируется еще два подтвержденных и один вероятный случай ТОРС. Как и в первом случае, источник возбудителя не установлен; заболевшие не контактировали друг с другом. У всех четырех пациентов заболевание протекает в нетяжелой форме; вторичных случаев ТОРС не зафиксировано.
Власти КНР отдают распоряжение об уничтожении 10 тыс. особей гималайской циветы вида Paguma larvata, несмотря на отсутствие подтверждения их роли в распространении возбудителя ТОРС и предупреждение ВОЗ о вероятности вспышки заболевания в связи с проведением подобного мероприятия.
Согласно предварительным результатам анализа генома штамма ТОРС-аКВ, выделенного у первого из заболевших, структура генома вируса отличается от таковой уже изученных разновидностей ТОРС-аКВ.
В начале января 2004 г. в КНР возобновляет деятельность комиссия экспертов ВОЗ; цель работы – поиск природного резервуара возбудителя ТОРС. В настоящее время с большой вероятностью в качестве природного резервуара инфекции рассматривается особая разновидность летучих мышей, обитающих на территории Китая. Последовательность нуклеотидов вирусов, выделенных у этих животных, практически совпадает с таковой ТОРС-аКВ [1].

Этиология ТОРС
16 апреля 2003 г. эксперты ВОЗ сообщают о подтверждении роли ТОРС-аКВ как возбудителя ТОРС.
Коронавирусы (подкласс Nidovirales, семейство Coronaviridae, род Coronavirus) – семейство, объединяющее РНК-содержащие оболочечные вирусы. Название семейства определило наличие у большей части его представителей заметных при электронной микроскопии особых выростов внешней липидосодержащей оболочки, в совокупности напоминающих корону. Коронавирусы характеризуются относительно большим размером (диаметр вириона составляет 100-140 нм, выросты оболочки увеличивают диаметр еще на 20 нм). Геном коронавирусов является наибольшим среди известных РНК-содержащих вирусов.
По степени сходства геномов коронавирусы подразделяют на 3 группы. Коронавирусы первой (вирусы перитонита собак, кошек, вирус инфекционного гастроэнтерита свиней, человеческий коронавирус 229Е и др.) и второй (вирус гепатита кошек, вирус гепатита собак, человеческий коронавирус ОС43 и др.) групп являются возбудителями заболеваний млекопитающих. Коронавирусы третьей группы (например, вирус инфекционного бронхита птиц, коронавирус индюков) вызывают заболевания у птиц. У животных коронавирусы могут вызывать тяжелые, зачастую смертельные респираторные, неврологические и кишечные заболевания. В человеческой популяции до появления ТОРС-аКВ вирусы этого семейства (человеческие коронавирусы 229Е, ОС43) считались возбудителями нетяжелых респираторных заболеваний. Имеются немногочисленные описания вызванных коронавирусами заболеваний нижних дыхательных путей у взрослых и детей, а также энтероколита новорожденных [4].
Геном ТОРС-аКВ имеет ряд выраженных отличий от геномов всех изученных прежде коронавирусов, в том числе человеческих; наиболее близкими к нему по составу являются геномы кошачьего и бычьего коронавирусов, а также человеческого коронавируса ОС43 и коронавируса свиней. Уникальность генома ТОРС-аКВ, возможно, приведет к выделению этого вируса в отдельную, четвертую группу коронавирусов [5]. Анализ структуры ТОРС-аКВ позволяет сказать, что этот вирус не является мутантной разновидностью известных коронавирусов. Важной особенностью ТОРС-аКВ является высокая частота рекомбинации РНК.
Геном ТОРС-аКВ насчитывает 29 727 нуклеотидов. Две основные перекрывающиеся рамки считывания (ORF) включают 71% генома вируса. 12% ORF содержат гены, включающие S (spike), кодирующий белок шипов, Е (envelope) – оболочки, М (membrane) – мембраны и N (nucleocapsid) – нуклеокапсида. Оставшиеся ORF содержат информацию об уникальных полипептидах вируса; судя по содержанию кода, очевидного сходства данных полипептидов с известными белками не имеется.

Эпидемиология ТОРС
Источник заболевания и пути передачи инфекции
Источником ТОРС-аКВ является больной ТОРС. Наибольшая опасность заражения связана с контактом с респираторными секретами; в меньших концентрациях вирус обнаруживается в фекалиях, моче, слюне и слезной жидкости больного.
Вероятность инфицирования наиболее велика при контакте с тяжелобольными или пациентами с быстрым прогрессированием клинических проявлений. На протяжении первых 5 сут после появления симптомов вероятность передачи инфекции является весьма небольшой. Имеются единичные сообщения о передаче инфекции в продромальный период заболевания (первые шесть дней после появления симптомов).
Имеющиеся данные свидетельствуют, что наибольшая контагиозность наблюдается спустя примерно 10 дней после появления симптомов заболевания.
Степень риска инфицирования от больных с легким течением заболевания исследована недостаточно. Не установлена и природа развития эпизодов «сверхинфицирования»: определяется ли их возникновение своеобразием течения заболевания, характеристиками вируса или особенностями передачи инфекции.
Основной способ распространения ТОРС-аКВ связан с контактом с респираторными секретами больного ТОРС. До последнего времени считалось, что вирус распространяется посредством аэрозольного механизма передачи, однако проведенный анализ цепочек распространения инфекции привел к иному выводу. Среднее количество вторичных случаев ТОРС составило около 3, что соответствует заболеванию, демонстрирующему скорее контактный, а не аэрозольный механизм передачи возбудителя (к примеру, среднее количество вторичных случаев заболевания при гриппе составляет около 10). Столь низкое число вторичных случаев при ТОРС можно объяснить распространением вируса на частицах большего размера на значительно меньшие расстояния, чем при классической воздушно-капельной инфекции, например при гриппе [6].
Эта точка зрения, приобретающая все большее количество сторонников, предполагает уменьшение затрат, связанных с предотвращением воздушно-капельного распространения инфекции и оказавшихся столь ощутимыми для стран, вовлеченных в пандемию ТОРС.
Справедливости ради необходимо отметить, что данная концепция не может объяснить эпизоды «сверхинфицирования», когда количество вторичных случаев заболевания оказывалось значительно выше среднего.
Непосредственный контакт с фекалиями, а также с биологическими жидкостями теоретически способен привести к инфицированию. Однако передача ТОРС-аКВ посредством фекально-орального механизма в отличие от коронавирусных инфекций у животных не имеет большого значения в распространении ТОРС.

Факторы риска развития ТОРС
В настоящее время факторами риска развития ТОРС считаются:
• работа в медицинском учреждении;
• близкий и (или) продолжительный контакт с больным ТОРС, с его респираторными секретами, фекалиями или биологическими жидкостями;
• пожилой возраст;
• мужской пол;
• наличие сопутствующих заболеваний.
Контакт с дикими животными, привезенными из Южного Китая, сопряжен с вероятностью выявления серологических признаков инфекции [6].

Роль животных в распространении ТОРС
В конце мая 2003 г. исследователями из Университета Гонконга в ходе работы по поиску источника ТОРС-аКВ у ряда животных был выявлен вирус, геном которого оказался близок геному ТОРС-аКВ. Коронавирус был обнаружен у шести из семи гималайских цивет (Paguma larvata) и енотовидной собаки (Nyctereutes procyonoides). У части особей наличие вируса было подтверждено методом ПЦР.
Еще у одного животного – китайского хорькового барсука (Melogale moschata) – были обнаружены антитела против ТОРС-аКВ.
Найденный вирус оказался очень похожим, но не идентичным ТОРС-аКВ: РНК вируса отличалась от РНК ТОРС-аКВ наличием дополнительных 29 последовательностей нуклеотидов. Сыворотка, взятая у животных, подавляла рост ТОРС-аКВ; в свою очередь, сыворотка, полученная от больного ТОРС, подавляла рост вируса, полученного от животных.
Крайне интересным оказалось то, что среди последовательностей РНК ТОРС-аКВ, имеющихся в GenBank (база данных, содержащая информацию по всем известным последовательностям нуклеотидов, часть Международной базы данных последовательностей нуклеотидов), была найдена одна последовательность, содержащая 29 дополнительных нуклеотидов.
При проведении целенаправленного иммунологического исследования у 8 (40%) из 20 торговцев животными, у 3 (20%) из 15 мясников и у 1 (5%) из 20 торговцев овощами были найдены антитела к ТОРС-аКВ [6]. При этом ни у одного из обследованных в течение предшествующих 6 мес симптомов ТОРС не наблюдалось.
В настоящее время получены убедительные доказательства того, что природным резервуаром инфекции является особая разновидность летучих мышей, обитающих на территории Китая. Последовательность нуклеотидов вируса, выделенного у животных, практически полностью совпадает с таковой ТОРС-аКВ [1].
Говоря о возможности переноса ТОРС-аКВ животными, необходимо упомянуть о данных, касающихся домашних животных. В ходе эксперимента, проведенного в Гонконге, были обследованы животные, проживавшие вместе с больными ТОРС в жилищном комплексе «Амои Гарденс». У ряда из них (кошки, собаки) был выделен ТОРС-аКВ; при секвенировании РНК выделенного вируса была определена полная его идентичность штаммам, выделяемым у человека. Грызуны, куры, гуси, индюки, утки, по-видимому, не являются переносчиками вируса. ТОРС-аКВ не был обнаружен в органах тараканов, однако найден в их экскрементах [6].

Устойчивость вируса в окружающей среде
Имеющиеся данные нельзя назвать полными, однако промежуточные результаты исследований свидетельствуют о выдающейся (по сравнению с другими коронавирусами) устойчивости ТОРС-аКВ к действию факторов окружающей среды.
Известно, что при комнатной температуре вирус способен сохранять жизнеспособность на пластиковых поверхностях до 72 ч, в фекалиях – более 2 сут, а при повышении рН последних (например, при диарее) – до 4 сут. Моча больного ТОPC может содержать живой вирус на протяжении, по крайней мере, 24 ч.
Таким образом, максимальный срок, на протяжении которого вирус, находящийся вне организма больного, способен вызывать заболевание, составляет, по крайней мере, 96 ч [7].
Вирус чувствителен к ультрафиолетовому излучению, действию высоких температур (при температуре 56 °С инактивация вируса происходит через 15 мин), таким распространенным дезинфектантам, как 10% раствор гипохлорита натрия, формальдегид, 75% раствор этилового спирта, 2% раствор фенола и др. (вирус погибает через 5 мин после начала воздействия перечисленными растворами).

Клиническая картина ТОРС
К сожалению, до настоящего времени отсутствуют какие-либо методы исследования, позволяющие установить диагноз ТОРС на ранней стадии. Клинические проявления заболевания неспецифичны, в связи с чем предположение о наличии у пациента ТОРС должно рассматриваться с учетом особенностей течения заболевания, деталей анамнеза, физического обследования пациента, результатов лабораторных и инструментальных исследований.

Клинические проявления
Наиболее распространенным симптомом ТОРС является фебрильная лихорадка выше 38 °С. Этот симптом указан экспертами ВОЗ в определении вероятного случая ТОРС. Частота развития лихорадки у больных ТОРС, по данным различных исследований, составляет от 94 до 100% [8, 9]. На ранних стадиях заболевания или в случае наличия у пациента сопутствующих болезней, сопровождающихся гипореактивностью иммунной системы, лихорадка может и отсутствовать. Повышение температуры тела нередко сопровождается ознобом, головной болью, слабостью и оглушенностью. Менее часто пациенты демонстрируют такие симптомы, как боль в горле, кашель, насморк, тошнота и рвота. Диарея являлась одним из ведущих симптомов ТОРС во время вспышки заболевания в жилом комплексе «Амои Гарденс» (Гонконг), однако в остальных случаях этот симптом встречался редко.
Вопрос о бессимптомном течении заболевания изучен недостаточно. Какие-либо выводы о возможности бессимптомного течения ТОРС и его распространенности можно будет сделать после выполнения масштабных исследований иммунного статуса населения областей, затронутых пандемией.

Гематологические проявления
По имеющимся данным, лимфопения и тромбоцитопения встречаются в 98% случаев заболевания. Эти изменения нарастают ко второй неделе и постепенно разрешаются, начиная с третьей недели заболевания [10]. У ряда пациентов (до 30%) лимфопения сохраняется вплоть до пятой недели после появления симптомов заболевания. У большинства обследованных наблюдалось снижение содержания в крови CD4+ и CD8+, выраженная степень которого ассоциируется с неблагоприятным прогнозом заболевания.
В первую неделю заболевания у 64% обследованных определялась транзиторная лейкопения, а у 61% на второй-третьей неделях заболевания отмечался лейкоцитоз. Нейтрофилез (>7,5×109/л) отмечался у 82% больных, что, возможно, отражает широкое использование кортикостероидов при лечении больных ТОРС.
Тромбоцитопения в подавляющем большинстве случаев была незначительно выраженной, что не требовало вливания тромбоцитарной массы.
Другие гематологические проявления ТОРС включают повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АлAT), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и креатинфосфокиназы [8, 9]. Некоторые эксперты связывают повышение уровня активности ЛДГ с повреждением легочной паренхимы, тогда как другие объясняют гиперферментемию влиянием проводимой противовирусной терапии (рибавирином). Рядом специалистов повышение активности сывороточной ЛДГ связывается с высокой вероятностью фатального исхода заболевания.
Изменение сывороточных концентраций электролитов не является специфичным для ТОРС и комментируется некоторыми экспертами как влияние проводимой терапии на экскреторную функцию почек.

Рентгенологические проявления
Наличие изменений на рентгенограмме органов грудной клетки в момент появления лихорадки является типичным для ТОРС и отмечается в 70-80% случаев [11]. К начальным рентгенологическим проявлениям заболевания относят небольшого размера негомогенные затемнения в проекции одного или обоих легких. Спустя 1-2 дня инфильтрация приобретает генерализованный (очагово-сливной) характер. В момент появления лихорадки односторонний монофокусный инфильтративный процесс наблюдался в 49-55%, тогда как мультифокусные или двусторонние изменения – в 21-45% случаев ТОРС.
Очагово-инфильтративные изменения, как правило, локализуются в периферических отделах легких. Для ТОРС не характерно развитие плеврального выпота, кавитации и внутригрудной лимфаденопатии. В части случаев выраженные рентгенологические изменения «соседствуют» со сдержанными клиническими проявлениями и скудной аускультативной симптоматикой.
Анализ динамики рентгенологических изменений в легких у 138 больных ТОРС позволил выделить 4 варианта развития инфильтративных изменений в легких [11]:
• в 70,3% случаев вслед за нарастанием выраженности инфильтративных изменений следует их обратное развитие;
• в 17,4% случаев имеет место неустойчивая динамика рентгенологических изменений;
• в 7,3% случаев динамика очагово-инфильтративных изменений малозаметна;
• в 5,1% случаев наблюдается прогрессирование рентгенологических изменений с развитием картины острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).
В ряде наблюдений рентгенологические изменения в легких в момент появления лихорадки могут отсутствовать; зарегистрированы также отдельные случаи ТОРС без рентгенологических признаков легочной инфильтрации на протяжении всего заболевания.
При компьютерной томографии визуализируются характерные для ТОРС субплевральные фокусы уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла». Изменения локализуются преимущественно в нижних отделах легких, особенно на ранних стадиях заболевания. На более поздних стадиях объем пораженной легочной паренхимы увеличиваются и присоединяются изменения в центральных отделах легких.
Помимо собственно инфильтративных изменений, могут также наблюдаться истончение междолевых перегородок и бронхоэктазы. Изменения при ТОРС могут быть неотличимы от картины, наблюдающейся при облитерирующем бронхиолите с организующейся пневмонией или интерстициальной пневмонии.
Специалистами из Госпиталя Принца Уэльского (Гонконг, Китай) предложен следующий алгоритм рентгенологического обследования при ТОРС [12]:
• при наличии симптомов ТОРС и рентгенологических признаков инфильтративного процесса в легких пациенту показана рентгенография органов грудной клетки в динамике;
• при наличии симптомов ТОРС и отсутствии рентгенологических признаков инфильтрации легочной паренхимы пациенту показано выполнение компьютерной томографии органов грудной клетки для подтверждения диагноза заболевания. В дальнейшем рекомендуется выполнение рентгенографии органов грудной клетки в динамике.

Продолжение следует.