ГЕПАТОЛОГИЯ И КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Терапия УДХК приводит к уменьшению выработки IgM у пациентов с первичным билиарным циррозом
Ученые из Японии сообщают о выявлении новых возможных механизмов терапевтического действия урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) у пациентов с хроническими аутоиммунными заболеваниями печени, сопровождающимися холестазом. В ходе экспериментальных исследований ими было показано, что терапия УДХК приводит к снижению уровня IgM в сыворотке крови пациентов с первичным билиарным циррозом (ПБЦ). Ранее эти же авторы высказали предположение о том, что повышение уровня IgM в сыворотке крови пациентов с ПБЦ является вторичным по отношению к характерной для этого заболевания гипериммуноглобулинемии в результате стимуляции В-лимфоцитов бактериальными антигенами. В данном исследовании ученые выделяли мононуклеарные фагоциты из крови пациентов с ПБЦ и здоровых лиц контрольной группы и изучали, насколько в присутствии УДХК в терапевтических концентрациях изменяются уровни общего IgM и антимитохондриальных антител (IgG-АМА и IgМ-АМА) при добавлении к образцам крови CpG-островка генов бактерий. Было показано, что в присутствии в сыворотке крови УДХК в терапевтических концентрациях происходит достоверное снижение CpG-индуцированной продукции мононуклеарами общего IgM и IgМ-АМА; при этом уровень IgG-АМА не изменяется.
Kikuchi K. et al., Hepatol Res., 18 Dec 2008 (epub ahead of print)

Результаты применения комбинации УДХК и безафибрата у пациентов с первичным билиарным циррозом
Доказано, что применение УДХК позволяет повысить показатели выживаемости пациентов с ПБЦ I и II стадии. Вместе с тем сохраняется необходимость поиска новых терапевтических возможностей для некоторых подгрупп больных с ПБЦ, в частности для пациентов с поздними стадиями заболевания и рефрактерностью к лечению УДХК. В терапии ПБЦ может быть целесообразным применение безафибрата – этот препарат, традиционно использовавшийся у пациентов с определенными типами гиперлипидемий, обладает способностью повышать содержание в желчи фосфолипидов и наряду с этим уменьшать цитотоксичность гидрофобных желчных кислот, концентрация которых в желчи возрастает при развитии холестаза. С целью изучения эффективности безафибрата у больных с ПБЦ японские ученые провели 2 параллельных проспективных многоцентровых клинических исследования. В одном из них (n=45) сравнивали эффективность монотерапии УДХК и безафибратом, в другом (n=21) – изучали эффективность комбинированного применения безафибрата и УДХК у больных с рефрактерностью к последней. Было показано, что дополнение безафибрата к терапии УДХК позволяет улучшить биохимические показатели у пациентов с подтвержденной рефрактерностью к ней при длительном применении. Авторы исследования отмечают, что последующие исследования должны быть направлены на оценку гистологических изменений в печени на фоне такой комбинированной терапии и прогноза заболевания.
Iwasaki S. et al., Hepatol Res., Jun 2008; 38 (6): 557-564

Эффективность поддерживающей терапии будесонидом у пациентов с коллагенозным колитом
В ходе рандомизированного плацебо контролируемого исследования ученые из Дании подтвердили эффективность и хорошую переносимость будесонида при его длительном применении у пациентов с коллагенозным колитом. Участие в нем приняли 42 пациента с гистологически подтвержденным коллагенозным колитом, клинически проявляющимся диареей (3 и более дефекаций за сутки). После включения в исследование всем пациентам c целью индукции ремиссии в течение 6 нед назначали будесонид перорально в дозе 9 мг/сут. Затем больных, достигших ремиссии на этапе стартового лечения, рандомизировали на 2 группы: одним больным (n=17) в течение 24 последующих недель проводили поддерживающую терапию этим препаратом в дозе 6 мг/сут, другие (n=17) получали плацебо. Период последующего наблюдения за всеми пациентами также составил 24 нед.
Как показал анализ полученных результатов, поддерживающая терапия будесонидом позволила сохранить состояние клинической ремиссии (частота дефекаций менее трех в сутки) у 76,5% больных, прием плацебо – лишь у 12% (р<0,001). Через 48 нед (по окончании периода последующего наблюдения, во время которого больные не принимали никаких препаратов) этот показатель составил 23,5 и 12% соответственно. Также было продемонстрировано, что длительное применение будесонида у пациентов, страдающих коллагенозным колитом, характеризуется хорошей переносимостью.
Bonderup O.K. et al., Gut 2009; 58: 68-72

Прогностическая ценность СРБ у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника
Определение С-реактивного белка (СРБ) часто проводят при динамическом наблюдении за пациентами с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Норвежские ученые недавно завершили проспективное популяционное исследование, целью которого была оценка взаимосвязи между уровнями СРБ и продолжительностью заболевания у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) и клинико-патогенетическим вариантом (фенотипом) болезни Крона, а также установление прогностической ценности этого показателя. В данном исследовании определение СРБ проводили на момент установления диагноза ВЗК, а также спустя 1 год и 5 лет. В целом были проанализированы данные 454 пациентов с НЯК и 200 пациентов с болезнью Крона. Как свидетельствует анализ полученных результатов, у пациентов с болезнью Крона отмечается в целом более выраженное повышение уровня СРБ, чем у больных с НЯК. Зарегистрированные на момент установления диагноза уровни СРБ у больных НЯК впоследствии повышались по мере увеличения продолжительности заболевания. У пациентов с различными фенотипами болезни Крона не было выявлено каких-либо достоверных различий в уровне СРБ на момент установления диагноза. У пациентов с НЯК и обширными поражениями слизистой оболочки кишечника уровень СРБ выше 23 мг/л на момент установления диагноза оказался достоверным предиктором высокой вероятности последующего хирургического вмешательства (р=0,02). У пациентов с НЯК уровень СРБ выше 10 мг/л спустя год от начала заболевания служит предиктором высокого риска хирургического вмешательства в течение последующих четырех лет (р=0,02). При болезни Крона и терминальном илеите уровень СРБ на момент установления диагноза также был ассоциирован с риском оперативного вмешательства, однако фенотип данного заболевания не оказывал какого-либо влияния на значения СРБ.
Henriksen M. et al., Gut 2008; 57: 1518-1523

ФАЛЬК-СИМПОЗИУМ № 169
г. Сантьяго-де-Чили (Чили), 12 ноября 2008 г.

Лекция профессора J. Scholmerich (Клиника внутренних заболеваний Университета Регенсбурга, Германия)
За последнее десятилетие представления ученых о патогенетических основах воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), а также особенностях их диагностики и лечения существенно расширились. Так, генетические и эпидемиологические исследования продемонстрировали, что фенотипическая структура ВЗК гетерогенна и представлена рядом клинико-патогенетических вариантов, в основе формирования которых, в свою очередь, лежат генотипические различия и влияние факторов внешней среды. Было установлено, что у значительного количества пациентов ВЗК протекают в очень легкой форме – в 60% случаев при неспецифическом язвенном колите (НЯК) и у 40% больных с различными формами болезни Крона. У 30% пациентов имеет место типичное интермиттирующее течение заболевания с чередованием фаз обострения и ремиссии. В то же время у 10% больных с НЯК и 20% пациентов с болезнью Крона отмечается хроническое активное или же рефрактерное к терапии течение заболевания, приводящее к выраженным нарушениям функции кишечника. Существование различных типов течения ВЗК, по-видимому, во многом обусловлено генетическими особенностями, в частности недавно выявленным полиморфизмом гена NOD2/CARD15; вместе с тем нельзя не учитывать и значение влияния на организм факторов внешней среды и наличия у пациента вредных привычек (в частности, курения). Предполагается, что на манифестацию и последующие особенности клинического течения ВЗК оказывает влияние значительно большее число экзогенных факторов, чем известно на сегодняшний день, и их изучение является одним из важных предметов будущих научных исследований.
Последние достижения в изучении генетических основ, определяющих высокую предрасположенность к ВЗК, также продемонстрировали роль в развитии данной патологии нарушений в системе врожденного иммунного ответа, преимущественно – функций защитного барьера слизистой оболочки кишечника. Таким образом, именно они должны стать терапевтической «мишенью» при создании новых препаратов для лечения ВЗК.
Значение дефектов защитного барьера слизистой оболочки кишечника в патогенезе ВЗК подтверждается также обнаружением в сыворотке крови пациентов с данной патологией антител к определенным бактериальным компонентам, в частности ASCA-антител (антитела к Saccharomyces cerevisiae). И хотя клиническая роль этих антител пока ясна не до конца, примечательно, что они также часто обнаруживаются у родственников пациентов с ВЗК, у которых нет признаков клинической манифестации этой патологии. Важные достижения в диагностике ВЗК также стали возможны благодаря развитию технологий магнитно-резонансной визуализации, двойной баллонной и видеокапсульной эндоскопии.
Особого внимания клиницистов заслуживает тот факт, что вирусная и бактериальная суперинфекция может имитировать обострения ВЗК, и это требует исключения перед началом лечения.
В настоящее время ключевыми целями лечения ВЗК являются индукция ремиссии и ее поддержание без длительного применения глюкокортикостероидов (ГКС). В будущем такой задачей станет сохранение основных функций кишечника (абсорбция питательных веществ в тонкой кишке, обратное всасывание воды и электролитов в толстой кишке, контроль за актом дефекации), максимальное снижение частоты выполнения хирургических вмешательств и предотвращение деструктивных осложнений. К сожалению, возможность достижения такой цели, как полное излечение ВЗК, даже в отдаленной перспективе пока представляется иллюзорной.
В терапии ВЗК используется значительное количество лекарственных препаратов, однако большинство из них все-таки характеризуется иммуносупрессивными свойствами. Базисная терапия НЯК основывается на сочетанном пероральном и ректальном применении препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). Эти лекарственные средства также применяются при болезни Крона, хотя при данной патологии они несколько менее эффективны, чем при НЯК. Наиболее эффективными лекарственными препаратами, позволяющими добиться индукции ремиссии у пациентов с болезнью Крона, являются ГКС. При этом на сегодняшний день в лечении болезни Крона среди препаратов этой группы ведущее значение придается современным топическим ГКС, таким как будесонид. Предиктором потребности пациентов в применении длительных курсов лечения ГКС служит необходимость в назначении этих препаратов при первом обострении заболевания. Показано, что у пациентов со сформировавшейся резистентностью к ГКС эффективна терапия азатиоприном. Этот препарат может назначаться повторными курсами, и его применение у многих больных приводит к заживлению повреждений слизистой оболочки кишечника. При рефрактерных к терапии ГКС формах НЯК в настоящее время применяют циклоспорин и инфликсимаб, при этом последний все шире используется и при болезни Крона. Кроме того, в последние годы активно изучаются возможности дополнительного применения при ВЗК таких ингибиторов фактора некроза опухоли, как адалимумаб и цертолизумаб, клинические эффекты которых сходны с таковыми у инфликсимаба. В процессе разработки и изучения находится несколько потенциально активных препаратов, однако на сегодня только натализумаб одобрен в США для использования при ВЗК.
Многообещающей возможностью повышения эффективности лечения ВЗК представлялось изначальное проведение отбора пациентов, у которых высок риск тяжелых структурных повреждений кишечника, и использование у них агрессивной стартовой терапии (по аналогии с подходом к лечению пациентов с ревматоидным артритом). Такой подход (так называемая стратегия top down) был изучен в одном из клинических исследований, в ходе которого, однако, не было получено убедительных доказательств его эффективности. Возможно, это объясняется недостаточно тщательным первичным отбором участников исследования – у части пациентов продолжительность заболевания на момент включения уже составляла более 2 лет.
Вместе с тем, как и при лечении других заболеваний, «расплатой» за высокую эффективность иммуносупрессивной терапии ВЗК, к сожалению, являются ее возможные побочные эффекты. Так, на фоне длительного приема иммуносупрессантов у пациентов с ВЗК могут развиваться инфекционные осложнения, риск которых повышается в случае комбинированного применения нескольких препаратов этой группы.
Не стоит забывать и о возможностях хирургического лечения ВЗК. Ранее было установлено, что при болезни Крона радикальные операции менее эффективны, чем органосохраняющие, в то время как при НЯК колэктомия приводит к излечению (за исключением пациентов с синдромом воспаления сформированного резервуара).
Примечательно, что более 90% прооперированных пациентов со сформированным тазовым тонкокишечным резервуаром или постоянной илеостомой оценивают качество своей жизни как вполне удовлетворительное.
Появление новых знаний о защитных барьерных функциях слизистой оболочки кишечника положило начало попыткам воздействия на патогенетические механизмы ВЗК посредством применения антибактериальных препаратов и пробиотиков. Применение данных препаратов способствует поддержанию ремиссии у пациентов с НЯК и синдромом воспаления резервуара; антибиотики эффективны при болезни Крона. Определенные надежды на дальнейшую оптимизацию лечения ВЗК связывают с продолжающимся изучением терапевтических возможностей лигандов рецепторов системы врожденного иммунного ответа, а также таких эндогенных веществ, как желчные кислоты и фосфатидилхолин.
Таким образом, популяция пациентов с ВЗК гетерогенна, и различные клинико-патогенетические варианты данной патологии требуют дифференцированного подхода к диагностике и лечению. Ключевым моментом в понимании генетических основ ВЗК и влияния экзогенных факторов на риск их развития предположительно являются особенности взаимодействия между бактериями и макроорганизмом. Стандарты терапии ВЗК хорошо разработаны, и задача врача – максимально адаптировать существующие методы лечения к конкретной клинической ситуации. Что же касается будущих инноваций в лечении ВЗК, то уже сегодня можно уверенно говорить о том, что они выйдут за пределы традиционной иммунологической парадигмы. В дальнейшем изучении нуждаются возможности использования при ВЗК препаратов микробного происхождения, некоторых нутриентов, липидных компонентов мембран и желчных кислот.

Подготовила Елена Барсукова