Внебольничные инфекции дыхательных путей Глава 12. Грипп

Продолжение. Начало в №№ 1-24/2008, №1-2/2009

Лечение
Симптоматическое лечение должно быть направлено на уменьшение лихорадки, болевого синдрома, дегидратации (рис. 7). Из-за возможного развития синдрома Reye, особенно у детей и подростков, не рекомендуется прием салицилатов. В качестве аналгезирующего и жаропонижающего средства предпочтительнее парацетамол. Не следует также назначать противокашлевые препараты, ухудшающие эвакуацию респираторного секрета, особенно на ранних стадиях заболевания, когда угнетена функция реснитчатого эпителия дыхательных путей [1].
Неосложненное течение гриппа, сопровождающегося явлениями трахеита или трахеобронхита, не оправдывает назначения антибиотиков, поскольку не предотвращается развитие вторичных бактериальных осложнений. При обострении сопутствующего хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких антибиотики рекомендуются только в случае усиления одышки, кашля, увеличения объема экспекторируемой мокроты и ее гнойном характере. В случаях клинико-рентгенологической диагностики бактериальной пневмонии (т. е. второго заболевания) следует проводить эмпирическую антибиотикотерапию с учетом природной чувствительности наиболее вероятных бактериальных возбудителей (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) и данных локальной резистентности.

Амантадин, римантадин
В 1966 г. для профилактики и лечения гриппа A (A/H1N1, A/H2N2) разработан амантадин, который с 1976 г. широко используется у взрослых и детей старше одного года. С 1993 г. для профилактики и лечения гриппа А у взрослых и детей старше одного года применяется и римантадин. В основе действия обоих препаратов лежит их способность ингибироватъ проникновение вирусной РНК в ядро клетки путем блокирования активности ионного канала М2-протеина вируса [14].
Эффективность амантадина и римантадина была подтверждена у больных с неосложненным течением гриппа, а также у лиц с высоким риском развития осложнений. Данные исследований свидетельствовали, что назначение этих препаратов в течение первых 2 дней от начала заболевания приводит к сокращению продолжительности симптомов инфекции [35]. Для предотвращения развития резистентности прием противовирусных препаратов следует прекращать спустя 3-5 дней или в течение ближайших 24-48 ч после исчезновения симптомов [14].
Профилактическая эффективность амантадина и римантадина в периоды сезонных вспышек гриппа достигает 70-90%. Противовирусные препараты могут назначаться и иммунизированным лицам, особенно при наличии факторов риска развития осложнений. При вакцинации взрослых иммунитет развивается приблизительно через 2 нед, поэтому амантадин и римантадин рекомендуется применять до указанного временного отрезка. Кроме того, профилактический прием данных препаратов может быть рекомендован тем лицам, которым противопоказана вакцинация.
Профилактика вспышек гриппа в лечебно-профилактических учреждениях (например, в стационарах или отделениях сестринского ухода) должна начинаться при возникновении первых же случаев гриппоподобного заболевания. Принимать препарат следует как пациентам, так и персоналу для предупреждения передачи вирусной инфекции лицам с высоким риском развития осложнений.
В ряду ограничений профилактического или лечебного применения противовирусных препаратов следует указать нарушения функции почек, что требует уменьшения дозы амантадина (при снижении клиренса креатинина <50 мл/мин) и римантадина (при снижении клиренса креатинина <10 мл/мин). При тяжелых нарушениях функции печени необходимо снизить дневную дозу римантадина до 100 мг. И, наконец, с осторожностью применяют амантадин и римантадин у лиц с судорожным синдромом в анамнезе.
Амантадин и римантадин могут вызывать нетяжелые нежелательные явления со стороны центральной нервной системы (головокружение, рассеянность, бессонницу) и желудочно-кишечного тракта (тошноту, снижение аппетита). Так, в ходе 6-недельного профилактического приема здоровыми взрослыми неврологические нежелательные явления отмечены у 6% лиц, принимавших римантадин, у 13% – амантадин и у 4% – плацебо, а гастроинтестинальные расстройства имели место у 1-3% лиц, лечившихся амантадином и римантадином [36].
В редких случаях развиваются и такие нежелательные явления, как бред, галлюцинации, судороги, наблюдающиеся, как правило, у лиц с сопутствующей патологией (нарушениями функции почек, психическими расстройствами), а также у пожилых людей при назначении препаратов в дозе 200 мг/день.
Совместное назначение амантадина с антигистаминными или антихолинергическими препаратами может увеличить риск нежелательных явлений со стороны нервной системы.
Недостатком амантадина и римантадина является развивающаяся к ним резистентность вируса гриппа почти у трети пациентов уже через 5-7 дней терапии. При этом штаммы, резистентные к амантадину, становятся перекрестно устойчивыми и к римантадину. Кроме того, устойчивые штаммы могут быть выделены у лиц, не получавших амантадин или римантадин, но находящихся в лечебно-профилактическом учреждении, где применяются эти препараты для профилактики и лечения гриппа.
По данным Центра по контролю и профилактике болезней (СDC) США, глобальная резистентность к амантадину и римантадину возросла с 1,8% в 2001-2002 гг. до 12,3% в 2003-2004 гг. А среди 120 штаммов гриппа A (H3N2), протестированных с 01.10.2005 по 14.01.2006 год, резистентными оказались 109 изолятов (91%) [37].
Следует отметить, что грипп A/H5N1 является полностью резистентным к амантадину и римантадину. Вот почему в сезоне 2006/07 гг. эксперты CDC не рекомендовали применять амантадин и римантадин ни для профилактики, ни для лечения гриппа А.

Ингибиторы нейраминидазы
Особый интерес в настоящее время вызывают представители нового класса специфических противогриппозных препаратов – ингибиторы вирусной нейраминидазы (занамивир и осельтамивир), одобренные для лечения гриппа А и В Управлением по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA) США в 1999 г. [38].
Как уже говорилось выше, нейраминидаза, способствуя отщеплению терминальных остатков сиаловой кислоты, обеспечивает высвобождение вирусной частицы из инфицированной клетки. Ингибиторы нейраминидазы блокируют ее активный центр, в результате чего остаются интактными терминальные остатки сиаловой кислоты на поверхности клетки и на оболочке вирусной частицы. В этой ситуации гемагглютинин вируса связывается с сиаловой кислотой, что приводит к образованию вирусных агрегатов на поверхности клетки, а это, в свою очередь, препятствует высвобождению вирусных частиц и «обрывает» дальнейшее инфицирование эпителиальных клеток.
Осельтамивир зарегистрирован в России в июле 2005 г. для лечения гриппа типов А и В у взрослых и детей в возрасте старше 1 года и профилактики гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях, больших производственных коллективах, у ослабленных больных).
Принятый внутрь осельтамивира фосфат в основном (80%) абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и метаболизируется в печени с образованием активного метаболита GS 4071 (осельтамивира карбоксилата). Период полувыведения GS 4071 составляет 6-10 ч. Метаболит и неметаболизированная часть препарата экскретируются почками [39].
Назначенные в первые два дня от начала заболевания ингибиторы нейраминидазы по сравнению с плацебо способны уменьшить продолжительность инфекции, по крайней мере, на 1-2 дня в случаях умеренного и тяжелого течения гриппа.
Результаты плацебо контролируемых исследований продемонстрировали, что применение осельтамивира существенно снижает частоту развития таких осложнений гриппа, как пневмония и бронхит, требующих назначения антибиотиков, у здоровых и составляющих группу риска среди подростков и взрослых. Имеются отдельные сообщения о снижении летальности при гриппе (и его осложнениях) у пациентов групп риска, принимавших осельтамивир [40].
Для профилактики гриппа в нашей стране и за рубежом одобрен только один препарат – осельтамивир, профилактическая эффективность которого достигает 82%. После контакта с инфицированным лицом препарат следует принимать в течение не менее 7 дней, а во время сезонной вспышки гриппа – до 6 нед. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата [41].
Осельтамивир выпускается в капсулах по 75 мг для приема внутрь; рекомендуемый режим дозирования – по 1 капсуле (75 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней.
Поскольку при нарушениях экскреторной функции почек возрастает сывороточная концентрация GS 4071, необходимо уменьшать дневную дозу осельтамивира до 75 мг (при снижении клиренса креатинина <30 мл/мин). Фармакокинетика ингибиторов нейраминидазы у пациентов с нарушениями функции печени не исследовалась.
В настоящее время данных по применению осельтамивира у беременных недостаточно, чтобы оценить тератогенное или фетотоксичное действие препарата. С учетом этого осельтамивир следует назначать во время беременности или лактации только в том случае, если возможные преимущества от его применения превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
При лечении осельтамивиром чаще встречаются тошнота и рвота – в 10 и 9% случаев соответственно; эти симптомы могут быть уменьшены при его приеме с едой. Данные, касающиеся возможных лекарственных взаимодействий осельтамивира с другими лекарственными средствами, фактически отсутствуют.
В настоящее время развитие резистентности вируса гриппа к ингибиторам нейраминидазы встречается редко и не является клинической проблемой. Частота резистентности клинических изолятов вируса гриппа А не превышает 1,5% (например, к осельтамивиру она составляет 0,32 и 4,1% у взрослых и детей соответственно), а среди клинических изолятов вируса гриппа В резистентных к препаратам штаммов не обнаружено.
Обращаясь к сравнительной характеристике противовирусных препаратов, используемых в целях профилактики и лечения гриппа, следует отметить, что они воздействуют на разные типы вируса, отличаются по способам назначения и применяются в различных возрастных группах (табл. 34).
К настоящему времени отсутствуют контролируемые исследования, сравнивающие эффективность блокаторов М₂-протеиновых каналов и ингибиторов нейраминидазы для лечения и профилактики гриппа А. Результаты имеющихся исследований свидетельствуют о сокращении продолжительности симптомов при приеме всех препаратов, по крайней мере, на один день в сравнении с плацебо. Очень ограничены данные о профилактике осложнений гриппа у лиц, составляющих группы риска, а также о применении антивирусных препаратов у беременных. Все четыре известных препарата различаются по стоимости, режиму дозирования, спектру нежелательных эффектов и профилю резистентности.

Лечение «птичьего гриппа»
Вирусы A/H5N1, выделенные в Таиланде и Вьетнаме, продемонстрировали высокий уровень резистентности к амантадину и римантадину, в то же время оставаясь чувствительными к ингибиторам нейраминидазы. Проведенные в последнее время исследования in vitro и in vivo на модели гриппа А 235 (H5N1) у мышей показали, что по сравнению со штаммами вируса, полученными в 1997 г., штаммы, выделенные в 2004 г., отличались тем, что для получения сопоставимого результата требовалось применение более высоких доз осельтамивира в течение более длительного промежутка времени (8 дней) [43, 44].
Во время вспышек «птичьего гриппа» большинству пациентов назначали антибиотики широкого спектра действия, противовирусные препараты, иногда в сочетании с глюкокортикостероидами. При этом особое значение имело время начала лечения. Так, терапия в поздние сроки заболевания существенно не влияла на уровень летальности.
Наиболее полно спектр основных лечебных мероприятий при «птичьем гриппе» отражают рекомендации ВОЗ [45]. При подозрении на грипп, вызванный A/H5N1, пациента следует госпитализировать с соблюдением всех мер инфекционного контроля с целью недопущения внутрибольничного распространения инфекции. Для идентификации инфекции и выделения вируса должны быть собраны биологические образцы, причем в возможно более ранние сроки.
В качестве специфической противовирусной терапии к настоящему времени одобрен только один препарат – осельтамивир. Назначение его должно осуществляться по возможности в первые 48 ч от начала заболевания. Оптимальная доза и длительность курса не определены, и на сегодняшний день рекомендуется применять препараты в одобренных дозах.
Не следует прибегать к помощи амантадина и римантадина, поскольку вирус A/H5N1 продемонстрировал очень высокий уровень резистентности к обоим препаратам. Дальнейшие лечебные мероприятия нужно осуществлять с учетом актуального клинического состояния пациента. Объем оксигенотерапии должен быть определен исходя из результатов постоянного мониторирования сатурации крови кислородом (SaO₂). При подозрении на бактериальную суперинфекцию необходимо прибегать к внутривенному введению антибиотиков широкого спектра действия.
С целью минимизации риска развития синдрома Reye у лиц моложе 18 лет следует избегать назначения салицилатов (аспирина) как жаропонижающих средств. Приемлемой альтернативой в подобной клинической ситуации могут быть парацетамол или ибупрофен, назначаемые перорально или в суппозиториях.
Применение глюкокортикостероидов не обосновано и может проводиться только в рамках клинических исследований, поскольку характер иммунного ответа при A/H5N1 требует уточнения.

Литература
1. Nicholson К.G. Managing influenza in primary care. Blackwell Science; 1999 106 p.
2. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2002 году: Государственный доклад. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора МЗ России; 2003. 221 с.
3. Neuzil K.M., Reed G.W., Mitchel E.F., Griffin M.R. Influenza-associated morbidity and mortality in young and middle-aged women. JAMA 1999:281:901-7.
4. Lui K.J., Kendal A.P. Impact of influenza epidemics on mortality in the United States from October 1972 to May 1985. Am J Pub Health 1987; 77: 712-6.
5. Murphy B.R., Webster R.G. Orthomyxoviruses. In: Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M., et al., eds. Fields virology, 3 ed. Philadelphia; PA: Lippincott-Raven Publishers, 1996. p. 1397-445.
6. Oxford J.S., Lambkin R. Targeting influenza virus neuraminidase – a new strategy for antiviral therapy. Drug Discovery Today 1998; 3: 448-56.
7. Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO. Available at://www.who.int/csr/disease/avianinfluenza.
8. Pitkaranta A., Nokso-Koivisto J., Jantti V., et al. Lowered yields of virus-induced interferon production in leukocyte cultures and risk of recurrent respiratory infections in children. J Clin Virol 1999; 14: 199-205.
9. Ludwig S., Pleschka S., Wolff T. A fatal relationship – Influenza virus interactions with the host cell. Viral Immun 1999; 12: 175-96.
10. Seo S.H., Hoffman E., Webster R.G. Lethal H5N1 influenza viruses escape host anti-viral cytokine responses. Nat Med 2002; 8: 950-54.
11. Uiprasertkul M., Puthavathana P., Sangsiriwut K., et al. Influenza A H5N1 replication sites in humans. Emerg Infect Dis 2005; 11:1036-41.
12. Yuen K.Y., Chan P.K., PeirisM., et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus Lancet 1998; 351:467-71.
13. Wiselka M. Influenza: diagnosis, management and prophylaxis. BMJ 1994; 308:1341-45.
14. Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2000; 49 (NoRR03).
15. Available at://www.who.int/csr/disease/influenza/recommendations2007north.
16. Nicholson K.G. Human influenza. In: Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J., eds. Textbook of influenza. Oxford: Black-well Science, 1998: 219-64.
17. Cate T.R. Clinical manifestations and consequences of influenza. Am J Med 1987; 82:15-9.
18. Izurieta H.S., Thompson W.W., Kramarz P., et al. Influenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young children. N Engl J Med 2000;342:232-9.
19. Glezen W.P. Serious morbidity and mortality associated with influenza epidemics. Epidemiol Rev 1982: 4:25-44.
20. Cox N.J., Subbarao K. Influenza. Lancet 1999; 354:1277-82.
21. Avian Influenza A (H5N1) Infection in Humans. The Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5. N Engl J Med 2005;353:1374-85.
22. Hien T.T., Item N.T., Dung N.T., et al. Avian Influenza A (H5N1) in 10 Patients in Vietnam N Engl J Med 2005: 350:1179-88.
23. Chan P.K. Outbreak of avian influenza A(H5N1) virus infection in HongKong in 1997. Clin Infect Dis 2002; 34:Suppl 2:S58-S64.
24. Chomel J.J., Thouvenot D., Onno M., et al. Rapid diagnosis of influenza infection of NP antigen using an immunocapture ELISA test. J Virol Methods 1989:25:81-91.
25. Wilde J.A., McMillan J.A., Serwint J., et al. Effectiveness of influenza vaccine in health care professionals: a randomized trial. JAMA 1999; 281:908-13.
26. Nichol K.L., Lind A., Margolis K.L., et al. The effectiveness of vaccination against influenza in healthy, working adults. N Engl J Med 1995; 333:889-93.
27. Murphy B.R. Use of live attenuated cold-adapted influenza A reassortant virus vaccines in infants, children, young adults, and elderly adults. Infect Dis Clin Pract 1993; 2:174-81.
28. Clements M.L., Stephens I. New and improved vaccines against influenza. In: Levine M.M., Woodrow G.C., Kaper J.B., Cobon G.S., eds. New Generation Vaccines, 2nd ed. NY: Marcel Dekker; 1997.p.545-70.
29. Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR April 20, 2001: 50 (NoRR4).
30. Barry D.W., Mayner R.E., Hochstein H.D., et al. Comparative trial of influenza vaccine. II. Adverse reactions in children and adults. Am J Epidemiol 1976;104:47-59.
31. Lasky Т., Terracciano G.J., Magder L, et al. The Guillain-Barr syndrome and the 1992-1993 and 1993-1994 influenza vaccines. N Engl J Med 1998;339:1797-802.
32. Stephenson I., Bugarini R., Nicholson K.G., et al. Cross-Reactivity to Highly Pathogenic Avian Influenza H5N1 Viruses after vaccination with non-adjuvanted and MF59-adjuvanted influenza A/Duck/Singapore/97 (H5N3) vaccine: A potential priming strategy. J Infect Dis 2005; 191:1210-9.
33. Iain Stephenson. Avian influenza. Available at: //www.uptodate.com.
34. World Health Organization. WHO guidelines for the use of seasonal influenza vaccine in humans at risk of H5N1 infection. Jan 30, 2004. Available at: www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/seasonal_vaccine.
35. Nicholson K.G. Use of antivirals in influenza in the elderly: prophylaxis and therapy. Gerontology 1996; 42:280-9.
36. Dolin R., Reichman R.C., Madore H.P., et al. A controlled trial of amantadine and rimantadine in the prophylaxis of influenza A infection. N Engl J Med1982; 307:580-4.
37. Available at: //www.cdc.gov/search.
38. Calfee D.P., Hayden F.G. New approaches to influenza chemotherapy: neuraminidase inhibitors. Drugs 1998; 56:537-53.
39. Roche Laboratories, Inc. Tamiflu (oseltamivir phosphate) capsules package insert. Nutley, NY: Roche Laboratories Inc.; 1999.
40. McGeer A., Siddiqi N., Green K., Low D. Outcomes of influenza requiring hospital admission in Ontario, Canada. ICAAC, San Francisco, 2006.
41. Hayden F.G, Atmar R.L., Schilling M., et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999:341:1336-43.
42. CDC. Antiviral Agents for Influenza: Background information for clinicians. Available at: www.cdc.gov/flu/professionals/antiviralback.htm.
43. Yen H.L., Monto A.S., Webster R.G., Govorkova E.A. Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic a/Vietnam/1203/04 influenza virus in mice. J Infect Dis 2005; 192:665.
44. Li K.S., Guan Y., Wang J., et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia. Nature 2004; 430:209.
45. World Health Organization. WHO interim guidelines on clinical management of humans infected by influenza A(H5N 1). Feb 20, 2004. Available at: www.who.int/csr/disease/avianinfluenza/guidelines.

Продолжение следует.