Индуктор интерферона Кагоцел в профилактике и лечении инфекционных заболеваний По итогам VIII Междисциплинарной научно-практической конференции, 25-26 ноября 2008 г., г. Киев

Одним из главных аспектов борьбы с такими широко распространенными инфекционными заболеваниями, как герпесвирусные инфекции и ОРВИ, является разработка и внедрение в широкую клиническую практику высокоэффективных противовирусных лекарственных средств. Широкое применение таких препаратов может снизить экономические затраты, связанные с временной нетрудоспособностью пациента и высокой частотой серьезных осложнений.

Тема профилактики и лечения герпесвирусных инфекций и ОРВИ обсуждалась в ходе VIII Междисциплинарной научно-практической конференции, прошедшей 25-26 ноября 2008 г. в г. Киеве под эгидой Министерства здравоохранения (МЗ) Украины, АМН Украины, Государственного фармакологического центра МЗ Украины, Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, Украинского общества специалистов по иммунологии, аллергологии, иммунореабилитации и других медицинских организаций.
Одним из генеральных спонсоров мероприятия выступила фармацевтическая компания Alex Farm, представляющая на украинском фармацевтическом рынке противовирусный препарат Кагоцел, разработанный ООО «Ниармедик Плюс» при ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (г. Москва, Россия).

Особенностям иммунного статуса при различных формах герпесвирусной инфекции был посвящен доклад доктора медицинских наук, профессора Николая Ивановича Лисяного (ГУ «Институт нейрохирургии им. А.П. Ромоданова» АМН Украины).
– В настоящее время вирус простого герпеса (ВПГ) – один из самых распространенных во всем мире. На сегодня около 20 млн человек на нашей планете являются носителями ВПГ, при этом у 80% инфицированных эта инфекция протекает бессимптомно.
О значимости проблемы свидетельствуют данные Всемирной организации здравоохранения, согласно которым ВПГ-инфекция занимает второе место после гриппа в структуре причин смерти от вирусных инфекций.
Несмотря на успехи мировой медицинской науки в изучении механизма действия ВПГ и создании противовирусных препаратов, заболеваемость ВПГ-инфекцией не снижается. Так, в США ежегодно регистрируют более 500 новых случаев заражения ВПГ.
Проблемы, связанные с этим вирусом, обусловливают необходимость изучения причин столь широкой его распространенности и устойчивости. Один из важнейших вопросов, возникающих в ходе таких поисков, – особенности иммунного ответа на ВПГ.
На сегодня расшифрованы такие аспекты взаимодействия ВПГ с иммунной системой:
• Избегание распознавания иммунной системой, которое объясняется следующими моментами:
- включением ДНК вируса в геном клетки и длительной персистенцией в клетке в неантигенной форме;
- нарушением процессов распознавания вирусных антигенов и подавлением эффекторных реакций иммунной системы;
- слабой презентацией вирусных антигенов на мембране инфицированной клетки.
• Направленное подавление иммунной системы, которое реализуется путем:
- подавления интерферонового статуса;
- подавления функции натуральных киллеров и макрофагов;
- синтеза интерлейкин (ИЛ)-10-подобных белков и переключения Т-хелперного ответа 1 типа на 2;
- поликлональной неспецифической активации лимфоцитов и выключения их из иммунного ответа.
Основными иммунологическими признаками ВПГ-инфекции являются:
- увеличение иммунных комплексов в периферической крови;
- увеличение содержания Т-супрессоров – CD8 (>30%);
- снижение цитотоксической активности лимфоцитов по отношению к куриным эритроцитам;
- повышение количества В-лимфоцитов.
К наиболее распространенным клиническим проявлениям ВПГ-инфекции относятся: лихорадка, озноб, миалгии, головная боль, каузалгии, дизурии, вагинальные и уретральные расстройства.
ВПГ обладает высокой нейротропностью, и прогрессирующее течение ВПГ-инфекции может обусловливать развитие тяжелых поражений ЦНС (рис. 1).
На сегодня накоплено большое количество данных о частоте выявления ВПГ у больных хроническими неврологическими заболеваниями.
Диагностический алгоритм нейрогерпетических заболеваний представлен в таблице 1.
Выделяют несколько вариантов иммунного статуса при нейрогерпетической инфекции:
• Активированный вариант:
- увеличение содержания CD8 и CD16 лимфоцитов на 30-50%;
- высокая спонтанная антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов;
- высокие показатели аутоиммунных реакций.
• Недостаточность клеточного звена иммунитета:
- низкая функциональная активность Т- и В-лимфоцитов;
- cниженное содержание CD8 и CD16;
- сниженная фагоцитарная активность.
• Недостаточность неспецифического иммунитета и эффекторных реакций.
• Смешанный вариант.
Тип нарушений в иммунной системе определяет особенности патогенетической терапии ВПГ-инфекции. Так, при активированном варианте иммунного статуса наиболее эффективна иммуностимулирующая терапия с использованием индукторов интерферона, а также противовоспалительная терапия. Малоэффективными при таких нарушениях являются иммуномодуляторы и специфические γ-глобулины.

Заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии с курсом детской иммунологии Национального медицинского института им. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Георгий Николаевич Дранник представил доклад «Нарушения продукции цитокинов и гранзимов В у пациентов с часто рецидивирующей ВПГ-инфекцией и возможности их коррекции с помощью препарата Кагоцел».
– Подавление активации ВПГ обеспечивают два барьера:
- врожденный, в котором задействованы дендритные клетки, цитокины и натуральные киллеры;
- приобретенный, при котором работают специфические созревшие цитотоксические Т-лимфоциты – CD8.
Известно, что ВПГ обладает способностью к длительному пребыванию в организме хозяина в латентном состоянии. В настоящее время установлено, что механизмы иммунного ответа, которыми иммунная система отвечает на внедрение вируса (выработка цитокинов, натуральных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов), способствуют также поддержанию латентного состояния ВПГ. Однако иммунной системе не всегда удается сдерживать активацию ВПГ, в связи с чем наблюдаются периодические клинически выраженные рецидивы.
Причиной активации ВПГ может служить любое стрессовое воздействие на организм (соответственно, и на иммунную систему): переохлаждение, физическое и психическое переутомление, смена климата, менструация и т. д.
Современная наука располагает данными о том, что у пациентов с часто рецидивирующим ВПГ (≥6 случаев на протяжении года) снижается продукция интерферона (ИФН) и ИЛ-12, ИЛ-15 и ИЛ-18 мононуклеарами периферической крови. Снижение продукции этих цитокинов способствует уменьшению активации и снижению экспрессии гранзимов, под воздействием которых происходит запуск апоптоза пораженных вирусом клеток.
С целью коррекции подобных изменений в механизмах иммунной защиты сегодня используются индукторы ИФН – большая группа препаратов, способствующих синтезу ИФН. Эти средства, обеспечивающие выработку эндогенного ИФН, имеют ряд преимуществ перед экзогенными рекомбинантами ИФН (низкую аллергенность, более продолжительную продукцию ИФН в физиологических дозах, оказывают не только противовирусный, но и иммунокорригирующий эффект), что позволяет отнести их к новому поколению препаратов с универсальным спектром действия. Индукторы ИФН представлены синтетическими и природными соединениями.
Большой интерес в последние годы вызывает представитель природных индукторов ИФН – Кагоцел. Этот препарат обладает доказанной способностью индуцировать синтез α-, β- и γ-ИФН, а также других цитокинов, имеющих высокую и универсальную противовирусную и иммуномодулирующую активность.
Интересными являются результаты исследования, в котором изучались эффекты Кагоцела в лечении пациентов с различной частотой рецидивов ВПГ (≤6 раз в год и >6 раз в год). Согласно данным исследования, применение Кагоцела способствовало достоверному повышению выработки ИЛ-12 мононуклеарами периферической крови у пациентов обеих групп. В процессе лечения отмечалось повышение продукции ИЛ-15 и ИЛ-18, которое имело менее выраженный характер. У пациентов обеих групп наблюдалось также увеличение в периферической крови количества натуральных киллеров, экспрессирующих гранзим В.
Многосторонний механизм действия Кагоцела обусловливает активность препарата по отношению к различным внутриклеточным инфекциям, которая описывается сегодня во многих научных публикациях.

Еще об одном важном аспекте применения препарата Кагоцел – лечении и профилактике ОРВИ – сообщил в своем выступлении руководитель отдела иммунологии ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, кандидат биологических наук Андрей Николаевич Ловенецкий.
– Следует отметить, что рост заболеваемости ОРВИ всегда связан с большим экономическим ущербом для многих государств. По данным Государственного эпидемиологического надзора, в России на протяжении 2007 г. зарегистрировано 23 млн случаев ОРВИ, в том числе 600 тыс. случаев гриппа. Ежегодно доля ОРВИ в структуре причин оформления больничных листов составляет 60-65%.
Ключевая роль в защите от вирусных инфекций отводится системе интерферонов, в частности α- и β-ИФН. Противовирусное действие интерферонов осуществляется путем влияния на регуляцию синтеза и трансляции вирусных нуклеиновых кислот.
Характеристики показателей системы интерферонов при различных формах вирусных заболеваний представлены в таблице 2.
Первые научные работы об экспериментальной индукции ИФН появились в 60-х годах прошлого века. Сегодня индукторы ИФН широко используются в клинической практике.
Представитель нового поколения пероральных индукторов ИФН Кагоцел – высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола. Этот препарат обладает уникальной фармакокинетикой, благодаря которой высокое содержание ИФН в кишечнике отмечается уже через 4 ч после приема препарата, а концентрация в крови достигает максимума через 48 ч. При этом обеспечивается длительный (до 4-5 суток) интерфероновый ответ.
Механизм стимуляции ранних цитокиновых реакций в кишечнике при применении препарата Кагоцел представлен на рисунке 2.
Высокая противовирусная эффективность Кагоцела при ОРВИ была доказана в ходе многочисленных клинических испытаний.
Рандомизированные слепые плацебо контролируемые клинические исследования с участием 1100 пациентов проводились на базе НИИ гриппа РАМН, НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН и Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Результаты исследований свидетельствуют о значительном улучшении интерферонового статуса у группы пациентов, получавших Кагоцел, по сравнению с группой плацебо (рис. 3).
В исследовании, проводившемся в Морозовской детской городской клинической больнице (г. Москва, Россия), наблюдалось достоверное снижение продолжительности симптомов ОРВИ и уменьшение количества койко-дней в группе Кагоцела по сравнению с группой плацебо (Ф.С. Харламова и соавт.; табл. 3).
В двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях, проведенных на базе лаборатории испытаний новых средств защиты от вирусных инфекций НИИ гриппа РАМН (г. Санкт-Петербург, Россия), изучалось также профилактическое действие Кагоцела в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ (октябрь-ноябрь 2000 г.). Участников исследования (331 здоровый человек) разделили на две группы: пациенты основной группы с профилактической целью получали Кагоцел (208 человек), а контрольной (123 человека) – плацебо на протяжении 4 нед. Наблюдение за лицами основной и контрольной групп включало 3 периода – 1 мес до приема препарата, 4 нед во время приема препарата и 1 мес после окончания.
В этом исследовании профилактический курс приема Кагоцела обеспечил снижение (в 2 раза) частоты возникновения ОРВИ в основной группе по сравнению с контрольной в период приема препарата (4 нед). При этом наибольшее снижение заболеваемости ОРВИ наблюдалось в течение 30 дней после окончания профилактического приема препарата – в 3,4 раза (р<0,05).
В среднем профилактический 4-недельный курс приема Кагоцела продемонстрировал снижение частоты случаев ОРВИ у пациентов, принимавших препарат, в 2,5 раза по сравнению с лицами контрольной группы за весь период наблюдения (9 нед).
Наряду со снижением частоты случаев ОРВИ у пациентов основной группы, принимавших профилактически Кагоцел, отмечено более легкое течение заболеваний, уменьшение выраженности симптомов интоксикации и катаральных явлений и снижение частоты осложнений в 2 раза (р<0,05).
Таким образом, препарат Кагоцел имеет широкую доказательную базу в отношении эффективности лечения и профилактики ОРВИ.
Преимуществом препарата является длительная терапевтическая активность, которая наблюдается на протяжении 4-5 дней от начала ОРВИ, в то время как другие известные противовирусные препараты эффективны лишь в первые сутки заболевания.
Следует отметить такое важное свойство Кагоцела, как высокая эффективность в качестве средства экстренной профилактики в очагах уже начавшихся сезонных эпидемических подъемов ОРВИ.
Схема назначения препарата Кагоцел при неосложненном и осложненном гриппе или других ОРВИ:
• Первые 2 дня:
- взрослые – по 2 таблетки (по 0,012 г) 3 раза в день;
- дети – по 1 таблетке 3 раза в день.
• Последующие 2 дня:
- взрослые – по 1 таблетке (по 0,012 г) 3 раза в день;
- дети – по 1 таблетке 2 раза в день.
С целью профилактики ОРВИ препарат Кагоцел назначают взрослым 7-дневными циклами, включающими прием препарата в течение двух дней и 5-дневный перерыв. Длительность профилактического курса составляет от 1 нед до нескольких месяцев.

Подготовила Наталья Очеретяная