Внебольничные инфекции дыхательных путей Глава 12. Грипп

Продолжение. Начало в №№ 1-24/2008

Нереспираторные осложнения. Вирус гриппа редко обнаруживается за пределами бронхолегочной системы, и развитие нереспираторных осложнений обычно связывается с патоиммунными механизмами, а не с непосредственным цитопатическим действием вируса.
Синдром Reye. Синдром острой энцефалопатии и жировой инфильтрации внутренних органов. Развивается у детей и подростков 2-18 лет. В этом случае через 5-6 дней после начала вирусной инфекции появляется неукротимая рвота, сопровождающаяся внезапным изменением психического статуса. Прием салицилатов во время гриппозной инфекции увеличивает риск развития синдрома Reye.
Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. ЭКГ-изменения без клинических проявлений встречаются у 81% госпитализированных больных гриппом и у 43% амбулаторных больных [1]. Чаще всего эти изменения не сопровождаются клиническими проявлениями и продолжаются короткое время (до 24 ч), иногда – месяцы и годы. Изредка у пациентов с латентно протекающей сердечной патологией переносимая гриппозная инфекция является провоцирующим фактором развития тяжелых нарушений ритма или рестриктивной кардиомиопатии. Миокардит – характерное осложнение гриппа – протекает, как правило, бессимптомно. Грипп часто вызывает ухудшение течения уже имеющихся у пациентов сердечно-сосудистых заболеваний и прежде всего сердечной недостаточности.
Сахарный диабет. Больные сахарным диабетом 2 типа умирают от гриппа и пневмонии в 1,7 раза чаще, чем в популяции. Во время эпидемий гриппа А в 1968-1970 и в 1972-1973 гг. смертность пациентов только с сердечно-сосудистыми заболеваниями составила 104 на 100 тыс., а пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом – 481 на 100 тыс. [1].
Другие нереспираторные осложнения:
• неврологические расстройства (фебрильные судороги, токсическая энцефалопатия, вирусный энцефалит, иммунный параинфекционный энцефалит);
• бактериальный менингит;
• цереброваскулярные заболевания;
• психические расстройства.
Клинические проявления «птичьего гриппа». Как уже говорилось выше, инкубационный период гриппа продолжается 1-4 дня, а при гриппе A/H5N1 он может увеличиваться до 8 дней. Пациенты могут быть заразны для окружающих за 1 день до появления клинических симптомов и до 5 дней после их исчезновения; дети могут быть заразны более длительный период.
Наиболее актуальным дебютным признаком «птичьего гриппа» является высокая лихорадка (более 38 °С), отмечаемая у большинства пациентов (табл. 33). Для гриппа A/H5N1 характерны также диарея, рвота, абдоминальная и плевральная боли, носовое и десневое кровотечения, иногда даже в отсутствие респираторных проявлений. Напротив, в отличие от гриппа, вызванного «обычным» вирусом, конъюнктивит встречается относительно редко [22].
Поражения нижних дыхательных путей, встречающиеся у большинства пациентов, проявляются уже в ранние сроки заболевания. В среднем на 6-е сутки появляются одышка, продукция мокроты, выслушивается инспираторная крепитация. Почти у всех пациентов диагностируется пневмония. Ограниченные микробиологические данные свидетельствуют о первичном вирусном характере воспаления легких. Рентгенологические симптомы разнообразны и включают диффузные, многофокусные или локальные инфильтраты (сегментарные или долевые), а также интерстициальную инфильтрацию. Плевральный выпот не характерен.
Часто инфекция приобретает прогрессирующее течение с развитием острого респираторного дистресс-синдрома, полиорганной недостаточности с поражением почек и сердца. Реже развиваются другие тяжелые осложнения: вентиляторассоциированная пневмония, легочное кровотечение, пневмоторакс, панцитопения, синдром Reye.
Во время большинства вспышек «птичьего гриппа» летальность госпитализированных пациентов была высокой и составляла 33-100%, тогда как летальность всех заболевших была, вероятно, намного ниже. В отличие от вспышки заболевания в Гонконге (1997), когда умирали пациенты старше 13 лет, вспышки последних лет характеризовались более высоким уровнем летальности маленьких детей и подростков. В среднем смерть наступала на 9-10-е сутки с момента начала заболевания от прогрессирующей дыхательной недостаточности [22, 23].
Большинство госпитализированных пациентов уже в ранние сроки нуждались в респираторной поддержке. В некоторых случаях требовалось проведение интенсивных мероприятий в связи с выраженной гипотензией и развивающейся полиорганной недостаточностью.
Необходимо отметить, что описанные выше случаи тяжелой инфекции касаются, как правило, госпитализированных пациентов, в то время как, очевидно, нередки случаи легкого течения «птичьего гриппа», не требующие госпитализации и не подтверждаемые вирусологически.

Диагностика
Клинические проявления гриппа часто схожи с симптомами других респираторных вирусных инфекций, распространенных в популяции в тот же период. В связи с этим особое значение приобретает лабораторная идентификация вируса гриппа, решающая следующие задачи: оценка активности и распространения вируса в популяции, установление эффективности вакцинации, помощь в назначении соответствующей терапии и производстве новых вакцин. Методы этиологической диагностики гриппа многообразны: выделение вируса (с использованием куриных эмбрионов и культур клеток), определение его антигенов (например, иммунофлюоресценция), РНК вируса (обратнотранскриптазная полимеразная цепная реакция – ПЦР) или специфических антител (реакция связывания комплемента, иммуноферментный анализ и др.).
Материалами для лабораторных исследований могут являться мазки, смывы или аспират из дыхательных путей (содержат вирус и его антигены) или пробы крови (содержат специфические антитела).
Лабораторные образцы отделяемого из дыхательных путей, взятые как можно раньше от начала заболевания, должны содержать инфицированные эпителиальные клетки. В смывах и аспирате из носоглотки клеточного материала больше, чем в мазках, а мокрота не имеет преимуществ перед другими образцами. Больным с тяжелым течением заболевания может быть выполнен бронхоальвеолярный лаваж для идентификации гриппозной инфекции нижних дыхательных путей. У пациентов с миокардитом можно попытаться выделить вирус непосредственно из миокарда, а у пациентов с синдромом Reye – из мышц [1].
Для выделения вируса гриппа используются 10-11-дневные куриные эмбрионы или культуры клеток (например, эритроцитов морской свинки). Полный цикл идентификации вируса занимает 4-5 дней. Быстрый анализ в клеточной культуре иммунологическими методами длится 1-3 дня и обладает чувствительностью на уровне 56-100% относительно стандартного метода. Для диагностирования типа и подтипа вируса используются тест подавления гемагглютинации и определение вирусной РНК при постановке ПЦР [1].
Серологические методы (реакция связывания комплемента, иммуноферментный анализ и др.) дают полезную эпидемиологическую информацию, но подтверждают диагноз только в фазе реконвалесценции, а потому почти не используются в клинической практике. Кроме того, рост титра антител (IgM) выявляется только у трети пациентов.
Современным уровнем этиологической диагностики гриппа является определение антигенов вируса в респираторных секретах с использованием прямой иммунофлюоресценции или различных иммунологических методов (ферментный, мембранный, радио-, оптико-, флюороиммунный).
ПЦР проводится для идентификации вирусного генома (с определением типа и подтипа вируса) в клинических образцах или культуре вируса, выращенной на курином эмбрионе или клеточной культуре [24]. С помощью ПЦР можно качественно и количественно определить РНК вирусов гриппа А и В, парагриппа (типы 1, 2 и 3), респираторного синцитиального вируса (типы А и В) в пробах, взятых из носа [1]. Метод позволяет получить результат уже через 24 ч и в ранние сроки начать специфическую терапию.

Вакцинация
Применение противогриппозных вакцин у лиц, составляющих группу повышенного риска, является одним из наиболее эффективных способов уменьшения заболеваемости, тяжелых последствий гриппа и снижения затрат [25].
Попытки создать вакцину против гриппа предпринимаются с 1937 г., когда впервые была установлена способность вируса расти на куриных эмбрионах и вызывать гемагглютинацию [26]. Вакцина может содержать полный вирус, расщепленный вирион или очищенный поверхностный антиген [14]. Цельновирионная вакцина не рекомендована для вакцинации детей из-за множества побочных реакций. Вакцина, содержащая расщепленный вирус, более распространена, так как менее реактогенна, а содержащая очищенный поверхностный антиген (гемагглютинин и нейраминидазу) не уступает по иммуногенности цельновирионной и расщепленной.
В настоящее время предпринимаются попытки использовать культуры клеток в качестве субстрата для производства вакцин. Такой способ имеет ряд преимуществ: во-первых, вирусы размножаются исключительно в клетках почек собак и обезьян, что сохраняет их антигенные свойства; во-вторых, нет необходимости ускорять рост вируса в клетках млекопитающих; в-третьих, при необходимости производство вакцин может быть без труда увеличено [1].
Вакцина содержит обычно 3 штамма (2 типа А и 1 типа В). Оценка эффективности вакцин может проводиться путем сравнения частоты вирусологически подтвержденных случаев гриппа среди вакцинированных и невакцинированных лиц. На практике же чаще оценивается клиническая эффективность – уменьшение случаев гриппоподобных заболеваний, числа госпитализаций по поводу пневмонии, числа случаев смерти от любой причины [14].
Ежегодная вакцинация проводится инъекционным путем. Существует альтернативный способ введения вакцины – через слизистые (интраназально или перорально) [1], при котором уменьшается риск нежелательных проявлений (таких как лихорадка) и создается местный иммунитет. В России уже имеется опыт применения живых адаптированных к холоду интраназальных вакцин. Данные клинических исследований эффективности и безопасности гриппозной вакцины у взрослых и детей показали ее хорошую переносимость с развитием гуморального, клеточно-опосредованного и местного иммунитета против штаммов, использованных в вакцине. Применение адаптированного к холоду вируса приводит к тому, что его репликация происходит при более низкой температуре только в носоглотке и ингибируется при более высокой температуре тела человека [27].
У большинства детей и молодых взрослых после вакцинации выявляются высокие титры ингибирующих гемагглютинацию антител. Это обеспечивает защиту против штаммов вируса, вошедших в состав вакцины. Эффективность вакцины зависит от возраста и иммунного статуса пациента, а также от сходства штаммов, входящих в состав вакцины и циркулирующих в популяции. У пожилых людей с хроническими заболеваниями иммунный ответ слабее, чем у молодых. Это допускает возможность инфекции верхних дыхательных путей, но эффективность в отношении вторичной бактериальной пневмонии остается высокой, а риск госпитализации и летального исхода снижается [28].
Согласно рекомендациям Комитета советников по иммунизационной практике (ACIP, США) [29] выделяются следующие целевые группы для проведения вакцинации:
• лица старше 50 лет;
• пациенты отделений сестринского ухода любого возраста, имеющие хронические заболевания;
• взрослые и дети, страдающие хроническими бронхолегочными (включая бронхиальную астму) и сердечно-сосудистыми заболеваниями;
• взрослые и дети, подлежащие постоянному медицинскому наблюдению и находившиеся на стационарном лечении в предшествующем году по поводу метаболических расстройств (включая сахарный диабет), заболеваний почек, гемоглобинопатии, иммуносупрессии (в т. ч. медикаментозной и ВИЧ-инфекции);
• дети и подростки (от 6 мес до 18 лет), длительно лечившиеся аспирином и имеющие риск развития синдрома Reye после перенесения гриппа;
• женщины во II и III триместрах беременности.
Поскольку вакцинация медицинских работников уменьшает риск летального исхода у пациентов отделений сестринского ухода, то показания к ее проведению расширяются за счет включения таких контингентов как:
• врачи, медсестры и другой персонал больниц и амбулаторных учреждений;
• сотрудники отделений сестринского ухода;
• члены семей (включая и детей) лиц, входящих в группы риска;
• медицинские работники, осуществляющие уход на дому за лицами, входящими в группы риска.
Теоретически эффективность вакцинации может оказаться невысокой у больных с иммунодефицитными состояниями, что, в частности, находит подтверждение при наблюдении за реципиентами донорских органов. Вместе с тем у ВИЧ-инфицированных, несмотря на потенциальное ослабление их иммунного ответа, связываемое со снижением числа и функциональной активности СD4+ лимфоцитов, подавление репликации вируса иммунодефицита человека способно восстановить клиническую эффективность гриппозной вакцинации.
Противопоказания к вакцинации лаконичны: инактивированную вакцину не следует вводить лицам с гиперчувствительностью к белку куриных яиц или к другим компонентам вакцины; лиц с признаками острой респираторной инфекции нельзя вакцинировать до разрешения ее симптомов. Однако у детей аллергический ринит не является противопоказанием к вакцинации.
Оптимальное время для проведения вакцинации – октябрь-первая половина ноября, так как грипп в Северном полушарии обычно активен с декабря по март. Вакцинации до октября целесообразно избегать, поскольку уровень противовирусных антител может начать снижаться уже через несколько месяцев после введения гриппозной вакцины. Если локальные эпидемиологические службы предвидят более раннее развитие вспышки гриппа, то вакцинацию можно проводить раньше обычных сроков.
Повторную дозу можно вводить детям моложе 9 лет (с интервалом не менее чем в 1 мес) для лучшего иммунного ответа. Напротив, введение взрослым двух доз вакцины в течение одного сезона не увеличивает иммунного ответа. Вакцинация должна проводиться ежегодно, так как уровень защитных антител снижается в течение ближайшего года.
Среди нежелательных реакций на введение гриппозной вакцины встречаются местные (болезненность в месте введения вакцины бывает у 10-64% лиц и может сохраняться в течение 2 дней) и системные (жар, недомогание, миалгии и другие симптомы, появляющиеся через несколько часов и длящиеся 1-2 дня). Введение расщепленной вакцины характеризуется минимальной частотой системных нежелательных явлений, сравнимой с таковой при назначении плацебо. В редких случаях в результате гиперчувствительности к компонентам вакцины (прежде всего, к белку куриных яиц) могут развиваться крапивница, отек, обостряться сопутствующая бронхиальная астма, возникать анафилактическая реакция [30].
В 1976 г. среди лиц, получивших свиную вакцину, возросло число случаев заболевания редким неврологическим осложнением (синдромом Guillain-Barre) – 1 на 100 тыс. вакцинированных. В сезонах 1992/93 и 1993/94 гг. общий риск развития синдрома Guillain-Barre составил 1,7 случая на 1 млн вакцинированных в течение ближайших 6 нед после вакцинации. Частота летальных исходов при синдроме Guillain-Barre – 1 случай на 10 млн привитых – повышается с возрастом. Среди лиц с анамнестическими указаниями на перенесенный синдром Guillain-Barre риск его повторного развития после введения гриппозной вакцины выше; в таких случаях следует отказаться от вакцинации [31].
Вакцинация против «птичьего гриппа». В настоящее время не существует зарегистрированной вакцины против «птичьего гриппа», поскольку процесс ее создания столкнулся с рядом трудностей, в том числе технических. Традиционно для роста культуры вируса гриппа используются куриные эмбрионы. Однако вирус A/H5N1 губителен для куриных эмбрионов и в подобных условиях не может культивироваться. Кроме того, при работе с высокопатогенным вирусом возникают проблемы биологической безопасности.
Одной из основных задач, подлежащих решению при создании вакцины, является достижение ее достаточной иммуногенности. В 1997 г. впервые была создана вакцина из штамма A/Duck/Singapore/97 (H5N3) как модель для оценки иммунного ответа на вирус H5N1. Вакцина была исследована у здоровых добровольцев, но не вызвала формирования защитных антител [32].
В разработке вакцины использовались также генно-инженерные технологии. Изменение антигенных свойств вируса может привести к снижению патогенности и возможности роста на куриных эмбрионах. Экспериментальный вариант такой вакцины вводился мышам, зараженным «птичьим гриппом», что вызывало образование антител и улучшало выживаемость лабораторных животных.
Активные разработки в этой области продолжаются. Так, в США инактивированная Н5N1-вакцина прошла первую фазу клинических испытаний у 450 здоровых взрослых и показала хорошую иммуногенность. Другие исследования проводятся в Великобритании, Франции, Японии, Канаде, Италии и Германии [33].
Поскольку в настоящее время специфическая вакцинопрофилактика «птичьего гриппа» недоступна, то особое внимание уделяется иным мероприятиям по контролю за распространением инфекции. Учитывая распространенность инфекции среди домашней птицы, прежде всего необходимо введение карантинных зон и проведение мероприятий, направленных на выявление и уменьшение популяции больных птиц. Людям, занятым в птицеводстве или в отбраковке больной птицы, следует соблюдать правила гигиены и использовать защитные средства (антисептические растворы для обработки рук, перчатки, халаты, маски N-95).
Для профилактики внутрибольничного распространения инфекции рекомендуется содержать пациента в условиях изоляции, использовать маски N-95 или хирургические маски, специальные халаты, очки и перчатки, ограничить число медицинских работников, контактирующих с пациентом.
С целью специфической химиопрофилактики следует использовать озелтамивир. После контакта с инфицированным лицом препарат должен назначаться в дозе 75 мг в день в течение не менее 7 дней.
Эксперты ВОЗ рекомендуют проводить сезонную вакцинацию доступной вакциной всех лиц, имеющих повышенный риск инфицирования вирусом гриппа A/H5N1 [34], что объясняется ограничением возможности одновременного заражения вирусами «человеческого» и «птичьего» гриппа. В группы риска, подлежащие сезонной иммунизации, включены:
• все лица, контактирующие с домашней птицей (проживающие или работающие на фермах), предположительно зараженной вирусом, а также лица, занятые в отбраковке больной птицы;
• медицинские работники, вовлеченные в уход за больными гриппом A/H5N1;
• персонал службы экстренной помощи в областях, где зарегистрированы случаи A/H5N1 у птиц.

Продолжение следует.