Инновационные методы терапии бенфотиамином

По итогам конференции, посвященной 5-летию работы фармацевтической компании «Верваг Фарма» в Украине, 4 декабря 2008 года, г. Киев

На конференции были рассмотрены вопросы применения бенфотиамина при полинейропатиях различного генеза и сердечно-сосудистых заболеваниях.

Модератором мероприятия выступил член-корреспондент НАН и АМН Украины, директор Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Н.Д. Тронько. На конференции присутствовали зарубежные гости, среди которых – управляющий директор «Верваг Фарма» Р. Шпляйс, экспорт-менеджер «Верваг Фарма» У. Штьор, доктор A. Stirban (Германия), доктор медицинских наук О.Е. Зиновьева (Россия), а также ученые из Украины – доктор медицинских наук В.В. Корпачев, кандидат медицинских наук Н.Б. Зелинская, несколько сотен врачей из Киева и регионов Украины и сотрудники представительства «Верваг Фарма» в Украине.
Прозвучали интересные содержательные доклады, в ходе которых обсуждались актуальные вопросы.
По окончании официальной части гостей ожидала развлекательная программа: они были приглашены на фуршет, а затем с удовольствием посмотрели увлекательный спектакль киевского театра «Серебряный остров».

Конференцию открыл профессор Н.Д. Тронько.
– Компания «Верваг Фарма» за 5 лет работы на фармацевтическом рынке Украины сделала значительный вклад в развитие отечественной диабетологии. Особо хотелось бы отметить неоценимый вклад компании в открытие Центров диагностики диабетической нейропатии, которых на сегодня в Украине уже насчитывается 12. Препараты «Верваг Фарма» успешно применяются и пользуются высокой популярностью среди врачей и пациентов, так как терапия сахарного диабета (СД) с их помощью в значительной степени повышает качество жизни пациентов.

Alin Stirban (Центр исследования сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета, г. Бад-Ойенхаузен, Германия) раскрыл современный взгляд на терапию бенфотиамином. Во вступительной части он коснулся истории такого заболевания, как бери-бери, симптомы которого были описаны еще несколько тысяч лет назад.
– Только в ХХ веке японские ученые установили, что причиной бери-бери является дефицит тиамина. В 1952 г. в Японии был синтезирован бенфотиамин – жирорастворимая форма тиамина, что стало вехой в истории лечения заболевания. Особенность этой формы витамина В₁ заключается в том, что его биодоступность в 5-6 раз выше по сравнению с тиамином. Исследования показали, что концентрация бенфотиамина в эритроцитах через 25 мин после приема в 8 раз выше, чем концентрация тиамина. Было также показано положительное влияние бенфотиамина на функцию почек.
Эндотелиальная дисфункция (ЭД) может рассматриваться в качестве раннего маркера атеросклероза. Недавно было выявлено, что изменения, происходящие в постпрандиальной фазе, служат основным определяющим фактором ЭД. Постпрандиальная гипергликемия и гипертриглицеридемия имеют выраженное и кумулятивное воздействие на постпрандиальную ЭД не только у больных СД 2 типа, но и у здоровых лиц. Более того, кроме постпрандиальной гипергликемии и гипертриглицеридемии, на состояние эндотелия и других клеток (например, адипоцитов) влияет также способ приготовления пищи, вероятнее всего, вследствие выработки веществ с повышенным токсическим и окислительным потенциалом. Некоторые из них представлены сложными конечными продуктами гликирования (AGE); кроме того, указанное воздействие усиливается веществами, которые образуются (например, акриламид) или инактивируются (витамины) при нагревании пищи.
Следует отметить, что высокие дозы бенфотиамина (1050 мг/день) в течение 3 дней могут частично или полностью восстановить постпрандиальную концентрацию адипонектина и функцию макро- и микроциркуляции у больных СД 2 типа. Считается, что эти механизмы связаны со сниженной постпрандиальной эндогенной выработкой AGE и исходного вещества (например, метилглиоксаля), прямыми и опосредованными антиоксидантными свойствами бенфотиамина, непосредственным защитным воздействием на эндотелиальные клетки. Последний из названных механизмов, принимая во внимание условия, подразумевающие гипергликемию, можно объяснить вызванной тиамином активацией транскетолазы, что приводит к детоксикационному эффекту. Допускают также, что некоторые другие, не связанные с транскетолазой реакции, вызванные бенфотиамином, могут оказывать защитное воздействие на эндотелиальные клетки. Так, у 20 курильщиков исследовали сосудистую функцию. Сосудистая дисфункция, связанная с курением, была в значительной степени скорректирована после приема бенфотиамина (1050 мг/день в течение 3 дней). Поскольку у лиц, участвовавших в исследовании, наблюдалась нормогликемия, а активация транскетолазы показывала до этого защитное воздействие на клетки эндотелия именно в условиях гипергликемии, нельзя считать, что этот механизм повлиял на эффекты, отмеченные в исследовании. Следовательно, предполагается, что бенфотиамин оказывает защитный эффект на эндотелиальные клетки не только благодаря активации транскетолазы, но и за счет антиоксидантных свойств. Более того, бенфотиамин защищает эндотелиальные клетки от повреждений в условиях нормогликемии у здоровых лиц, систематически употребляющих жирную высококалорийную пищу, у курильщиков и т.д.

Доктор медицинских наук О.Е. Зиновьева (кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова) представила вниманию аудитории доклад на тему «Нервно-мышечные нарушения при хронической алкогольной интоксикации».
– Согласно данным эпидемиологических исследований, частота хронического злоупотребления алкоголем среди населения старше 18 лет составляет от 3 до 10%. При этом смертность, связанная с алкоголизмом, растет. Среди алкогольных поражений нервной системы наиболее часто встречается поражение периферического нейромоторного аппарата. Поэтому исследования поражений нервной системы на фоне хронической алкогольной интоксикации имеют особую актуальность.
В настоящее время доказано, что алкогольная миопатия развивается независимо от поражений периферических нервов. Центральными в ее патогенезе являются нарушение синтеза белка и окислительный стресс. Основным методом диагностики алкогольиндуцированного поражения мышц на сегодня выступает неврологическое обследование пациента. Среди клинических проявлений миопатического синдрома необходимо назвать проксимальную мышечную слабость. Лабораторные методы диагностики этой патологии достаточно ограничены и заключаются в определении креатинфосфокиназы и печеночных ферментов. Из инструментальных методов применяется электромиографическое исследование. Золотым стандартом в диагностике миопатий является биопсия мышечной ткани с последующим морфологическим и гистохимическим исследованием.
Для лечения патологии, помимо абстиненции, необходимо полноценное сбалансированное питание, поддержание электролитного баланса, а также применение нейротропных витаминов группы В, среди которых положительно зарекомендовал себя препарат Мильгамма^®. Патогенетически обоснованным является также применение антиоксидантов, в частности α-липоевой кислоты (Тиогамма^®).
Клинические симптомы алкогольной полинейропатии (АПН) не являются специфичными, поэтому при установлении диагноза важна оценка наркологического статуса пациента. Лабораторные показатели, как правило, отражают степень поражения печеночной ткани вследствие алкогольной интоксикации. Индикатором дефицита тиамина является транскетолазная активность эритроцитов, которая коррелирует с уровнем тиамина в крови.
Основным методом диагностики АПН служит электронейромиография, которая позволяет установить уровень, характер и степень поражения периферических нервов. Для АПН характерна генерализованная симметричная сенсорно-моторная дистальная аксонопатия с признаками вторичной миелинопатии. Наиболее выраженными электронейромиографическими признаками являются значительное снижение амплитуды или отсутствие потенциала действия (ПД) икроножного нерва и уменьшение амплитуды ПД мало- и большеберцового нервов в сочетании с незначительным снижением скорости распространения возбуждения по чувствительным и двигательным нервам нижних конечностей.
При исследовании биоптатов икроножных нервов пациентов с болевой формой АПН в случае относительно недавнего начала невропатических симптомов (до 2 лет) отмечается избирательная гибель тонких нервных волокон. При длительной АПН (более 5 лет) выявляют выраженный аксональный спраутинг и сочетанное поражение немиелинизированных и миелинизированных волокон.
Обязательным условием при лечении АПН является полное прекращение употребления алкоголя с восстановлением полноценного питания и возмещением необходимых витаминов, главным образом тиамина, а также пиридоксина, цианокобаламина, фолиевой кислоты и др. Поскольку недостаточность тиамина развивается преимущественно из-за нарушения всасывания, лечение в тяжелых случаях целесообразно начинать с парентерального введения высоких доз тиамина гидрохлорида – препарата Мильгамма^® раствор, содержащего по 100 мг тиамина гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида, 1000 мкг цианокобаламина и 20 мг лидокаина гидрохлорида для обезболивания инъекции и потенцирования лечебного эффекта витаминов группы В. После достижения клинического улучшения необходимопереходить на пероральный прием препарата Мильгамма^® таблетки – жирорастворимого производного тиамина (бенфотиамина) – по 100 мг 2 раза в сутки.
Бенфотиамин обладает более высокой биодоступностью по сравнению с водорастворимым тиамина гидрохлоридом, в большем количестве накапливается в эритроцитах и цереброспинальной жидкости. За короткий период при пероральном введении бенфотиамина его концентрация в тканях превышает концентрацию тиамина гидрохлорида при внутривенном его введении в одинаковых дозах.
Прогноз при легкой и умеренной АПН в случае прекращения приема алкоголя и нормализации питания благоприятный. Однако для лечения требуется длительный период, поскольку аксональная регенерация и коллатеральный спраутинг проходят медленно.

Главный детский эндокринолог МЗ Украины, кандидат медицинских наук Наталья Борисовна Зелинская представила на конференции результаты исследования BENDIP (2008) – Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy, целью которого было определение эффективности и безопасности бенфотиамина в лечении больных с диабетической полинейропатией (ДПН).
– В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании BENDIP приняли участие 165 пациентов, которые были распределены на три группы. Больные 1-й группы принимали 600 мг бенфотиамина в сутки, 2-й – 300 мг, пациенты 3-й группы – плацебо. Длительность исследования составила 6 нед. Критерием включения было наличие у пациентов симметричной дистальной полинейропатии с постоянными симптомами в течение ≥3 мес и уровнем гликированного гемоглобина ≤9,5 ммоль/л. После 6 нед непрерывной терапии параметры NSS (Neuropathy Symptom Score) значительно различались между группами (р=0,033). Улучшение было более выражено в группе пациентов, принимавших бенфотиамин в дозе 600 мг, и коррелировало с продолжительностью лечения. Наилучшие результаты по шкале TSS (Total Symptom Score) были получены для симптома «боль». Лечение одинаково хорошо переносилось во всех группах. Исследование показало, что бенфотиамин расширяет спектр терапевтического воздействия в лечении ДПН.
В предыдущих исследованиях, посвященных применению бенфотиамина в лечении ДПН, было показано, что прием этой формы витамина В₁ в течение 3 нед способствует значительному улучшению состояния пациента, уменьшению боли, снижению порога вибрационной чувствительности по сравнению с плацебо.

О преимуществах комплексной терапии ДПН рассказал заведующий отделом клинической фармакологии и фармакотерапии Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Вадим Валерьевич Корпачев.
– ДПН является актуальной патологией для диабетологии, поскольку она лежит в основе развития синдрома диабетической стопы и вместе с макроваскулярными изменениями ведет к ампутации нижней конечности и целому ряду заболеваний сердечно-сосудистой системы. Патогенетическими факторами развития ДПН являются окислительный стресс, накопление сорбитола в нервной ткани, гликирование белков и диабетические микроангиопатии. Методы ее лечения основываются на блокировании вышеназванных звеньев патогенеза. Этиопатогенетическая терапия включает применение препаратов a-липоевой кислоты и витаминов группы В, в особенности бенфотиамина. В качестве симптоматического лечения могут использоваться противосудорожные средства, анальгетики, трициклические антидепрессанты, вазодилататоры, мембраностабилизаторы.
α-Липоевая кислота уменьшает окислительный стресс, нормализует энергетический обмен, улучшает усвоение глюкозы клетками. Ее особенностью является тропность к нервной ткани, где она способна кумулировать. Клиническая эффективность α-липоевой кислоты длительное время подвергалась сомнениям, но результаты исследования SIDNEY окончательно доказали целесообразность ее применения. Особо нужно отметить, что безопасность и переносимость инъекционных препаратов α-липоевой кислоты зависит от соли, на которой приготовлен раствор. Меглюминовая соль, входящая в основу препаратов Тиогамма^® инъекции и Тиогамма^® Турбо, является безопасной, одобренной для использования большинством ведущих стран.
Назначение бенфотиамина предотвращает развитие ангиопатий, способствует оптимизации энергетического обмена, блокирует конечные продукты гликирования, оказывает анальгезирующий эффект. В сравнительных исследованиях тиамина и бенфотиамина было показано, что последний достигал более высоких концентраций в нервных клетках, что способствовало более полной нормализации их функции.
В недавнем исследовании, целью которого было показать эффективность применения комбинации бенфотиамина и a-липоевой кислоты для нормализации показателей окислительного стресса, изучали показатели конечных продуктов гликирования (уровень ангиопоэтина-2), активность гексозаминового пути обмена (по уровню N-ацетилглюкозаминмодифицированного белка в циркулирующих моноцитах) и содержание антиатерогенного медиатора (по уровню 6-кетопростагландина F1α). Пациенты принимали бенфотиамин в дозе 300 мг и α-липоевую кислоту по 600 мг 2 раза в сутки. Длительность терапии составила 28 дней. После проведенного лечения были отмечены полная нормализация уровня ангиопоэтина-2, уменьшение активности гексозаминового пути обмена на 40% и нормализация уровня 6-кетопростагландина F1α. Авторы сделали вывод о целесообразности применения комбинации бенфотиамина и α-липоевой кислоты. В качестве препаратов выбора в настоящее время можно рекомендовать назначение Тиогаммы парентерально и Мильгаммы в виде таблетированной формы.

****
В своих выступлениях каждый из докладчиков поздравил компанию «Верваг Фарма» с юбилеем и пожелал в дальнейшем столь же успешной и плодотворной работы на благо пациентов. Прозвучало много теплых слов и поздравлений от гостей мероприятия.

Подготовил Дмитрий Демьяненко