0 %

Применение препарата Антраль в лечении неалкогольного стеатогепатита: настоящее и будущее

27.03.2015

В последние годы во многих странах мира отмечается рост количества больных с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) – самостоятельной нозологической формой хронического поражения печени невирусного и неалкогольного генеза, для которого характерна жировая дистрофия печени с воспалительно-некротическими изменениями ее паренхимы и стромы.

По выражению U. Leuschner (2003), «НАСГ = АСГ – алкоголь». Среди причин хронического прогрессирующего поражения печени НАСГ занимает 4-е место, значительно опережая вирусный гепатит В.
Рост заболеваемости НАСГ обусловлен увеличением количества больных с ожирением, метаболическим синдромом и другими нарушениями обмена веществ. Заболевание чаще диагностируют у женщин в возрасте 41-60 лет, особенно при наличии инсулиннезависимого сахарного диабета и ожирения.
Основными факторами внешней среды, влияющими на риск формирования НАСГ, являются: высококалорийная диета; стресс, сопровождающийся гиперфагической реакцией (аномальные типы пищевого поведения и переедания, приводящие к ожирению); низкая физическая активность, воздействие токсичных ксенобиотиков окружающей среды и др.
Примерно у 40% пациентов с НАСГ не удается обнаружить факторы риска развития заболевания.
Независимыми предикторами тяжелого прогрессирующего течения НАСГ являются: возраст старше 45 лет; женский пол; ожирение (ИМТ >30 кг/м2); сахарный диабет 2 типа; индекс ИР >5; увеличение активности АЛТ более чем в 2 раза; уровень триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л; наличие артериальной гипертензии; фиброз; генетические факторы (дефекты b-окисления, изменение структуры митохондриальной ДНК, наличие определенных локусов антигенов системы HLA) и др.
НАСГ обычно характеризуется доброкачественным и бессимптомным течением с неспецифической клинической картиной.
Комплексная терапия НАСГ включает:
– модификацию образа жизни: постепенное снижение массы тела на 1,6-2 кг/мес (при резком похудении увеличивается риск развития портального фиброза и прогрессирования воспаления в печени вследствие избыточного поступления свободных жирных кислот в печень на фоне периферического липолиза);
– оптимизацию физической активности (степень снижения инсулинорезистентности, как правило, коррелирует с интенсивностью физических упражнений);
– диетотерапию: рациональное низкокалорийное питание (от 1200 до 600 ккал/сут) с ограничением употребления жира, консервированных продуктов, алкогольных напитков и обогащение пищи витаминами и натуральными пребиотиками (фрукты, топинамбур, лук-порей, артишок);
– коррекцию метаболических нарушений: лечение инсулинорезистентности, дислипидемии, гипергликемии;
– отмену всех потенциально гепатотоксичных препаратов, что обычно способствует улучшению функционального состояния печени.
До настоящего времени не разработано строгих схем ведения пациентов с НАСГ, в связи с чем лечебные мероприятия направлены на уменьшение влияния факторов риска развития заболевания, устранение прогрессирования патологических процессов в печени и предотвращение развития фиброза и цирроза.
Широкий выбор лекарственных средств, воздействующих на различные звенья патогенеза НАСГ, и отсутствие единого подхода к лечению заболевания определяют необходимость дальнейших исследований с целью оценки эффективности и оптимизации существующих схем терапии.
В лечении НАСГ патогенетически оправдано дифференцированное назначение гепатопротекторов, обладающих выраженными антиоксидантными, противовоспалительными, мембранопротекторными, иммуномодулирующими свойствами, оказывающих положительное терапевтическое воздействие на многие звенья патогенеза заболевания.
В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины представлены и отечественные гепатопротекторы – глутаргин, экстракт артишока, пифламин и Антраль.
Гепатопротектор Антраль более 10 лет успешно используется в терапевтической и гастроэнтерологической практике при лечении гепатобилиарной патологии. Препарат представляет собой координационное соединение, содержащее алюминий и аминокарбоновую кислоту. Комплексы металлов с органическими лигандами, в частности аминокарбоновыми кислотами, характеризуются низкой токсичностью, продолжительным лечебным эффектом, отсутствием выраженных побочных явлений.
Благодаря наличию оксиметильной группы в N-положении бензольного кольца Антраль угнетает процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), нейтрализует свободные радикалы в крови и тканях, активирует эндогенную антиоксидантную систему организма. Имеется информация о положительном влиянии Антраля на систему антиоксидантной защиты (АОЗ) при синдроме хронической усталости у больных с билиарной патологией: препарат восстанавливал равновесие про- и антиоксидантных систем, улучшал биохимические показатели у таких пациентов.
Антраль увеличивает уровень гликогена в печени, повышает синтез белка и фосфолипидов. При этом снижается проницаемость клеточных мембран, уменьшается степень поражения ядерного компонента гепатоцитов и клеток Купфера, стимулируются репаративные процессы в печени.
Активируя систему цитохромов, препарат нормализует процессы тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования, восстанавливая энергетические процессы и функционирование монооксигеназных систем гепатоцитов, повышая активность метаболических процессов, конъюгацию и антитоксическую функцию печени.
Противовоспалительное, противоэкссудативное и анальгезирующее действие Антраля основано на способности препарата стабилизировать мембраны лизосомальных ферментов, уменьшать миграцию клеток в очаг воспаления, тормозить дегрануляцию базофильных гранулоцитов, ингибировать циклооксигеназу, нарушая синтез простагландинов и других медиаторов воспаления. Кроме того, он угнетает синтез и активность брадикинина, нейроактивных веществ, снижая тем самым чувствительность болевых рецепторов. Ангиопротекторное действие Антраля проявляется в восстановлении капиллярной гемоперфузии, улучшении микроциркуляции.
По данным литературы, этот препарат успешно применялся для коррекции патологии зрения у больных хроническими заболеваниями печени, при нарушении микроциркуляции у лиц с сахарным диабетом и гнойно-некротическими осложнениями (в сочетании с антиагрегантами).
Механизм иммуномодулирующего действия Антраля обусловлен способностью мефенамовой кислоты, входящей в состав препарата, стимулировать продукцию эндогенного интерферона (ИФН), повышать фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, восстанавливать нормальный иммунный статус. Под влиянием Антраля наблюдается увеличение количества Т-хелперов, нормализация иммунорегуляторного индекса (ИРИ), снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), что способствует уменьшению выраженности метаболического токсикоза. Положительный терапевтический эффект Антраля на показатели иммунного статуса при гепатитах алкогольного генеза, остром и хроническом вирусном гепатите В, токсических гепатитах, хронических гепатитах и циррозе печени (ЦП) отмечали многие авторы. Антраль нормализует биохимические показатели печени, не оказывает желчегонного действия.
Было изучено влияние Антраля на течение хронического токсического и хронического алкогольного гепатитов, при этом было выявлено улучшение иммунных и клинико-биохимических показателей у этих групп больных в результате лечения. Так, у пациентов увеличилось содержание Т-хелперов, нормализовались показатели ЦИК, отмечалось снижение процессов липопероксидации – уменьшилась концентрация малонового диальдегида (МДА), диеновых конъюгатов (ДК) в сыворотке крови.
Доказано, что Антраль улучшает клинико-биохимические показатели при сопутствующем хроническом панкреатите, улучшает репарацию слизистой оболочки, ускоряет заживление эрозий и язв слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Комбинированное назначение Антраля и глутаргина восстанавливает метаболический гомеостаз (нормализуется содержание каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) в сыворотке крови, тем самым восстанавливается баланс между про- и антиоксидантными системами) у больных с хроническим некалькулезным холециститом в сочетании с пептической язвой ДПК.
Антраль обладает широким спектром фармакологической и терапевтической активности и оказывает гепатопротекторное, пролонгированное противовоспалительное, противоэкссудативное, антиоксидантное, иммуномодулирующее, жаропонижающее, ангиопротекторное действия (уменьшает микроциркуляторные нарушения). Препарат способствует уменьшению астеновегетативных нарушений, диспептического синдрома, улучшает аппетит, нормализует сон. Принимается внутрь по 0,2 г 3 раза/сут после еды на протяжении 15-20 дней.

Цель исследования
Изучение клинической эффективности применения отечественного гепатопротектора Антраль при лечении пациентов с НАСГ.
Критерии включения: отсутствие алкогольного анамнеза и алкогольного стеатогепатита; наличие метаболического синдрома, избыточной массы тела (ИМТ >30 кг/м2); гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия; минимальная степень активности цитолиза (АЛТ увеличена не более чем в 3 раза) и иммуновоспалительного синдромов; приверженность больных к лечению.
Критерии исключения: наличие в крови положительных маркеров HCV, HBV, HDV-инфекции по результатам ПЦР; злоупотребление алкоголем; аутоиммунный гепатит; ЦП.

Материалы и методы
Обследовано 28 больных с НАСГ умеренной степени активности, находившихся на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении. Среди них – 8 мужчин и 20 женщин в возрасте 28-52 лет. Избыточная масса тела отмечалась у 19 больных (ИМТ 31,2±0,08 кг/м2; р<0,05). У 4 (14,2%) участников исследования отмечался сопутствующий сахарный диабет 2 типа.
Диагноз был верифицирован с помощью клинико-биохимических, инструментальных, серологических методов исследования.
Все больные на фоне диеты № 5, обогащенной липотропными ингредиентами и жирорастворимыми витаминами с ограниченным содержанием животных жиров и холестерина, получали гепатопротектор Антраль по 1 таблетке 3 р/сут после еды в течение 3 нед пребывания в гастроэнтерологическом стационаре, затем амбулаторно на протяжении 1 мес по 1 таблетке 2 р/сут в качестве поддерживающей терапии.
Критерии эффективности лечения:
– динамика клинических проявлений;
– результаты биохимических и серологических методов исследования;
– показатели продуктов ПОЛ и АОЗ;
– показатели клеточного и гуморального иммунитета.
Результаты и обсуждение
У 23 (82,1%) больных отмечался астеновегетативный синдром, проявляющийся в виде психоэмоциональной неустойчивости, нарушений сна, раздражительности, головной боли. Диспептический синдром наблюдался у 22 больных (78,5%), дискомфорт в правом подреберье – у 21 (75%) пациента, абдоминальный синдром – у 14 (50%), гепатомегалия – у 23 (82,1%), телеангиэктазии– у 7 (25%) больных (табл. 1). У 4 (24,2%) больных заболевание протекало бессимптомно.
Среди биохимических синдромов преобладал цитолитический: уровень АЛТ был повышен в 2,6 раза, АСТ – в 2,4 раза у 71,4% пациентов (р<0,001), активность g-глутамилтранспептидазы (ГГТП) была повышена в 1,8 раза у 42,8% (р<0,05). Гиперхолестеринемия отмечалась у 64,2% пациентов, гиперлипидемия – у 85,7%, гипербилирубинемия – у 39,2%. Иммуновоспалительный синдром проявлялся гипоальбуминемией у 7 (25%) больных и гипергаммаглобулинемией – у 8 (28,5%; табл. 2).
При серологическом исследовании крови методами ПЦР, ИФА на маркеры гепатотропных вирусов были получены отрицательные результаты.
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у 26 (92,8%) больных с НАСГ наблюдалась гепатомегалия с повышенной эхогенностью печени и различной степенью выраженности жировой инфильтрации. І степень стеатоза печени (по ультразвуковым критериям) наблюдалась у 25% пациентов, ІІ – у 60%, ІІІ степень – у 15%.
При изучении показателей ПОЛ и АОЗ у больных с НАСГ наблюдались изменения, характерные для оксидативного стресса: достоверное повышение первичных и вторичных продуктов ПОЛ и снижение активности неферментного звена АОЗ – липовитаминов (табл. 3).
Нарастание уровней первичных продуктов ПОЛ (триеновые конъюгаты (ТК), тетраеновые конъюгаты (ТТК), оксодиеновые конъюгаты (ОДК) отражает глубину изменений в системе свободнорадикального окисления липидов. Повышенное содержание МДА до 27,2±2,1 нмоль/мл у 75% больных свидетельствует о снижении резистентности гепатоцитов и об интенсивности процессов ПОЛ, а снижение уровня жирорастворимых витаминов А, Е, b-каротина характеризует нарушение неферментного звена АОЗ.
При исследовании показателей иммунологического статуса у больных с НАСГ умеренной активности выявлен синдром иммунологического дефицита (табл. 4).
При изучении субпопуляционного состава мононуклеаров крови отмечалось снижение количества CD4+, CD3+, незначительное повышение содержания CD8+, CD20+, свидетельствующее о нарушении иммунологического статуса у пациентов с НАСГ (р<0,05).
В результате лечения пациентов с НАСГ с применением препарата Антраль на протяжении 20 дней пребывания в стационаре отмечалась выраженная положительная динамика уже на 4-5-й день лечения: купированы астеновегетативный (100%), диспептический синдромы (95,5%), что свидетельствует об уменьшении синдрома метаболической интоксикации у этих больных. Болевой синдром умеренной интенсивности сохранялся у 3 больных из 14 (21,4%), ощущение дискомфорта в правом подреберье – у 2 пациентов из 21 (9,5%).
Гепатомегалия после курса терапии наблюдалась у 2 больных из 23 (8,7%).
У 9 из 19 больных с избыточной массой тела отмечалось снижение ИМТ до 27,1±0,08 кг/м2 (р<0,05), у 10 наблюдалась положительная тенденция к снижению массы тела (р>0,05).
На фоне лечения отмечалась нормализация показателей глюкозы до контрольных у 45% пациентов (р<0,001), уровня холестерина – у 66,6%, триглицеридов – у 10,8% больных (р>0,001), ЛПНП – в 1,4 раза (р<0,001). Содержание ЛПВП увеличилось в 1,9 раза (р<0,001).
При ультразвуковом исследовании больных после лечения отмечалось отсутствие стеатоза печени у 50% пациентов, І степень стеатоза определена у 35%, ІІ степень – у 15% больных.
У всех пациентов, получавших терапию препаратом Антраль, достоверно снизились или восстановились до контрольных значений показатели цитолиза, холестаза, иммуновоспалительного синдрома, что подтверждает его положительное влияние на мембрану гепатоцита и его органелл (митохондрий и рибосом) и свидетельствует о противовоспалительном, мембрано- и гепатопротекторном, репаративном действии препарата. Исчезновение гепатомегалии у 91,3% пациентов также подтверждает выраженное гепатопротекторное действие препарата.
При изучении показателей продуктов ПОЛ/АОЗ через 10 дней лечения отмечалось отчетливое достоверное снижение первичных и вторичных продуктов ПОЛ.
Неферментное звено АОЗ характеризовалось достоверным восстановлением количества липовитаминов – витамина Е (р<0,001), витамина А (р<0,05), b-каротина (р<0,01), способных противостоять инициации ПОЛ под влиянием токсичных эндогенных и экзогенных метаболитов.
После проведенной терапии у больных с НАСГ наблюдалась нормализация иммунного статуса и уменьшение проявлений вторичного иммунодефицита к концу 2-й недели лечения: повысилось количество CD8+, CD3+, снизились CD20+, ИРИ, нормализовались уровни ЦИК, иммуноглобулинов А и G.
Полученные данные свидетельствуют о выраженной терапевтической эффективности препарата Антраль при лечении больных с НАСГ.
В литературе имеются сведения о профилактическом назначении препарата Антраль в очагах вирусных гепатитов (А+Е; А+В) и снижении при этом заболеваемости в 2,8 раза. Назначение Антраля на протяжении 10 дней способствует повышению уровня ИФН в сыворотке крови в среднем в 3,5-4,6 раза, что послужило основанием для лечебного и профилактического применения препарата при вирусных гепатитах.
Согласно данным литературы, при проведении медицинской реабилитации больных с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) назначение Антраля вместе с экстрактом артишока в 1,8 раза повышало количество больных, достигших стойкой клинико-биохимической ремиссии. Авторы рекомендуют включать комбинацию Антраль + экстракт артишока в лечебный и реабилитационный комплекс лиц с ХВГС в сочетании с хроническим некалькулезным холециститом.

Выводы
· Применение Антраля является патогенетически обоснованным, поскольку он способствует своевременной регрессии основных клинических проявлений и биохимических синдромов НАСГ.
· Включение в схему лечения препарата Антраль способствует более быстрому восстановлению содержания продуктов ПОЛ и АОЗ, замедляет развитие оксидативного стресса, стабилизирует углеводный и липидный обмен, восстанавливает энергетический потенциал клеток печени.
· Препарат обладает иммунокорригирующим действием, предупреждает развитие вторичного иммунодефицита у больных с НАСГ.
· Предположительно наличие у препарата Антраль противовирусного действия, однако полученные данные требуют дальнейшего изучения.
· Отсутствие побочных эффектов при приеме препарата и хорошая переносимость позволяют провести дополнительные курсы лечения в амбулаторных условиях.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

15.02.2019 Гастроентерологія Актуальні питання використання пробіотиків для корекції дисбалансу мікрофлори товстої кишки

Дисбаланс мікрофлори товстої кишки (ДМТК) – це патологічний синдром, в основі якого лежать зміни кількісного та/або якісного складу нормальної мікрофлори товстої кишки (МФТК), що стає більш інвазивною й агресивною. Ключовою ознакою ДМТК вважають різке зменшення чи повну відсутність біфідо- і лактобактерій на фоні збільшення загальної кількості мікроорганізмів (кишкової палички, ентерококів, клостридій, стафілококів, протея, синьогнійної палички та ін.). Особливе значення також має збільшення кількості грибів роду Candida та грамнегативних бактерій Clostridium difficile, які спричиняють специфічні ураження кишечника й інших органів – кандидоз і псевдомембранозний коліт....

15.02.2019 Гастроентерологія Практические аспекты обеспечения эффективной эрадикации H. pуlorі

В настоящее время остро стоит вопрос оптимизации антихеликобактерной терапии. Что же мешает успешной эрадикации Helicobacter pylorі? Чаще всего это побочные эффекты проводимого лечения, недостаточный комплайенс пациентов, а также резистентность H. pуlorі к антибиотикам. ...

15.02.2019 Гастроентерологія ГЭРБ у детей: объединенные рекомендации NASPGHAN и ESPGHAN (2018)

В 2009 г. объединенный комитет Североамериканского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; NASPGHAN) и Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; ESPGHAN) представил первое руководство по медикаментозному лечению гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)....

15.02.2019 Терапія та сімейна медицина Он был солдат отважный, он был прекрасный врач…

В этой акварели о чудесном человеке, выдающемся ученом, мужественном воине, члене-корреспонденте АМН СССР Александре Грицюке я следую лишь по сведениям замечательного издания «Лікар, на­уковець, педагог» под редакцией одного из его учеников – члена-корреспондента НАМН Украины Василия Нетяженко....