Острый коронарный синдром: новый взгляд на проблему

Доказательная кардиология способствует постоянному развитию и обновлению наших знаний. Новые данные, полученные в контролируемых клинических испытаниях, способствуют изменению международных и национальных рекомендаций по ведению пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями. В рамках IX Национального конгресса кардиологов Украины ведущие специалисты знакомили практикующих врачей с современными достижениями доказательной кардиологии. Одним из наиболее актуальных и интересных был научно-практический симпозиум «Антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия при остром коронарном синдроме».

Открыла симпозиум заведующая кафедрой госпитальной терапии № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Екатерина Николаевна Амосова докладом «Роль антиагрегантной терапии в профилактике ранних и поздних тромбоэмболических осложнений ОКС».
– Начиная разговор об антитромбоцитарной терапии при остром коронарном синдроме (ОКС), необходимо обратить внимание на такое важное обстоятельство, как летальность, после перенесенного ОКС. Действительно, в стационаре летальность достаточно мала у пациентов без подъема сегмента ST, но если проследить ее у этих пациентов в течение 6 мес, то она практически одинакова или даже выше при сравнении с пациентами с ОКС и подъемом сегмента ST. Вторым очень значимым фактом является рост летальности при ОКС как с подъемом сегмента ST, так и без него через 6 мес практически в 2-3 раза.
Очевидно, что в клинической практике необходимо пересмотреть оценку тяжести ОКС без подъема сегмента ST, а также важность амбулаторного ведения больных.
Задача врача заключается в преемственности лечения, в том, чтобы наблюдать таких больных на протяжении более длительного срока, чем только во время пребывания в стационаре. Здесь заложены колоссальные возможности по улучшению стратегии лечения больных на амбулаторном этапе.
Для того чтобы понять, где точка приложения наших усилий по улучшению прогноза больных с ОКС, необходимо обратиться к интимным механизмам развития синдрома.
Доказано, что возникновение ОКС связано с развитием коронаротромбоза после разрыва атеросклеротической бляшки. Наличие тромбоцитарных тромбов в венечном сосуде дистальнее места поражения венечной артерии и присутствие тромбоцитарных тромбов в месте окклюзии венечной артерии указывают на то, что тромбоциты играют важную роль в патогенезе ОКС. Не менее значимую роль в патогенезе ОКС отводят и воспалению. Вероятно, воспалительные изменения в атеросклеротических бляшках коронарных сосудов вовлечены в процессы их разрушения с последующим тромбозом и играют важную роль на заключительном этапе большинства эпизодов ОКС.
Течение атеротромбоза, который является морфологическим субстратом формирования нарушений коронарного кровообращения клинически проявляющегося ОКС, – длительный, а нередко интермитирующий процесс.
Одним из наиболее значимых показателей системы гемостаза является функциональная способность тромбоцитов. Назначение антитромбоцитарных препаратов (дезагрегантов) позволяет воздействовать на начальные механизмы тромбообразования, контролируя весь последующий каскад реакций.
В связи с доказанной эффективностью и доступностью на протяжении многих лет ацетилсалициловая кислота (АСК) является часто назначаемым антитромбоцитарным препаратом. Проведение нескольких исследований убедительно продемонстрировало ее способность снижать риск развития острого инфаркта миокарда (ИМ). Самым ранним было исследование ISIS-2 с участием 17 тыс. больных: изучалось влияние различных видов терапии на смертность в первые часы острого ИМ – рассматривали стрептокиназу, АСК; АСК + стрептокиназу и терапию без использования этих препаратов. Наибольшая эффективность была достигнута в группе, где одновременно применяли стрептокиназу и АСК (по сравнению с контрольной группой смертность оказалась ниже на 42%). Однако и в группе больных, получавших АСК без стрептокиназы, этот показатель был ниже по сравнению с контрольной группой на 23%.
Ацетилсалициловая кислота блокирует только один из путей активации тромбоцитов и не влияет на другие (прямую активацию гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa) тромбином, коллагеном, АДФ). Она не влияет на первичную адгезию тромбоцитов к поврежденному эндотелию, как и на присоединение фибриногена к его рецепторам на поверхности, являющееся необходимым компонентом для их агрегации.
Клопидогрель (оригинальный препарат Плавикс^® компании sanofi-aventis) относится к группе тиенопиридинов и воздействует на другой путь агрегации тромбоцитов – селективно угнетает их АДФ-индуцированную агрегацию. При приеме внутрь клопидогрель трансформируется в печени в активные метаболиты, которые и обладают антитромбоцитарным эффектом. В отличие от АСК клопидогрель не влияет на активность циклооксигеназы, продукцию тромбоксана тромбоцитами и простациклина клетками эндотелия.
Неоспоримым достоинством клопидогреля является немедленное начало его действия. Плавикс^® назначается в нагрузочной дозе 300 мг, дальнейшая суточная доза препарата составляет 75 мг. Достаточно логичным представляется одновременное назначение клопидогреля и АСК: клопидогрель ингибирует первую фазу агрегации, индуцируемую АДФ; ацетилсалициловая кислота – вторую, которая индуцируется тромбоксаном А2.
Необходимость совместного применения клопидогреля и АСК при ОКС без подъема сегмента ST была доказана в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования CURE, в которое было включено 12 562 больных. Не позднее 24 ч после появления симптомов они были разделены на две группы: получавших клопидогрель (6259) сначала 300 мг, затем 75 мг раз в сутки и примавших плацебо (6303). Клопидогрель и плацебо в обеих группах назначали в дополнение к АСК (от 75 до 325 мг/сут). Средняя продолжительность наблюдения за больными составляла 9 мес (от 3 до 12 мес).
Внезапная сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ или инсульт достоверно реже регистрировали у больных, принимавших клопидогрель с АСК (относительный риск в группе применения клопидогреля по сравнению с группой плацебо снижался на 20%). Важно отметить, что это преимущество было отмечено уже в первые часы и дни лечения.
Учитывая наличие у клопидогреля и АСК синергического антитромбоцитарного действия, основное внимание при оценке безопасности применения комбинации этих препаратов в исследовании CURE уделялось геморрагическим осложнениям. Обнаружено, что угрожающие жизни кровотечения хоть и встречались несколько чаще в группе клопидогреля, различие с группой плацебо не являлось статистически значимым. У пациентов из группы клопидогреля, подвергнувшихся аорто-коронарному шунтированию (АКШ), не выявлено достоверного изменения числа серьезных геморрагических осложнений по сравнению с группой плацебо; при этом обнаружено, что частота этих эпизодов непосредственно не зависит от продолжительности периода отмены антитромбоцитарной терапии перед шунтированием.
В целом клопидогрель (Плавикс^®) хорошо переносился пациентами, и преждевременное прекращение приема тестируемого препарата (клопидогреля или плацебо) происходило в обеих группах практически с одинаковой частотой.
Продолжая тему антитромбоцитарной терапии, можно отметить появление новых рекомендаций по использованию комбинации АСК + клопидогрель у всех больных с ОКС. Такие выводы получены при анализе результатов исследований CLARITY, COMMIT/CCS 2.
Исследование COMMIT/CCS-2, безусловно, следует отнести к крупнейшим за последние годы работам в области фармакотерапии ОКС с подъемом сегмента ST. Его участниками стали 45 852 больных, из которых 22 891 пациент составили группу больных, получавших только АСК, а 22 961 – АСК и клопидогрель одновременно. Нагрузочную дозу клопидогреля не использовали, его назначали в обычной дозе – 75 мг на протяжении 4 нед. Важнейшим результатом COMMIT/CCS-2 является демонстрация преимуществ комбинированной антитромбоцитарной терапии в сравнении с использованием одной АСК по влиянию на выживаемость больных ИМ. Как следует из результатов исследования, смертность в группе АСК + плацебо составила 8,1%, в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии – 7,5%. При этом относительное снижение риска достигло 7%. Совокупный риск сердечно-сосудистых событий (смертей, нефатальных реИМ или инсультов) был также меньше (на 9%) в группе комбинированной терапии. Частота всех случаев кровотечений была невысокой и составила 0,58 и 0,55% в группах комбинированной терапии и АСК соответственно.
Таким образом, добавление клопидогреля к стандартной терапии в период госпитального лечения больных ИМ при отсутствии дополнительного риска геморрагических осложнений сопровождалось достоверным снижением риска сердечно-сосудистых осложнений, повышением выживаемости пациентов.
Крайне интересны результаты другого крупного исследования, CLARITY-TIMI 28, в котором изначально предполагалось, что у больных ОКС с подъемом сегмента ST комбинация двух антитромбоцитарных средств будет иметь преимущество с точки зрения достижения лучшего уровня коронарного кровотока после применения тромболитических средств и снижения риска развития реокклюзий инфарктзависимой коронарной артерии. Всего в исследование включили 3491 больного в возрасте до 75 лет с признаками острого ИМ в первые 12 ч заболевания. В отличие от COMMIT/CCS-2 в CLARITY-TIMI 28 лечение клопидогрелем начинали с нагрузочной дозы 300 мг. Практически всем больным (в 99,7% случаев) проводилась тромболитическая терапия. В 80% случаев больные получали ингибиторы тромбина (нефракционированный или низкомолекулярный гепарин). Клопидогрель применяли до дня проведения коронарной ангиографии либо завершения госпитального периода лечения (но не более 8 дней). При необходимости выполнения стентирования коронарных артерий этот препарат назначался открыто (первоначально 300 мг, затем 75 мг ежедневно). Первичным критерием оценки сравниваемых стратегий антитромбоцитарной терапии была комбинированная конечная точка, включавшая сохранение окклюзии инфарктзависимой коронарной артерии (уровень кровотока TIMI 0-1), наступление смерти от любых причин или развитие нефатальных повторных ИМ до проведения коронарной ангиографии.
Риск развития первичной конечной точки (окклюзированная артерия) оказался на 36% меньшим среди больных, получавших комбинацию двух антитромбоцитарных средств. Частота случаев сердечно-сосудистой смерти, нефатальных рецидивов ИМ, развития ишемии с потребностью в экстренной реваскуляризации (вторичная конечная точка исследования) на протяжении 30-дневного наблюдения в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии была ниже на 20%.
Важно подчеркнуть, что, как и в исследовании COMMIT/CCS-2, частота кровотечений (геморрагический инсульт, любые кровотечения) в двух группах больных ИМ не различалась.
В исследованиях CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2 были различия в тактике начальной терапии клопидогрелем: применение нагрузочной дозы (300 мг) с последующим приемом поддерживающей в первом случае и использование только поддерживающей дозы (75 мг) – во втором. В этой связи следует обратить внимание на подход к применению клопидогреля при изначально консервативном лечении ОКС с подъемом сегмента ST: применение нагрузочной дозы у лиц моложе 75 лет (как в CLARITY-TIMI 28); начало лечения с обычной дозы 75 мг в более старших возрастных группах (как в COMMIT/CCS-2).
Важным аспектом проблемы лечения ОКС является возникающая у ряда больных ИМ необходимость проведения чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). Благодаря достаточно высокой частоте проведения ЧКВ у пациентов, включенных в CURE, стало возможным выполнение еще одного исследования – CURE-PCI. Его результаты позволили пролить свет на некоторые нерешенные вопросы использования клопидогреля при ЧКВ у больных с ОКС без подъема сегмента ST.
Оказалось, что частота неблагоприятных исходов (смерть, ИМ и необходимость экстренной реваскуляризации) по окончании периода наблюдения (до 12 мес) после ЧКВ в группе больных, получавших клопидогрель, была достоверно ниже (на 31%), чем в группе плацебо. Стала очевидной необходимость назначения клопидогреля до ЧКВ и длительного использования его после процедуры.
Однако данные, полученные в исследовании CURE-PCI, касались лишь больных с ОКС без подъема сегмента ST. Анализу подгруппы больных ОКС с подъемом сегмента ST, подвергнутых стентированию, посвящено подисследование PCI-CLARITY. Первичной конечной точкой этого подисследования была комбинированная частота сердечно-сосудистой смерти, нефатальных рецидивов ИМ или инсультов в период с момента выполнения ЧКВ до истечения 30 дней. При этом относительный риск развития указанных событий среди больных, получавших до проведения стентирования клопидогрель, оказался на 46% меньше по сравнению с больными, получавшими только АСК. Таким образом, раннее назначение клопидогреля больным ОКС с подъемом сегмента ST существенно снижало риск сердечно-сосудистых осложнений как до проведения ЧКВ, так и в течение последующих 30 дней.
Данные исследований находят подтверждение и в реальной жизни. Так, по результатам анализа регистра CRUSADE ранняя (<24 ч) терапия клопидогрелем способствует снижению госпитальной летальности больных с ОКС без подъема сегмента ST на 32%.
Каково же место клопидогреля в лечение ОКС? Ответ на этот вопрос дают международные рекомендации.
Рекомендации ACC/AHA по ведению больных ОКС с подъемом сегмента ST (2007):
· Пациенты с ИМ в дополнение к АСК также должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля перорально вне зависимости от того, проводится ли им тромболитическая терапия с целью реваскуляризации или нет (класс рекомендаций I, уровень доказательности A).
· Прием клопидогреля должен продолжаться не менее 14 дней (класс рекомендаций I, уровень доказательности B). Для пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, вне зависимости от того, проводилась ли им тромболитическая терапия с целью реваскуляризации или нет, целесообразна длительная поддерживающая терапия (например, на протяжении года) клопидогрелем в дозе 75 мг в день (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C).
· Пациентам моложе 75 лет, вне зависимости от того, проводится ли им тромболитическая терапия с целью реваскуляризации или нет, целесообразно назначение нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг перорально (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C).
Рекомендации ESC по ведению ОКС без подъема сегмента ST (2007) указывают на необходимость применения клопидогреля в составе двойной терапии в нагрузочной (300 мг) и поддерживающей (75 мг) дозе на протяжении как минимум 12 мес (класс рекомендаций I, уровень доказательности A).
У пациентов, уже принимающих клопидогрель, при планировании АКШ этот препарат должен быть отменен хотя бы на 5 дней (желательно на 7), за исключением случаев, когда срочность реваскуляризации перевешивает риск геморрагических осложнений (класс рекомендаций I, уровень доказательности B).
Рекомендации ACC/AHA/SCAI по ЧКВ (2007):
· Перед процедурой ЧКВ должна быть назначена нагрузочная доза клопидогреля 300-600 мг (класс рекомендаций I, уровень доказательности С). Для тех пациентов, у которых ЧКВ проводится в пределах от 12 до 24 ч после полученной фибринолитической терапии, может быть целесообразной нагрузочная доза 300 мг (класс рекомендаций I, уровень доказательности С).
· Всем больным ОКС с подъемом сегмента ST, которым не было проведено стентирование (то есть, перенесшим ЧКВ без установки стента, а также тем, кому проводилась медикаментозная терапия), показано лечение клопидогрелем на протяжении как минимум 14 дней (класс рекомендаций I, уровень доказательности В).
· Пациенты, уже подвергшиеся ЧКВ с использованием стента с лекарственным покрытием, должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля, по крайней мере, 12 мес после вмешательства при отсутствии высокого риска геморрагических осложнений. Больные, подвергшиеся ЧКВ с использованием металлического стента, должны получать клопидогрель не менее месяца, а в идеале – до 12 мес (при повышенном риске геморрагических осложнений – 2 нед) (класс рекомендаций I, уровень доказательности В).
· У пациентов, которым была выполнена имплантация стентов с лекарственным покрытием, терапия клопидогрелем может продолжаться более года (класс рекомендаций I, уровень доказательности С).
Сегодня стенты с лекарственным покрытием стали использоваться несколько реже в связи со все большим количеством сообщений о повышенном риске тромбозов и, соответственно, необходимостью более длительного приема двойной антитромбоцитарной терапии после ЧКВ с имплантацией таких стентов. В связи с этим в руководстве ACC/AHA/SCAI по ЧКВ (2007) появились такие рекомендации:
· Перед имплантацией стента с лекарственным покрытием обязательно следует обсудить с пациентом необходимость и длительность двойной антитромбоцитарной терапии и убедиться в его готовности и состоятельности следовать рекомендованной схеме (класс рекомендаций I, уровень доказательности В).
· У пациентов, которые готовятся к ЧКВ и, скорее всего, будут нуждаться в каких-либо инвазивных процедурах или хирургических вмешательствах в ближайшие 12 мес (что чревато перерывом в приеме антитромбоцитарных средств), следует отдавать предпочтение имплантации стандартного металлического стента или проведению баллонной ангиопластики с имплантацией временного стента вместо стента с лекарственным покрытием (класс рекомендаций I, уровень доказательности С).
Кроме того, в рекомендациях оговаривается, что у больных с заведомо более высоким риском тромбоза стента (наличие почечной недостаточности, сахарного диабета, установка нескольких стентов, установка стента в область бифуркации артерии) может быть целесообразным продление двойной антитромбоцитарной терапии более 1 года.
Тем не менее, несмотря на высокую эффективность антиагрегантной терапии, в реальной клинической практике прием антитромбоцитарных препаратов нередко досрочно прекращается по вине пациента или врача без достаточных на то оснований. Риск осложнений при ранней отмене антитромбоцитарной терапии является достаточно высоким, поскольку нередко наблюдается повторный инфаркт миокарда или смерть.
В заключение необходимо отметить, что на сегодня существуют такие возможности для повышения эффективности клопидогреля в составе двойной терапии:
– использование оригинального препарата Плавикс^® компании sanofi-aventis;
– увеличение длительности приема до 12 мес и более у отдельных категорий пациентов;
– максимально раннее начало применения клопидогреля (в машине скорой помощи);
– учет вариабельности биологического ответа на лечение путем его оценки с помощью автоматической агрегометрии или поточной цитометрии;
– возможное увеличение нагрузочной дозы до 600 мг.

Руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко в докладе «Антикоагулянтная терапия при ОКС» осветил состояние проблемы и перспективы антикоагулянтной терапии.
– Лечение ОКС для каждого из нас – это изменение прогноза больного. Как мы видели, такой прогноз зависит от диагноза и проводимой терапии. Что определяет частоту госпитализации и смертность больных? Ответ ясен – возникновение ишемических событий, связанных с нестабильностью атеросклеротической бляшки, развитием атеротромботических осложнений.
Таким образом, можно выделить несколько ключевых положений, исходя из которых и необходимо обсуждать лечение ОКС. Главной причиной развития ОКС является дестабилизация атеросклеротической бляшки, которая вызывает целый каскад протромбогенных, провоспалительных факторов, активирует нейрогуморальную систему, нарушает сосудистую реактивность не только в бассейне разрушенной или эрозированной бляшки, но в других артериях сердца.
Эта концепция дает возможность определить основные звенья, на которые мы должны воздействовать. Еще в конце 80-х годов XX века в Монреальском кардиологическом институте было проведено исследование, которое пролило свет на роль антитромбоцитарных и антикоагулянтных средств при нестабильной стенокардии. Среди пациентов, получавших гепарин и/или АСК, частота ИМ была ниже в 4-6 раз, среди получавших гепарин снизилась также частота случаев устойчивой к лечению стенокардии. Это исследование послужило толчком дальнейших изысканий в этой области. Мы стали свидетелями того, как буквально за последние десять лет ушедшего тысячелетия была доказана целесообразность активной антитромбоцитарной терапии у больных с ОКС.
При ОКС происходит активация не только тромбоцитов, но и каскада коагуляции. В атеросклеротической бляшке, в макрофагах содержится значительное количество тканевого фактора, который после нарушения целостности покрышки бляшки на поврежденной поверхности эндотелия активирует каскад коагуляции. В результате чего образуется ключевой фермент свертывания крови – тромбин, под действием которого из фибриногена образуется фибрин, составляющий основу тромба. Он участвует в регуляции многих физиологических и патофизиологических процессов, таких как свертывание крови и противосвертывающие механизмы, тромбообразование и фибринолиз, регуляция сосудистого тонуса и процессов развития организма, а также в процессах воспаления, репарации тканей, атерогенеза, канцерогенеза. Поскольку тромбин – ключевой фермент свертывания крови, логично, что для борьбы с тромбозом используются препараты антитромбинового (антикоагулянтного) действия. Среди них наиболее известен нефракционированный гепарин (НФГ), который является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления антикоагулянтного действия ему необходим кофактор – антитромбин-III. Если в крови у больного активность антитромбина-III снижена, то сколько бы гепарин не вводили, антитромбинового эффекта не достичь. Разработки в этом направлении привели к поискам прямых ингибиторов тромбина, в частности гирудина. Вопреки ожиданиям, эффективность гирудина в исследовании GUSTO-IIb практически не превосходила эффект гепарина. Наблюдавшееся на протяжении первых двух суток после начала лечения уменьшение суммарного числа ИМ и случаев смерти в группе гирудина по сравнению с группой гепарина исчезало (разница между группами стала недостоверной) к 30-му дню. А ведь именно этот показатель – сумма несмертельных ИМ и случаев смерти – был единственным запланированным заранее первичным критерием оценки исследования. Вероятное объяснение этому факту – гирудин не влиял на показатели, характеризующие образование тромбина. Учитывая это, высказано предположение, что терапевтическое воздействие следует направлять на более ранние стадии внешнего пути свертывания крови.
Так как образованию тромбина в каскаде коагуляции предшествует активация X-фактора свертывания крови, логично воздействовать на фактор Xa, чтобы повлиять на процесс образования тромбина.
Еще в начале 70-х годов было показано, что низкомолекулярные гепарины (НМГ) обладают способностью к нейтрализации фактора Xa, не влияя на инактивацию тромбина антитромбином-III. Ингибирование одной молекулы фактора Xа предотвращает образование нескольких десятков молекул тромбина. За счет этого НМГ дает более выраженный противотромботический эффект. Это позволяет НМГ предупреждать развитие тромботических процессов в дозах, при которых большинство параметров свертывания крови почти не изменяется. Вот почему постоянный лабораторный мониторинг при их использовании не требуется.
Низкомолекулярные гепарины отличаются друг от друга по физико-химическим, биологическим, фармакокинетическим свойствам и, прежде всего, по соотношению анти-Ха/антитромбиновая активность, которая является одной из самых высоких у эноксапарина. Это обусловлено различной технологией производства НМГ, в связи с чем нельзя экстраполировать клинические результаты, полученные с одним из препаратов, на других представителей этого семейства.
Сравнение эффективности НФГ и НМГ проводилось в исследованиях FRIC, FRAXIS, ESSENCE и TIMI 11B. В наиболее ранних исследованиях по сравнению НФГ и эноксапарина при ОКС без подъема сегмента ST – ESSENCE и TIMI 11B – при использовании эноксапарина отмечено достоверное снижение суммарного риска таких событий, как смерть, ИМ и рецидив стенокардии и/или неотложная реваскуляризация. В объединенном анализе результатов двух этих исследований (n=7081) преимущество эноксапарина перед НФГ при оценке влияния на конечные точки (смерть и/или ИМ) регистрировалось начиная с 8-го дня от начала исследований и сохранялось на последующих этапах. Достоверное различие в частоте смертельных исходов, ИМ и необходимости в неотложной реваскуляризации в пользу эноксапарина в данном метаанализе прослеживалось до года.
Актуальной сегодня остается проблема выбора антикоагулянтов, которые будут применяться в комбинации с фибринолитиками или без них, при ОКС с подъемом сегмента ST. Возможности адъювантной антикоагулянтной терапии с применением НМГ на фоне тромболизиса при остром ИМ изучены во многих исследованиях.
Важным шагом в определении оптимальной адъювантной терапии при проведении тромболизиса стрептокиназой стало исследование AMI-SK, задачей которого было оценить эффективность эноксапарина как средства дополнительной антитромботической терапии. Эноксапарин (Клексан^®) по сравнению с плацебо позволил существенно снизить суммарную частоту «смерть + реинфаркт + нестабильная стенокардия» (тройная конечная точка) на 30-е сутки.
В исследовании ASSENT-3 проанализированы два новых подхода в улучшении результатов тромболитической терапии тенектеплазой. Эноксапарин как адъювантный агент изучался в сравнении с мощным ингибитором гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa абсиксимабом, который назначался в дополнение к АСК и НФГ в сниженной дозе. Такая комбинация достоверно снижала частоту ишемических осложнений во всех группах пациентов с ОИМ в сравнении с сочетанием тенектеплазы и НФГ, при этом частота геморрагических осложнений не увеличивалась. Профиль эффективности и безопасности в сочетании с простотой использования свидетельствуют о том, что реперфузия тенектеплазой и эноксапарином является методом выбора при проведении тромболизиса. В обоих случаях (группа эноксапарина и группа абсиксимаба) уменьшилась частота реИМ и двойной конечной клинической точки – «смерть + реинфаркт».
Исследование ExTRACT-TIMI 25 изменило практику и рекомендации по лечению ОКС. Примечательно, что по объему участия в нем Украина заняла 6-е место.
В исследование включались пациенты с ОКС с подъемами сегмента ST на ЭКГ в первые 6 ч от начала симптомов. Целью исследования ExTRACT-TIMI 25 было сравнение эффективности эноксапарина (Клексана) и нефракционированного гепарина в качестве дополнения к применению фибринолитика у больных ОКС с подъемом сегмента ST в отношении снижения частоты смерти вследствие всех причин или нефатального повторного ИМ в течение 30 дней.
Результаты исследования ExTRACT-TIMI 25 показали, что у больных ОКС с подъемом сегмента ST, подвергнутых тромболизису, лечение эноксапарином в течение 7 дней превосходит НФГ в режиме внутривенной инфузии в течение 48 ч.
Преимущество лечения эноксапарином проявилось уже в первые 48 ч наблюдения: за это время снижение относительного риска нефатального ИМ составило 33%. Кроме того, в группе эноксапарина зарегистрировано достоверно меньше эпизодов повторной ишемии, потребовавшей экстренного проведения ЧКВ (2,8 и 2,1% в группах НФГ и эноксапарина соответственно). Первичная конечная точка через 30 дней была зафиксирована у 12,0% больных, получавших НФГ, и у 9,9% пациентов, принимавших эноксапарин, – отмечено уменьшение относительного риска на 17%. Известно, что отмена гепарина может сопровождаться эффектом рикошета, не отмечалось и снижения частоты тромботических осложнений в отдаленный период. Очень важно, что при применении эноксапарина расхождение кривых сохранялось на протяжении длительного периода. Так, через год наблюдения снижение относительного риска нефатального ИМ в группе эноксапарина (Клексан®) составило 18%.
Был также проведен сравнительный анализ результатов ExTRACT-TIMI 25 у мужчин и женщин. Женщины с ИМ, включенные в это исследование, были старше мужчин, имели более высокий исходный риск смерти и летальность в течение 30 суток. Несмотря на это, большая эффективность эноксапарина в сравнении с НФГ после проведенной тромболитической терапии была отмечена у лиц обоих полов. Более того, из-за большего исходного риска абсолютная польза от применения НМГ у женщин оказалась выше, чем у мужчин.
Исследователи, проводившие испытание ExTRACT-TIMI 25, решили оценить, будет ли дополнительный положительный эффект от комбинации клопидогреля (Плавикс®) и эноксапарина (Клексан®) и насколько безопасна такая терапия. В целом эффективность применения эноксапарина была высокой при сопутствующем приеме клопидогреля (снижение относительного риска на 20%) и несколько ниже без него (снижение относительного риска на 15%). Таким образом, комбинация тромболитической терапии, АСК, эноксапарина и клопидогреля у больных ОКС с подъемом сегмента ST выглядит привлекательной фармакологической реперфузионной стратегией.
В объединенном анализе данных основных исследований по сравнению эноксапарина с НФГ при ОКС показали преимущество эноксапарина по показателю снижения риска развития таких серьезных неблагоприятных исходов, как смерть и нефатальный ИМ. Это преимущество достигалось без существенного дополнительного риска фатальных кровотечений.
Насколько эффективность антикоагулянтной терапии зависит от времени назначения НМГ? Ответ на этот вопрос дало исследование CREATE, в котором изучался НМГ ревипарин. В это рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование были включены 15 570 больных. Начинать введение изучаемых препаратов рекомендовалось до начала тромболитической терапии или в ближайшие 15 мин, а длительность их использования составляла 7 сут. При анализе подгрупп оказалось, что влияние вмешательства на сумму неблагоприятных исходов выше, если лечение начали рано: при рандомизации в сроки до 2 ч от начала симптомов за 7 сут удавалось предотвратить 30 событий на каждую тысячу леченых (снижение риска на 30%), в период от 2 до 4 ч – 21 событие (снижение риска на 19%), в период от 4 до 8 ч – 16 (снижение риска на 15%); при более поздней рандомизации положительного эффекта не отмечалось. Аналогичная закономерность наблюдалась и при учете исходов на 30-е сутки. Добавление к лечению НМГ приводило к незначительному увеличению частоты серьезных кровотечений, однако положительное влияние вмешательства оказалось заметно больше связанного с ним риска. При этом эффективность ревипарина была выше при раннем начале лечения (в первые 8 ч от начала симптомов), в то время как частота кровотечений от времени начала лечения не зависела. Кроме того, отметили, что вне реперфузионного лечения частота крупных кровотечений не увеличивалась.
Это первое крупное исследование, в котором есть указание на пользу применения антикоагулянтов при ИМ с подъемом сегмента ST в случаях, когда реперфузионное лечение не проводилось. В украинских реалиях, когда фибринолитическая терапия не является общедоступной, также провели многоцентровое исследование эффективности антикоагулянтов в условиях отсутствия фибринолитической терапии. В исследование вошли 282 пациента с ИМ с подъемом сегмента ST, которым не проводилась ургентная реваскуляризация. Всем больным назначали АСК в дозе 160-325 мг. Рандомизацию проводили в две группы: эноксапарина (назначение по схеме в/в болюсно 30 мг, затем п/к из расчета 1 мг/кг 2 раза в сутки в течение минимум 5 сут) и НФГ (назначение по схеме, принятой в конкретном центре). На фоне применения эноксапарина происходило достоверное снижение частоты комбинированной первичной конечной точки (повторные ишемические события, ИМ, смерть). Различия в частоте таких событий, как кровотечение и инсульт, были недостоверны.
С результатами CREATE несколько перекликаются дополнительные косвенные данные, полученные в исследовании OASIS-6, о целесообразности использования антикоагулянтов у больных ИМ с подъемом сегмента ST при введении стрептокиназы, не получивших реперфузионного лечения. При этом в процессе исследования выяснилось, что выполнение первичного ЧКВ на фоне введения фондапаринукса без дополнительного использования НФГ может сопровождаться увеличением частоты тромботических осложнений. Таким образом, свидетельства преимущества достаточно длительного применения фондапаринукса перед краткосрочной инфузией НФГ кажутся далеко не столь убедительными.
В конце декабря 2007 г. увидели свет обновления к рекомендациям AHA/ACC по ведению больных ИМ с подъемом сегмента ST, составленным с учетом результатов исследований CREATE, OASIS-6, ExTRACT-TIMI 25.
Согласно этим рекомендациям пациенты, подвергшиеся фибринолитической терапии, должны получать антикоагулянтную терапию на протяжении как минимум 48 ч (класс рекомендаций I, уровень доказательности С) и желательно до 8 сут стационарного лечения. При этом рекомендованы режимы антикоагулянтной терапии без нефракционированного гепарина в связи с тем, что применение гепарина более 48 ч повышает риск гепарининдуцированной тромбоцитопении (класс рекомендаций I, уровень доказательности А).
Антикоагулянтная терапия может подразумевать использование следующих режимов:
1. НФГ – начальный болюс 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ) внутривенно, в дальнейшем – внутривенная инфузия из расчета 12 МЕ/кг/ч (максимум 1000 МЕ/ч), с удержанием активированного частичного тромбопластинового времени в пределах от 1,5 до 2 нормальных значений (примерно 50-70 с); (класс рекомендаций I, уровень доказательности С).
2. Эноксапарин: пациентам в возрасте до 75 лет – начальная доза 30 мг болюсно внутривенно, через 15 мин – подкожная инъекция из расчета 1 мг/кг. Эту дозу повторять каждые 12 ч; пациентам в возрасте 75 лет и старше – без начального болюса, каждые 12 ч – подкожные инъекции в дозе 0,75 мг/кг. Вне зависимости от возраста необходимо определять клиренс креатинина: если этот показатель ниже 30 мл/мин, режим введения эноксапарина должен быть смягчен до 1 мг/кг каждые 24 ч. Введение эноксапарина показано до 8 сут стационарного лечения (класс рекомендаций I, уровень доказательности А).
3. Фондапаринукс: начальная доза 2,5 мг внутривенно, в дальнейшем – та же доза в подкожных инъекциях один раз в день. Введение фондапаринукса показано до 8 сут стационарного лечения (класс рекомендаций I, уровень доказательности В). Вследствие риска тромбоза катетера при ЧКВ следует избегать самостоятельного использования фондапаринукса (класс рекомендаций III, уровень доказательности C).
Каковы же перспективы антикоагулянтной терапии? Есть предпосылки считать, что прямое ингибирование фактора Ха предпочтительнее непрямого, опосредованного антитромбином, осуществляемого НМГ и фондапаринуксом. Это явилось основанием для активной разработки прямых ингибиторов фактора Ха, активных при приеме внутрь. Сегодня один из них – апиксабан – достиг стадии клинического изучения при различных состояниях, требующих длительного антитромботического лечения. В настоящее время проводится довольно крупное рандомизированное испытание APPRAISE-1 у больных, перенесших ОКС. При промежуточном анализе результатов этого исследования установили увеличение частоты больших кровотечений, особенно у больных на двойной антитромбоцитарной терапии.
Ривароксабан – другой высокоизбирательный ингибитор фактора Ха. Сегодня также изучается безопасность ривароксабана в разных дозах у больных ОКС без подъема сегмента ST при использовании совместно с АСК или комбинацией АСК + клопидогрель.
В заключение хотелось бы пожелать коллегам достижения значительных успехов в лечении пациентов с острым коронарным синдромом.

Подготовил Олег Мазуренко