Индивидуализированный подход к лечению артериальной гипертензии: возможности антагонистов кальция

В ходе XV конгресса «Человек и лекарство» руководитель отдела ангиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса (г. Москва), доктор медицинских наук, профессор Юрий Александрович Карпов выступил с докладом, посвященным аспектам применения антагонистов кальция в лечении кардиологических пациентов.

Кальций играет важную роль в регуляции функционирования сердца как насоса. Ионы кальция могут проникать в миокардиальные клетки и выходить из них с помощью нескольких механизмов обмена.
L-кальциевые каналы (медленные каналы) преимущественно локализованы в кардиомиоцитах и миоцитах сосудистой стенки. В сердечно-сосудистой системе они участвуют в поддержании электрической и механической активности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Это единственный из трех изученных типов кальциевых каналов, который блокируется органическими соединениями – антагонистами кальциевых каналов (дигидропиридиновыми, фенилалкиламиновыми, бензотиазепиновыми).
Эффекты производных фенилалкиламина и бензотиазепина во многом сходны и в то же время значительно отличаются от таковых производных дигидропиридина. Производные фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем) могут снижать сократимость миокарда, уменьшать частоту сердечных сокращений (ЧСС) и замедлять атриовентрикулярное проведение. Поэтому производные фенилалкиламина и бензотиазепина иногда объединяют и описывают как группу «кардиоселективных».
Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение. Поэтому группу антагонистов кальция (АК) – производных дигидропиридина – называют «вазоселективными». «Вазоселективные» АК в отличие от «кардиоселективных» оказывают более выраженное положительное действие на коронарный кровоток.
Таким образом, основные фармакологические эффекты дигидропиридиновых АК – гипотензивный и антиангинальный – связаны с прямым вазодилатирующим действием препарата, которое является следствием блокады кальциевых каналов гладкой мускулатуры сосудов. В результате снижается общее периферическое сопротивление сосудов, артериальное давление, постнагрузка на миокард, развивается коронарорасширяющее действие.
Антагонисты кальция используются в кардиологии уже около 40 лет. Вследствие высокой эффективности и хорошей переносимости они быстро завоевали популярность среди врачей. Широкое применение АК в клинической практике связано с их высокой антигипертензивной эффективностью, метаболической нейтральностью и хорошей переносимостью.
Один из первых препаратов АК – нифедипин. Он широко вошел в практику как эффективное антиангинальное средство. Вскоре нифедипин начал активно применяться в качестве гипотензивного препарата. По мере накопления опыта стало известно, что длительное применение высоких доз короткодействующего нифедипина может приводить к увеличению смертности больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Все это стимулировало поиск путей повышения безопасности препарата.
С целью повышения эффективности, переносимости и безопасности применения нифедипина было создано поколение новых лекарственных форм, обеспечивающих большую продолжительность действия (до 24 ч) при однократном приеме в сутки. Лекарственные формы нифедипина характеризуются большим многообразием и включают не только формы, обеспечивающие замедленное или пролонгированное высвобождение, но и более сложные по фармакокинетике системы доставки.
Лекарственные формы с модифицированным высвобождением позволяют решать основную задачу – оптимизацию фармакотерапии. Благодаря применению новых лекарственных форм АК стало возможно изменять скорость и продолжительность высвобождения лекарственного вещества, место его высвобождения, а также интенсивность терапевтического эффекта препарата.
Сравнение фармакокинетических кривых концентрации после использования разных лекарственных форм нифедипина демонстрирует возможность устранения «пиков» концентрации в крови, превышающих в несколько раз необходимую концентрацию, после приема обычных и даже ретардных лекарственных форм нифедипина и достижения «плато» концентрации при использовании лекарственных форм с контролируемым высвобождением. Поскольку гемодинамические эффекты нифедипина имеют прямую концентрационную зависимость, благодаря модифицированному высвобождению препарата удается контролировать стабильность гипотензивного эффекта и устранять клинически значимое увеличение ЧСС в ответ на вазодилатацию.
Клиническое значение лекарственных форм с модифицированным высвобождением заключается в получении более стабильных и предсказуемых концентраций действующего вещества в плазме крови, что сопровождается стабильностью терапевтического эффекта, снижением развития концентрационно-зависимых побочных эффектов, повышением приверженности больных к терапии.
По эффективности пролонгированные формы нифедипина в качестве антигипертензивного средства не уступают тиазидным диуретикам, b-адреноблокаторам, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторам рецепторов ангиотензина. Современные рекомендации по лечению больных артериальной гипертензией (АГ) обязательно включают пролонгированные лекарственные формы нифедипина в качестве препаратов выбора при лечении этого заболевания.
Лекарственные формы нифедипина с модифицированным высвобождением доказали улучшение прогноза убольных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и АГ в целом ряде клинических исследований. Таковы результаты метаанализа 60 контролируемых клинических исследований (3096 пациентов) по оценке отдаленной эффективности и безопасности применения нифедипина в ретардных и обычных лекарственных формах у больных со стабильной стенокардией.
Доказательства благоприятного влияния на отдаленный прогноз больных с АГ и ИБС при длительном применении препаратов нифедипина модифицируемого высвобождения были получены в двух крупных проспективных контролируемых исследованиях INSIGHT и ACTION. У пациентов с АГ и ИБС при использовании нифедипина модифицируемого высвобождения не было выявлено достоверных различий в сравнении с контрольной группой (стандартная терапия) по частоте комбинированной конечной точки, а у больных с ИБС наблюдался дополнительный клинический эффект в виде уменьшения частоты случаев обострения стенокардии, потребности в проведении коронарографии, аорто-коронарного шунтирования и развития хронической сердечной недостаточности.
Применение препаратов нифедипина с модифицированным высвобождением привело к выраженным и клинически значимым органопротективным эффектам: улучшению дисфункции эндотелия, функции почек и регрессу гипертрофии левого желудочка, которые являются главными предикторами сердечно-сосудистых осложнений.
При использовании нифедипина модифицированного высвобождения показано замедление прогрессии атеросклероза у больных с АГ и ИБС. В субисследовании INSIGHT у 242 больных с АГ высокого риска применение нифедипина модифицированного высвобождения после 2 лет лечения приводило к замедлению атеросклеротического процесса в каротидных артериях.
Выявлено уменьшение прогрессии коронарного атеросклероза в результате применения нифедипина модифицированного высвобождения у больных с АГ и ИБС (исследование JMIC-B). По данным количественной коронароангиографии в результате 3-летнего лечения у больных отмечалось достоверное увеличение минимального диаметра сосуда в зонах с умеренным и выраженным стенозом.
По результатам проведенных исследований (PREVENT, INSIGHT, ELSA, CAMELOT и др.) эксперты Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов включили в современные рекомендации наличие атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных с АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения антагонистов кальция дигидропиридиновой группы.
При лечении АГ, являющейся компонентом метаболического синдрома, необходимо учитывать не только патогенетические механизмы и особенности клинического течения, но и влияние гипотензивных препаратов на углеводный и липидный обмены. Одно из новых положений современных Европейских рекомендаций по АГ – риск развития сахарного диабета на фоне применения антигипертензивных препаратов. «Идеальным» препаратом было бы средство, сочетающее высокую антигипертензивную активность и положительное влияние на углеводный и липидный обмен. По данным метаанализа 22 крупнейших рандомизированных клинических исследований с более чем 160 тыс. участников (W.J. Elliot, P.M. Meyer, 2007) установлено, что риск развития сахарного диабета является самым низким для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, АК – менее, чем у плацебо, и повышается при применении β-блокаторов и диуретиков.
Подводя итоги, нужно отметить следующее.
· Высокая эффективность и безопасность АК при лечении больных АГ, благоприятное влияние на прогноз, существенное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у таких пациентов не вызывает сомнений.
· В качестве антигипертензивных средств АК относятся к препаратам выбора у пожилых больных, включая пациентов с изолированной систолической АГ, а также при целом pядe сопутствующих заболеваний, когда другие классы антигипертензивных препаратов противопоказаны (например, бронхообструктивные состояния, вазоспастические и облитерирующие заболевания периферических артерий). Кроме того, антагонисты кальция разрешены к применению при АГ у беременных.
· В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов АК являются обязательным компонентом антиангинальной терапии стабильной стенокардии – в виде как монотерапии (в случае противопоказаний к β-блокаторам), так и комбинированной терапии в сочетании с β-блокаторами.
· Помимо основных клинических эффектов (гипотензивного, антиангинального), антагонисты кальция обладают доказанными органопротективными эффектами: кардиопротективным, нефропротективным, ангиопротективным и антиатеросклеротическим, что значительно повышает ценность данного класса среди кардиоваскулярных средств.
· Высокая клиническая эффективность нифедипина с модифицированным высвобождением связана и с повышением приверженности пациентов к лечению. Известно, что сложный режим приема лекарственных средств, высокая кратность приема значительно снижают комплайентность пациентов, а следовательно, уменьшают эффективность фармакотерапии в целом. Поэтому одним из путей повышения эффективности терапии у больных с АГ является применение препаратов с однократным приемом в сутки.
Таким образом, благодаря доказанной высокой эффективности и безопасности пролонгированные дигидропиридиновые АК являются одними из основных препаратов в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений на современном этапе развития кардиологии.

Подготовил Олег Мазуренко