Особенности фармакотерапии хронической сердечной недостаточности в сочетании с сахарным диабетом

Возрастающее количество сердечно-сосудистых заболеваний, достигших эпидемических масштабов во всем мире, обусловлено в значительной степени параллельным увеличением распространенности сахарного диабета (СД) 2 типа. Каждое из заболеваний увеличивает вероятность развития другого, а при наличии данного сочетания значительно растет смертность. Распространенность ХСН в общей популяции достигает 1-4% в зависимости от возраста. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что от 15 до 26% больных с недостаточностью кровообращения страдают СД 2 типа и около 12% c этим заболеванием имеют признаки ХСН. Примечательно, что в крупнейшие исследования по изучению СД пациенты с ХСН или не включались (UKPDS, DIABHYCAR, DCCT) или не были выделены в отдельную группу (FIELD, CARDS, PROACTIVE), несмотря на то что СД является важнейшим независимым фактором риска развития ХСН. Во Фремингемском исследовании, в которое были включены пациенты в возрасте от 45 до 74 лет, возникновение ХСН было отмечено в два раза чаще у мужчин и в пять раз – у женщин при наличии СД. Этот эффект был особенно выражен у пациентов до 65 лет, так как риск развития ХСН на фоне СД возрастал в четыре раза у мужчин и, соответственно, в восемь – у женщин. Согласно данным исследования UKPDS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study), в которое были включены пациенты с впервые диагностированным СД, частота возникновения ХСН составила 2,3 на 1000 человек в год для тех лиц, у которых уровень HbA1с не превышал 6%, и 11,9 на 1000 человек в год с уровнем HbA1с более 10%. Среди независимых факторов риска, ведущих к развитию ХСН у пациентов с СД 2 типа, выделяют высокий уровень HbA1с и повышенную массу тела. Исходя из данных UKPDS, при уменьшении уровня HbA1с на 1% риск возникновения ХСН снижался на 16%, а увеличение индекса массы тела (ИМТ) на 2,5 единицы приводило к повышению риска возникновения ХСН на 12%. Другие факторы риска – возраст, коронарные заболевания сердца и гипертензия, нефропатия с наличием протеинурии и альбуминурии, терминальная стадия ХСН, использование инсулина и длительность течения СД. Установлено, что к этой группе также относят гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе и инсулинорезистентность вне зависимости от наличия СД.

Несмотря на то что в исследованиях SOLVD, BEST и DIG СД оказался независимым предиктором смерти у пациентов с ХСН, такая закономерность отмечалась лишь у больных с ишемической ХСН. В то же время в Американском популяционном исследовании обнаружено, что повышение смертности у пациентов с СД было подтверждено у пациентов с ХСН неишемического генеза. В свою очередь, такие проекты, как DIAMOND-HF и CHARM, показали, что СД увеличивал риск фатального исхода вне зависимости от этиологии сердечной недостаточности.
Ассоциация СД и ХСН обусловлена мультисистемными нарушениями. Полагают, что основу взаимосвязей между диабетом и ХСН составляют такие общие патофизиологические процессы, как нейрогуморальная активация, эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс. В настоящее время доказано, что именно активация множественных нейрогуморальных систем организма является основой ХСН. Определенные осложнения СД, например инсулинорезистентность, ведут к развитию и прогрессированию ХСН частично за счет своих эффектов на нейрогуморальные системы.
Фармакологические вмешательства, направленные на эти системы (ингибирование ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), использование антагонистов рецепторов ангиотензина II и альдостерона, блокада β-адренорецепторов), продемонстрировали значительное снижение заболеваемости и смертности, ассоциированных с ХСН. За прошедшие два десятилетия на основании серии известных клинических исследований была разработана доказательная база по фармакотерапии этого заболевания. Данные, полученные на основе проспективных рандомизированных контролируемых клинических испытаний, убедительно показывают, что использование ингибиторов АПФ является базовым в лечении пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка. Эти исследования были приняты за основу разработанных клинических рекомендаций по ведению больных с ХСН. В связи с тем, что СД ассоциируется с особенно неблагоприятным прогнозом для пациентов с ХСН, необходимо раннее назначение терапии, основанной на доказательной базе, уменьшающей заболеваемость и смертность.

Ингибиторы АПФ
Данные метаанализа Garg and Yusuf, основанные на изучении 32 рандомизированных контролируемых исследований с применением терапии ингибиторами АПФ у пациентов с симптоматической ХСН, показали снижение смертности на фоне данной терапии в среднем на 23%. Такие эффекты ингибиторов АПФ, как антиатерогенный, антиишемический и гемодинамический, имеют важное значение для пациентов с СД, у которых блокада ренинангиотензиновой системы, в свою очередь, препятствует прогрессии почечной дисфункции. Данные литературы свидетельствуют о том, что использование ингибиторов АПФ также ведет к профилактике развития ХСН среди пациентов с СД 2 типа. В настоящее время накапливается все больше сведений, отражающих позитивное влияние применения ингибиторов АПФ на первичную и вторичную профилактику кардиоваскулярных событий среди пациентов с СД 2 типа. Например, исследование HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation) продемонстрировало значительные преимущества, связанные с применением ингибиторов АПФ у пациентов с установленной ИБС. Это исследование оценивало эффект от лечения рамиприлом/плацебо у 9297 пациентов, имеющих в анамнезе сосудистые заболевания или СД в сочетании с одним из дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска без систолической дисфункции ЛЖ или СН.
В результате лечения рамиприлом было отмечено снижение летальных исходов от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда, инсульта, общей смертности, уменьшение случаев реваскуляризаций, ХСН и осложнений, ассоциированных с диабетом. Применяемая терапия показала уменьшение риска возникновения ХСН на 23%. В подисследовании MICRO-HOPE, включившем 3577 пациентов с СД, изучалась способность рамиприла снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек у пациентов этой группы. Исследование было приостановлено через 4,5 года, так как стратегия с применением ингибиторов АПФ продемонстрировала стойкие преимущества по сравнению с плацебо у данной категории больных.
Эти исследования убедительно доказывают возможность этой группы препаратов снижать риск возникновения ХСН у пациентов с СД. Оказалось, что преимущества терапии ХСН с использованием ингибиторов АПФ сопоставимы у пациентов с наличием или отсутствием диабета.
Что касается антагонистов рецепторов ангиотензина II, то они традиционно используются как достойная альтернатива у пациентов с СД и ХСН при непереносимости ингибиторов АПФ. В международном проекте RENAAL 1513 пациентов с СД и нефропатией были рандомизированы в группы лоcартана 50-100 мг или плацебо.
Установлено достоверное снижение риска первой госпитализации по поводу ХСН на 32% у пациентов, принимавших лозартан (р=0,005). В другом известном исследовании LIFE лосартан значительно уменьшал риск первой госпитализации по поводу ХСН по сравнению с атенололом: HR 0,59 (0,38-0,92; р=0,019). В рамках проекта IDNT, где 1715 пациентов с диабетической нефропатией были рандомизированы в группы ирбесартана, амлодипина и плацебо, была продемонстрирована способность ирбесартана снижать риск возникновения ХСН по сравнению с плацебо: HR 0,72 (0,52-1,00; р=0,048).

Антагонисты альдостерона
В патогенезе миокардиального и сосудистого фиброза, играющего важнейшую роль в прогрессировании ХСН, первостепенное значение имеет активация минералокорти-коидных рецепторов. Логично предположить, что подавление продукции альдостерона, вызывающего большое количество неблагоприятных эффектов при ХСН, имеет положительное значение.
В исследовании RALES (The Randomized Aldactone Evaluation Study), которое было спланировано для оценки улучшения прогноза у пациентов с тяжелой ХСН при добавлении к стандартной терапии сердечной недостаточности антагониста альдостерона спиронолактона, рандомизировано 16 663 пациента с ХСН IV функционального класса по NYHA и фракцией выброса менее 35%. Все пациенты на момент включения получали терапию ингибиторами АПФ и петлевыми диуретиками. У пациентов, находящихся в ветви спиронолактона, после 24 мес терапии смертность снизилась на 30% по сравнению с плацебо. В отличие от RALES, в котором не было представлено данных субанализа относительно пациентов с СД и ХСН, в многоцентровом исследовании EPHESUS (the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) была проанализирована именно эта группа пациентов. На фоне лечения эплереноном отмечалось снижение общей смертности на 15%, при этом значимых различий в отношении уменьшения данного показателя у пациентов с СД или без него выявлено не было.
Таким образом, использование антагонистов альдостерона наряду с применением стандартной терапии снижает смертность у пациентов с ХСН независимо от наличия СД.

β-Блокаторы
Несмотря на имеющиеся теоретические сомнения по поводу применения
β-блокаторов у пациентов с СД 2 типа, в частности нарушение чувствительности к инсулину и снижение чувствительности к симптомам гипогликемии, существуют веские доказательства уменьшения заболеваемости и смертности на фоне применения данной группы препаратов. В знаменитом британском исследовании UKPDS было продемонстрировано, что β-блокаторы могут предотвращать развитие ХСН у пациентов с СД. Хотя изначально оно планировалось для доказательства преимуществ строгого контроля АД у больных с СД (целевое систолическое артериальное давление ниже 150 мм рт. ст.), пациенты, включенные в это исследование, в качестве основного лечения получали терапию атенололом или ингибитором АПФ каптоприлом. Было отмечено значительное (в среднем на 56%) уменьшение риска развития ХСН у пациентов, АД которых жестко контролировалось с помощью проводимого лечения. Также было показано снижение смертности у пациентов с установленной ХСН на фоне приема β-блокаторов.
Оценка влияния данной группы препаратов, проведенная на основе 20 опубликованных клинических исследований, включивших более 10 тыс. пациентов с ХСН, показала уменьшение риска смерти у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью ХСН на 34%. Эффективность и безопасность применения β-блокаторов у пациентов с СД и без него, у которых имелись симптомы тяжелой степени тяжести ХСН, были продемонстрированы в исследовании COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study), включившем 2200 пациентов с ХСН IV степени по NYHA и фракцией выброса менее 25%. Оно завершилось досрочно ввиду значительного снижения смертности от разных причин на фоне терапии карведилолом (на 35%) и уменьшения комбинированного риска смерти и госпитализации. Преимущества от лечения карведилолом были продемонстрированы уже после первых 8 нед лечения у больных во всех подгруппах, включая пациентов высокого риска. Интересно отметить, что в COPERNICUS относительный риск снижения общей смертности у пациентов с СД и без него был одинаков и составил 35%.
В исследовании US Carvedilol Heart Failure Study так же, как и в COPERNICUS, было отмечено значительное снижение общей смертности у пациентов с СД, получавших терапию карведилолом. В то же время в проекте MERIT-HF (The Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) отмечалась тенденция к снижению смертности от всех причин у больных с СД, получавших метопролола сукцинат, однако изменения не достигали критерия достоверности.
Несмотря на очевидные доказательства преимуществ эффективности и безопасности, β-блокаторы мало назначаются в диабетической популяции. Остается также дискутабельным вопрос об оптимальном β-блокаторе при всем разнообразии этой группы лекарственных препаратов при лечении СД и ХСН. Новые вазодилатирующие β-блокаторы, например карведилол, оказали нейтральный или даже позитивный эффект на дислипидемию и инсулинорезистентность. Однако данное суждение основано на небольшом исследовании пациентов с артериальной гипертензией, в то время как доказательств преимуществ использования одного β-блокатора в сравнении с другим у пациентов с СД и ХСН пока нет.
Большинство рекомендаций по лечению ХСН применимы по отношению к пациентам с сопутствующим СД, а вопрос об эффективности и безопасности применения антидиабетической терапии у больных с установленной ХСН изучен значительно меньше. Фармакологическая терапия гипергликемии у пациентов с СД 2 типа значительно изменилась за последние десять лет. Ранее терапевтические возможности ограничивались инъекционным инсулином и производными сульфонилмочевины. Сегодня клиницисты могут выбирать из широкого спектра различные лекарственные средства, которые имеют уникальный механизм действия и разнообразные метаболические преимущества со строго определенным набором побочных эффектов. Лечение больных СД 2 типа с наличием дисфункции желудочков представляет собой достаточно трудную задачу, поскольку два наиболее популярных класса антигипергликемических препаратов – бигуаниды (метформин) и тиоглитазоны (розиглитазон, пиоглитазон) – с недавнего времени противопоказаны больным с декомпенсированной ХСН. Анализ наиболее рациональной антигипергликемической терапии у этой постоянно увеличивающейся когорты пациентов был проведен известными специалистами Frederick Masoudi Silvio и E. Sizucchi. В настоящее время выделяют несколько основных классов гипогликемических препаратов, в частности производные сульфонилмочевины, меглитиниды, модуляторы инкретинов, ингибиторы a-глюкозидазы, бигуаниды, тиазолидиндионы и инсулины.

Препараты сульфонилмочевины
Препараты сульфонилмочевины (глибурид, глипизид и глимепирид), до недавнего времени считавшиеся основными в лечении СД 2 типа, воздействуют на эндогенную секрецию инсулина. Хотя до сих пор не ясно, связана ли глюкозонезависимая стимуляция секреции инсулина на фоне применения данных препаратов с усугублением дисфункции β-клеток. Производные сульфонилмочевины достаточно часто используются у пациентов с СД и ХСН. В канадском исследовании, проведенном с участием 1833 пациентов с СД и вновь диагностированной ХСН, 42% участников получали монотерапию и 47% принимали комбинированное лечение препаратами сульфонилмочевины и метформином. Производные сульфонилмочевины стимулируют выработку эндогенного инсулина, что в виду инсулинорезистен-тности, существующей при СД и ХСН, не является рациональной схемой лечения. По данным ретроспективного американского когортного исследования, у пациентов, лечение которых начиналось с применения инсулина, уровень госпитализации был выше по сравнению с теми, кто получал препараты сульфонилмочевины(ОР=1,56 (1,00-2,45) р=0,05). В то же время в классическом исследовании UKPDS применение препаратов сульфонилмочевины не ассоциировалось с развитием ХСН. Снижение популярности этого класса препаратов на сегодняшний день обусловлено не только риском возникновения гипогликемии и увеличением массы тела, но и является результатом появления большого количества других фармакологических препаратов.

Меглитиниды
Прандиальные регуляторы – меглитиниды (репаглинид, натеглинид) – относятся к стимуляторам секреции инсулина, принимаемым после еды. Их особенность состоит в том, что они имеют более физиологичный активный профиль, позволяющий строго контролировать постпрандиальный уровень глюкозы по сравнению с препаратами сульфонилмочевины. Применение меглитинидов ассоциируется с гипогликемическими состояниями и увеличением массы тела, однако в меньшей степени, чем при лечении сульфонилмочевиной.

Модуляторы инкретинов
Модуляторы инкретинов относятся к новому классу препаратов, механизм действия которых заключается в повышении секреции инсулина через желудочно-кишечные пептиды, которые вырабатываются в ответ на стимуляцию кишечника пищей. Этот широкий класс лекарственных средств в настоящее время представлен инъекционным аналогом глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1) экзенатидом и пероральным ингибитором дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) – ситаглиптин, вилдаглиптин. Помимо воздействия на глюкозозависимую инсулиновую секрецию, данная группа препаратов также уменьшает панкреатическую секрецию глюкагона и замедляет опорожнение желудка. Экзенатид также может оказывать центральный эффект на центр насыщения. Стимуляторы секреции инсулина широко используются у пациентов с ХСН. Но существует теоретический риск побочных реакций при их применении у пациентов с нарушением систолической функции левого желудочка на фоне ИБС из-за потенциальных эффектов данной группы препаратов на ишемическое прекондиционирование. В настоящее время нет достоверных данных об эффективности применения модуляторов инкретинов, аналогов глюкагонподобного пептида 1 и ингибиторов дипептидилпептидазы IV у пациентов с ХСН. В то же время не существует убедительных причин, почему эти препараты не могут быть использованы в указанных клинических ситуациях. Следует заметить, что GLP-1-рецепторы были найдены в ткани сердца, и предварительные исследования на животных моделях с атеросклеротическим поражением сердца и кардиомиопатией оказались достаточно интригующими. В недавно проведенном исследовании группа специалистов опубликовала данные об улучшении работы левого желудочка на фоне приема данных препаратов.

Ингибиторы α-глюкозидазы
В эпидемиологических исследованиях была показана более тесная ассоциация между уровнем постпрандиальной глюкозы и сердечно-сосудистым риском, нежели между уровнем глюкозы натощак. Ингибиторы a-глюкозидазы блокируют абсорбцию глюкозы в кишечнике, таким образом уменьшая уровень постпрандиальной глюкозы. В целом эти препараты значительно менее эффективны в снижении содержания глюкозы по сравнению с другими доступными классами антидиабетических препаратов. Кроме того, их использование ассоциируется с более частыми побочными эффектами со стороны пищеварительной системы, включая спастические боли в кишечнике, метеоризм и диарею, которые могут быть уменьшены путем медленной титрации доз.

Бигуаниды
Бигуаниды, в частности метформин, уменьшают гипергликемию за счет уменьшения продукции глюкозы в печени. Так как применение бигуанидов часто ассоциировано с развитием лактоацидоза, метформин имеет много противопоказаний, которые необходимо учитывать. Лечение этим препаратом приводит не только к потере массы тела, но может также сочетаться с развитием тошноты и диареи, особенно в начале лечения. В то же время действие метформина направлено на несколько составляющих метаболического синдрома и обладает дополнительными сердечно-сосудистыми преимуществами, которые были продемонстрированы в исследовании UKPDS. Результаты анализа показали, что у пациентов с избыточным весом, находящихся на лечении метформином, уменьшался риск развития конечных сердечно-сосудистых точек преимущественно за счет снижения уровня гипергликемии. Существуют веские основания предполагать, что дополнительное позитивное влияние метформина на клинические исходы у пациентов с ХСН и СД может быть опосредовано его внутренними дополнительными свойствами, такими как способность к снижению уровня общего ХС и ХС ЛПНП, плазменных концентраций альдостерона, С-реактивного протеина, фактора Виллебранда и индекса HOMA-IR. Кроме того, клиническое значение имеет обнаруженный у метформина антикоагуляционный потенциал.
Однако в руководствах Американской диабетической ассоциации (ADA) метформин противопоказан пациентам с ХСН, в связи с чем на упаковках даже имеется специальная кодировка. Несмотря на это, «противопоказанный» метформин широко применяется в клинической практике. Как уже отмечалось ранее, в канадском исследовании из 1833 пациентов с СД и вновь диагностированной ХСН 11% больных получали метформин и 47% – комбинированную терапию препаратами сульфонилмочевины и метформином. Принимая во внимание то, что метформин остается широко назначаемым препаратом у пациентов с СД с ХСН, а альтернативные методы лечения довольно ограничены, необходимо более тщательно анализировать риски и преимущества от применения метформина в данной популяции пациентов.

Тиозолидиндионы
Тиозолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон) – гипогликемические средства, механизм действия которых заключается в снижении продукции гепатоцитами глюкозы и активации ее утилизации в периферических тканях (в мышцах, печени, жировой ткани) за счет уменьшения степени инсулинорезистентности. Опубликованный ADA/AHA консенсус рекомендует осторожное использование глитазонов у пациентов с ХСН I-II классов и не рекомендует у пациентов с ХСН III-IV классов по NYHA в связи с увеличением риска декомпенсации ХСН. Глитазоны вызывают задержку жидкости (в связи с чем отмечается снижение уровня гемоглобина и гематокрита), отеки и увеличение веса (в среднем на 1-3 кг), а также, как было отмечено в некоторых исследованиях, и увеличение случаев возникновения ХСН. Механизм задержки жидкости при применении глитазонов не вполне ясен. Возможно, это связано со стимуляцией накопления натрия и повышением объема плазмы через PPAR-зависимый путь в собирательных канальцах, а также с усилением эндотелиальной проницательности и повышением интерстициального ионного транспорта. При добавлении глитазонов к инсулинотерапии риск развития отеков значительно увеличивался. Что касается воздействия на функцию и структуру миокарда, то при применении глитазонов в 52-недельном исследовании у больных с ХСН, получавших терапию глибуридом и розиглитазоном, не отмечалось снижения фракции выброса. Некоторые крупные рандомизированные контролируемые исследования продемонстрировали увеличение риска возникновения ХСН у пациентов, получавших глитазоны. В проведенном недавно метаанализе семи рандомизированных контролируемых исследований представлены исходы более чем у 20 тыс. пациентов, получавших пиоглитазон или розиглитазон. По сравнению с контролем в группе больных, принимавших глитазоны, был отмечен повышенный риск развития ХСН (OP=1,72 (1,21-2,42)). В то же время этот класс лекарственных средств не увеличивал риск смерти от сердечно-сосудистых причин. Необходимо заметить, что в большинстве исследовательских проектов с глитазонами исключались пациенты с тяжелым течением ХСН. Только одно проспективное исследование изучало использование глитазонов у этой группы пациентов. В 52-недельное рандомизированное исследование были включены 224 пациента с ХСН с III-IV классом по NYHA, получавшие розиглитазон или плацебо. Розиглитазон не оказывал побочных эффектов на сердечную функцию, но повышал частоту возникновения отеков нижних конечностей. На сегодняшний день имеются данные о том, что пиоглитазон, но не розиглитазон, может уменьшать число макрососудистых событий у пациентов с СД. Глитазоны могут оказывать также дополнительные эффекты на сердечно-сосудистую систему, такие как улучшение эндотелиальной функции, вазодилатацию и снижение АД. Несмотря на то что данная группа препаратов является эффективной в контроле уровня глюкозы у пациентов с СД, очевидно, что они повышают риск развития ХСН. Хотя не совсем понятно, связано ли это повышение риска с увеличением уровня смертности. На сегодняшний день глитазоны не рекомендуют к применению у пациентов с ХСН III-IV класса по NYHA.

Инсулин
Несмотря на то что инсулин остается одним из основных препаратов в лечении СД, традиционно он назначается довольно поздно, как правило, в связи с неэффективностью пероральных препаратов. В свою очередь, инсулинотерапия ассоциируется с увеличением массы тела и частым развитием гипогликемических состояний. Данные литературы относительно признания инсулинотерапии независимым фактором риска развития ХСН у пациентов с СД достаточно противоречивы. Так, в американском ретроспективном когортном исследовании с участием 23 440 пациентов с СД без ХСН изучалось влияние начального лечения СД на уровень госпитализации по поводу ХСН. У больных, терапия которых начиналась с применения инсулина, риск госпитализаций по сравнению с пациентами, получавшими лечение препаратами сульфонилмочевины, был выше в среднем на 56% (OP=1,56 (1,00-2,45); р=0,05). Однако эти данные не подтвердились результатами другого известного исследования UKPDS.
Доказательства относительно влияния инсулинотерапии на увеличение смертности от ХСН остаются спорными. У пациентов с СД, получавших инсулинотерапию в исследовании CHARM, значительно возрастал риск смерти по сравнению с лицами, не получавшими инсулин. Инсулинотерапия оказалась независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности у пациентов в исследовании BEST: HR 1,30 (1,03-1,65). Напротив, в американском ретроспективном когортном исследовании с участием более 16 тыс. пациентов с СД и ХСН связи между применением инсулина и повышением смертности зарегистрировано не было. Согласно алгоритму-консенсусу Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (ADA/EASD) инсулинотерапия показана при неэффективности пероральной сахароснижающей терапии, то есть невозможности достижения компенсации СД (уровень HbA1с ниже 7%). Базальный инсулин может быть назначен даже в тех ситуациях, когда недостаточно эффективным оказался препарат первой линии (метформин), и рассматривается как достойная альтернатива препаратам сульфонилмочевины и глитазонам. Раннее присоединение инсулинотерапии к пероральным сахароснижающим средствам помогает добиться контроля гликемии, уменьшает инсулинорезистентность, улучшает функцию β-клеток и снижает риск развития поздних осложнений СД. Недавно FDA США одобрило использование ингаляционного инсулина, что открывает новые возможности для пациентов, отказывающихся от проведения инсулинотерапии.
Антигипергликемическая терапия, основанная на доказательной базе для лечения пациентов с СД и ХСН, продолжает оставаться достаточно трудной задачей, так как на сегодняшний день нет рандомизированных исследований, которые бы адекватно обосновывали все риски и преимущества у данной категории больных. До того времени, как эта информация будет получена, пациентам с СД и ХСН должна проводиться такая же агрессивная терапия, как и всем другим больным с ХСН. В целом лечение должно начинаться с модификации образа жизни, включая диету, переносимые физические нагрузки и оптимизацию веса. Очевидно, это будет непростой задачей для группы пациентов, у которых переносимость физических нагрузок значительно снижена. При необходимости медикаментозной терапии возможно применение стимуляторов секреции инсулина, ингибиторов дипептидилпептидазы IV или ингибиторов глюкозидазы в качестве инициирующего лечения. Как дополнительная терапия у пациентов, которые уже принимают препараты сульфонилмочевины и/или метформин, могут быть использованы экзенатиды. В случае неэффективности монотерапии необходимо назначение комбинации препаратов, дополняющих друг друга по механизму действия. Пациентам с начальными стадиями ХСН, особенно с такими клиническим особенностями, как инсулинорезистентность и метаболический синдром, использование метформина и ти-азолидонов может быть показано при условии тщательного последующего контроля за их состоянием и оценкой клинического статуса. Несмотря на имеющиеся предостережения по поводу использования инсулинотерапии при наличии ХСН, многим пациентам она, безусловно, показана.
В связи с получением результатов таких последних исследований, как ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) и ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), широко обсуждается вопрос о необходимости строгого контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа. В настоящее время остается принципиально нерешенным вопрос о влиянии снижения уровня глюкозы на предотвращение развития сердечно-сосудистых событий, хотя достоверно известно, что интенсивный гликемический контроль уменьшает риск развития микрососудистых осложнений. Эти два исследования были разработаны для проверки гипотезы о том, что стратегия, включающая использование различных видов гипогликемических препаратов для достижения жесткого контроля уровня гликемии, должна улучшить клинические исходы у пациентов с СД 2 типа. Однако в исследовании ACCORD было показано, что данный подход не приводит к уменьшению риска развития макрососудистых осложнений. По сравнению со стандартной терапией применение интенсивного лечения с целью достижения нормального уровня HbA1с в течение 3,5 года не только не уменьшило возникновение сердечно-сосудистых событий, но и было ассоциировано с повышением общей смертности. Необходимо, однако, помнить, что исходно общая смертность в обеих группах была ниже по сравнению с данными эпидемиологических исследований у пациентов этой категории. Согласно данным Объединенной рабочей группы ADVANCE терапевтическая стратегия, направленная на снижение уровня HbA1с ниже 6,0% на протяжении 3,5 года наблюдения по сравнению со стратегией поддержания его целевого уровня от 7,0 до 7,9%, увеличивала общую смертность на 22% и смертность от сердечно-сосудистых причин на 10% у пациентов с предыдущими сердечно-сосудистыми событиями и множественными факторами сердечно-сосудистого риска. В то же время в группе пациентов интенсивного контроля без наличия сердечно-сосудистых событий в анамнезе и базовым уровнем HbA1с ниже 8% было отмечено значительное снижение уровня фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами высокого уровня риска. Тревожные результаты, полученные в исследовании ACCORD, показывают, что достижение нормогликемического уровня глюкозы за счет использования агрессивной комбинированной терапии с использованием тиозолидиндионов, препаратов сульфонилмочевины, метформина и инсулина ассоциировалось со значительным увеличением общей смертности. Это вызвало большой интерес со стороны специалистов. Предполагается, что повышение уровня смертности было вызвано не сердечно-сосудистыми причинами, а произошло за счет возникновения гипогликемических состояний, повышения массы тела и задержки жидкости. Ежегодное количество гипогликемических эпизодов, требующих медицинского вмешательства, составило 3,1% в группе интенсивной терапии и 1,0% – в группе стандартной терапии, прирост массы тела за 3 года наблюдения составил 3,5 и 0,4 кг соответственно. Примечательно также, что повышение массы тела более чем на 10 кг было отмечено более чем у 27% пациентов. Комбинированная терапия производными сульфонилмочевины совместно с применением инсулина ассоциируется с повышенным риском развития гипогликемии, а применение тиозолидиндионов сопряжено с задержкой жидкости. Если это подтвердится, то дальнейшие изучения по снижению сердечнососудистого риска за счет достижения нормогликемии должны будут проводиться с использованием препаратов, имеющих низкий риск возникновения гипогликемии и увеличения массы тела. Несмотря на то что в исследовании ADVANCE было сообщено о снижении комбинированных первичных конечных точек по макро- и микрососудистым событиям на 10%, отдельный анализ по макрососудистым событиям их значимого уменьшения не показал.
Современные рекомендации, основанные на данных клинических исследований, предполагают принятие стратегии «индивидуального подхода», принимая во внимание тот факт, что у пациентов с тяжелыми и частыми гипогликемическими состояниями целевые значения уровня гликемии должны быть ниже. Уровень HbA1с должен составлять около 7% в популяции пациентов высокого риска развития сердечно-сосудистых событий, особенно когда использование агрессивной гипогликемической терапии еще только обсуждается.
Это обусловлено тяжелым характером заболевания (одновременным существованием нескольких факторов риска при СД, необходимостью применения препаратов разных классов). Кроме того, больные СД в нашей стране традиционно наблюдаются у эндокринологов и недостаточно часто проводят коррекцию сердечно-сосудистой терапии.
Таким образом, пациенты с СД относятся к группе высокого риска развития ХСН, а при сочетании СД и ХСН смертность значительно возрастает. Лечение таких больных в обычной практике кардиолога или терапевта представляет собой достаточно трудную и ответственную клиническую задачу. Трудность лечения состоит и в том, что почти 70% пациентов с СД не верят, что они относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний. Клинические исследования доказали необходимость нейрогуморальной блокады при ХСН независимо от наличия СД путем применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и альдостерона, а также β-адреноблокаторов, продемонстрировавших высокую эффективность у этих пациентов на протяжении всего сердечно-сосудистого континуума. Вместе с тем, вопрос об оптимальной гипогликемической терапии у пациентов с СД на фоне ХСН остается открытым ввиду ограниченности данных доказательной медицины.
Руководство, разработанное и опубликованное в 2007 г. Европейским обществом кардиологов (ESC) совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD) и суммировавшее наиболее важные рекомендации по лечению пациентов с нарушениями углеводного обмена и заболеваниями сердечно-сосудистой системы, нацелено на выработку совместного подхода к этой проблеме со стороны кардиологов и эндокринологов-диабетологов, что позволит улучшить качество диагностики и лечения больных, у которых отмечают сочетанные сердечно-сосудистые и метаболические заболевания. Подобный кардиодиабетологический подход не только крайне важен для пациентов, но и открывает путь для дальнейшего прогресса в области кардиологии и диабетологии.