Фармакологічне дослідження анальгетичної активності препаратів терафлекс і терафлекс адванс

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) широко використовуються в багатьох галузях медицини для лікування запальних процесів різної природи та локалізації і є одними з найбільш клінічно значимих лікарських засобів. За даними ВООЗ, майже 20% населення нашої планети регулярно приймають НПЗП.
НПЗП – одні з найбільш важливих «симптоматичних» лікарських засобів у ревматології, оскільки їх фармакодинамічний потенціал перекриває майже весь спектр основних симптомів, найбільш характерних для ревматологічних хворих.

Незважаючи на безсумнівну клінічну ефективність НПЗП, їх застосування має ряд обмежень. Це насамперед пов’язано з тим, що навіть нетривале застосування цих препаратів у невисоких дозах може призвести до розвитку побічних ефектів, які в цілому зустрічаються майже у 25% випадків, а у 5% – становлять серйозну загрозу життю.
Тому актуальною проблемою сучасної фармакології є пошук альтернативних шляхів модифікації «класичних» НПЗП з метою розширення їх потенційних можливостей та нівелювання побічних ефектів.
У зв’язку з цим особливу увагу вчених привертають препарати хондропротекторної дії, які не тільки сприяють посиленню фармакологічних ефектів НПЗП, а й покращують їх токсикодинамічні властивості, що загалом значно розширює можливості застосування препаратів цієї групи в ревматологічній практиці. У свою чергу, відомо, що хондропротекторні засоби проявляють слабку протизапальну дію, за силою якої значно поступаються класичним НПЗП, та практично не володіють анальгетичними властивостями.
Таким чином, можна припустити, що, створюючи комбіновані засоби на основі НПЗП та хондропротекторів, можна отримати препарат, що проявляє виражену анальгетичну, протизапальну та хондропротекторну активність і при цьому має покращені токсикологічні характеристики. Крім того, подібний препарат буде патогенетично обґрунтованим у терапії запальнодеструктивних захворювань суглобів, оскільки він буде містити компонент, що, з одного боку, має знеболюючу та протизапальну активність, а з іншого – протидіє деструкції та сприяє збереженню хрящової тканини.
Результати експериментальних досліджень, проведених нами раніше, переконливо підтверджують це припущення. Так, було отримано дані про потенціюючий вплив глюкозаміну гідрохлориду на протизапальні властивості НПЗП, що дозволяє знизити середню ефективну дозу (ЕД50) останніх у середньому в 2,0-2,77 раза за збереження високого рівня фармакологічної активності (І.А. Зупанець і співавт., 1991, 2002).
Окрім того, в іншому дослідженні (R.J. Tallarida et al., 2003) переконливо показано потенціюючий вплив глюкозаміну на анальгетичні властивості класичних НПЗП. Так, за сумісного застосування глюкозаміну сульфату з ібупрофеном було досягнуто зниження середньоефективних доз останнього в 2,5 раза: з 26 до 11 мг/кг на моделі ацетилхолінового абдомінального тесту в мишей. Причому, найбільшу активність проявила комбінація зі співвідношенням глюкозаміну та ібупрофену 2:1.
Сумісне застосування НПЗП з глюкозаміном (ГА) набуває особливої значущості у разі лікування суглобового синдрому, оскільки більшість НПЗП чинять негативний вплив на метаболізм суглобового хряща, що проявляється у пригніченні синтезу глікозаміногліканів і колагену. Заслуговує уваги те, що серед класичних НПЗП ібупрофен проявляє відносно незначну хондротоксичну активність, оскільки порушує процеси метаболізму та регенерації хрящової тканини тільки у високих концентраціях, які, у свою чергу, утворюються тільки за перевищення середньої терапевтичної дози (СТД). Водночас сам ГА володіє недостатньою протизапальною дією для купірування запального процесу в артрозному суглобі. Тому сумісне застосування НПЗП з ГА дозволяє більш ефективно впливати на обидві ланки патогенезу цього захворювання – запальну та деструктивну.
Незважаючи на інтенсивний розвиток фармацевтичного ринку протизапальних та хондропротекторних засобів, сьогодні в Україні відомий тільки один препарат, що у своєму складі містить хондропротектори (глюкозаміну сульфат та хондроїтину сульфат – ХС) та НПЗП (ібупрофен) і позиціонується як анальгетичний засіб для лікування запальнодеструктивних захворювань суглобів. Цим засобом є Терафлекс Адванс.
Популярність препарату Терафлекс Адванс постійно зростає, і його все частіше застосовують як знеболювальний засіб при запальнодеструктивних захворюваннях суглобів. Препарат рекомендовано використовувати по 2 капсули тричі на день. Таким чином, разова доза препарату з ібупрофеном становить 200 мг, а добова – 600 мг, що в 2,5-3 рази менше, ніж СТД чистого ібупрофену. У ряді клінічних досліджень показано, що препарат Терафлекс Адванс проявляє виражену анальгетичну активність та сприяє нормалізації функції суглобів у хворих з больовим синдромом на тлі гонартрозу (В.В. Поворознюк, Н.И. Дзерович, 2006).
У зв’язку з вищевикладеним актуальним представляється пошук шляхів розширення потенційних можливостей застосування «класичних» НПЗП та хондропротекторів як ненаркотичних анальгетиків. Тому метою дослідження стало фармакологічне вивчення анальгетичної активності препаратів Терафлекс і Терафлекс Адванс як монопрепаратів і в різних поєднаннях порівняно з компонентами, що входять до їх складу.

Матеріали та методи
Експериментальні дослідження проведено на 72 білих безпородних мишах-самцях вагою 20-22 г. Піддослідні тварини утримувались у віварії Національного фармацевтичного університету згідно зі стандартними санітарними нормами на необхідному харчовому раціоні.
Об’єктами досліджень було обрано такі препарати.
· Терафлекс – капсули для перорального застосування, що містять:
– глюкозаміну гідрохлориду – 500 мг;
– хондроїтину сульфату – 400 мг.
· Терафлекс Адванс – капсули для перорального застосування, що містять:
– глюкозаміну сульфату – 250 мг;
– хондроїтину сульфату – 200 мг;
– ібупрофену – 100 мг.
Дослідження проводили відповідно до рекомендацій Державного фармакологічного центру МОЗ України на моделі «оцтовокислих корчів», яку можна розглядати як класичну скринінгову «інтегративну» модель, оскільки введення оцтової кислоти сприяє загальній активації ноцицептивної системи та місцевому вивільненню брадикініну, гістаміну, серотоніну, простагландинів, лейкотриєнів та інших медіаторів болю, що призводить до розвитку мимовільних скорочень м’язів живота – корчів, які супроводжуються витягуванням задніх кінцівок та вигинанням спини. Таким чином, дослідження анальгетичної активності лікарських засобів на моделі «оцтовокислих корчів» дозволяє визначити наявність впливу препарату відразу на всі медіатори периферичного компоненту больового синдрому.
Больовий синдром відтворювали шляхом внутрішньочеревного введення 0,6% розчину оцтової кислоти з розрахунку 0,1 мл на 10 г маси тварини. Хімічний подразник вводили через 1 год після введення досліджуваних препаратів з наступним спостереженням за тваринами протягом 20 хв та визначенням кількості корчів – специфічних скорочень черевних м’язів живота у тварин.
Усіх тварин було попередньо розділено на 9 експериментальних груп по 8 тварин у кожній таким чином:
1 група – контрольна патологія;
2 група – тварини, які отримували Терафлекс у дозі 75,6 мг/кг маси тіла (за сумою діючих речовин), яка відповідає разовій СТД для людини, перерахованій за коефіцієнтами видової чутливості;
3 група – тварини, які отримували Терафлекс Адванс у дозі 92,4 мг/кг (за сумою діючих речовин), яка відповідає разовій СТД для людини, перерахованій за коефіцієнтами видової чутливості;
4 група – тварини, які отримували глюкозаміну сульфат у дозі 42 мг/кг (відповідає вмісту у препараті Терафлекс Адванс);
5 група – тварини, які отримували хондроїтину сульфат у дозі 33,6 мг/кг (відповідає вмісту у препаратах Терафлекс і Терафлекс Адванс);
6 група – тварини, які отримували ібупрофен у дозі 16,8 мг/кг (відповідає вмісту у препараті Терафлекс Адванс);
7 група – тварини, які отримували ібупрофен у дозі 170 мг/кг (ЕД50 за анальгетичною активністю);
8 група – тварини, які отримували комбінацію глюкозаміну сульфату та ібупрофену у співвідношенні 2,5:1 у загальній дозі 58,8 мг/кг (відповідає вмісту у препараті Терафлекс Адванс);
9 група – тварини, які отримували комбінацію хондроїтину сульфату та ібупрофену у співвідношенні 2:1 та загальній дозі 50,4 мг/кг (відповідає вмісту у препараті Терафлекс Адванс).
Усі препарати вводили перорально одноразово за 1 год до відтворення патології у вигляді суспензій, які виготовляли загальноприйнятими методами. Тварини контрольної групи в еквівалентній кількості отримували фізіологічний розчин.
Анальгетичну активність оцінювали за здатністю препаратів зменшувати кількість корчів у дослідній групі тварин порівняно з контрольною і виражали у відсотках. Розрахунок проводили за формулою:
де А – анальгетична активність, %;
Ск – середня кількість корчів у контрольній групі;
Сд – середня кількість корчів у дослідній групі.
Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою комп’ютерних програм методами варіаційної статистики з використанням критеріїв Фішера-Ст’юдента та непараметричних методів аналізу.

Результати дослідження
Результати досліджень показали, що під впливом подразнюючого агента у мишей формується виражений больовий синдром, який протягом перших 20 хв проявляється розвитком скорочень м’язів живота у середній кількості 53,38±5,03 (табл.). У разі використання за 1 год до відтворення патології таких засобів, як Терафлекс Адванс та ібупрофен у дозах 16,8 та 170 мг/кг, а також комбінацій ГА сульфату й ХС з ібупрофеном, було відмічено значне зниження кількості корчів у тварин, що мало вірогідний характер та вказує на наявність у цих засобів анальгетичної активності. На відміну від цього застосування ГА сульфат, ХС, а також їх комбінації в аналогічних (еквівалентних) дозах майже не знижувало кількості корчів і, отже, не супроводжувалось анальгетичним ефектом.
Розрахунки анальгетичної активності дослідних засобів та наступний аналіз отриманих результатів наочно відображають вищеописану ситуацію. Згідно з даними, наведеними у таблиці, як і очікувалося, найбільшу анальгетичну активність, яка становила 62,5%, проявив ібупрофен у дозі 170 мг/кг, яка відповідає ЕД50 за анальгетичною активністю на цій моделі. Причому, у дозі 16,8 мг/кг, що відповідає вмісту у препараті Терафлекс Адванс, ібупрофен проявив активність лише 23,9%, що за кількістю корчів мала незначні вірогідні відмінності від контролю. У той же час за комбінованого застосування похідних ГА з ібупрофеном відбувалося значне підвищення анальгетичної активності (більш ніж у 2 рази), яка зростала до 48,2% у разі використання препарату Терафлекс Адванс.
За використання комбінації ГА сульфату та ХС з ібупрофеном активність була дещо меншою – 34,9 та 28,1% відповідно. Препарат Терафлекс проявив рівень активності більше 21%. Інші препарати проявили анальгетичну активність менше 20%, що не має вірогідного значення і тому не становить наукового інтересу (рис.).
Отже, можна попередньо заключити, що такі компоненти, як ГА сульфат та ХС, у разі застосування їх як монопрепаратів практично не чинять прямого анальгетичного впливу. Слабку анальгетичну активність проявляє ібупрофен у дозі 16,8 мг/кг, що у десять разів менше, ніж середньоефективна доза НПЗП на цій експериментальній моделі. Однак за комбінованого застосування ібупрофену з похідними глюкозаміну відбувається значне підвищення його анальгетичної активності, яке і спостерігається у разі застосування препарату Терафлекс Адванс. Причому, найвищу активність демонструє саме Терафлекс Адванс – 48,2%, не маючи вірогідних відмінностей з групою, яка отримувала ібупрофен у дозі 170 мг/кг, що свідчить про наявність потенціюючого впливу з боку комбінації глюкозаміну сульфату та хондроїтину сульфату. Таким чином, можна зробити висновок, що сумісне застосування похідних глюкозаміну, хондроїтину сульфату з ібупрофеном призводить до підвищення рівня анальгетичної активності останнього приблизно в 2 рази.
Також слід відмітити, що застосування ХС в умовах «оцтовокислих корчів» не супроводжується анальгетичним ефектом у разі монопрепарату та проявляє зовсім незначну дію в комбінації з ібупрофеном без проявлення потенціюючих ефектів. Це свідчить про те, що саме наявністю похідних ГА зумовлена висока активність препарату Терафлекс Адванс.

Висновки
Таким чином, отримані дані дозволяють зробити висновок, що комбінація похідних глюкозаміну та хондроїтину сульфату чинить потенціюючий вплив на анальгетичну активність ібупрофену, що й зумовлює високий рівень активності препарату Терафлекс Адванс, за силою якої він вірогідно перевершує препарат Терафлекс та статистично не поступається за рівнем активності монотерапії ібупрофеном у десять разів більшій дозі, ніж у складі Терафлексу Адванс.

Література
1. Зупанец И.А., Дроговоз С.М., Бездетко Н.В. и др. Влияние глюкозамина на антиэкссудативный эффект нестероидных противовоспалительных средств // Фармакология и токсикология. – 1991. – Т. 54, № 2. – С. 61-63.
2. Зупанець І.А., Попов С.Б., Отрішко І.А. Експериментальне вивчення протизапальної активності композиції глюкозаміну гідрохлориду та диклофенаку натрію на моделі карагенінового набряку // Клінічна фармація. – 2002. – Т. 6, № 2. – С. 48-50.
3. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. – К.: Морион, 2003. – 448 с.
4. Модифікація фармакологічних властивостей нестероїдних протизапальних препаратів аміноцукром глюкозаміну гідрохлоридом: Методичні рекомендації / С.Б. Попов, С.К. Шебеко, К.О. Зупанець, І.А. Отрішко, Н.П. Безугла. – Харків, 2007. – 24 с.
5. Остеоартроз: консервативная терапия: Монография / Под ред. Н.А. Коржа, Н.В. Дедух, И.А. Зупанца. – Харьков: Золотые страницы, 2007. – 424 с.
6. Поворознюк В.В., Дзерович Н.И. Эффективность препарата Терафлекс Адванс в лечении болевого синдрома при остеоартрозе коленных суставов // Здоров’я України. – 2006. – № 17. – С. 2-3.
7. Patent № US 6900189 B2, USA, IPC A61K 31/192, A61K 31/7008. Analgesic and glucosamine compositions / R. Raffa, A. Cowan, R. Tallarida; fil. date 25.09.2001; pub. date 31.05.2005.
8. Tallarida R.J., Cowan A., Raffa R.B. Antinociceptive synergy, additivity, and subadditivity with combinations of oral glucosamine plus nonopioid analgesics in mice // J. Pharmacol. Exper. Ther. – 2003. – Vol. 307. – P. 699-704.