Гиполипидемическая терапия: современный взгляд на симвастатин

Появление в клинической практике препаратов ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), наиболее часто употребляемое название «статины») стало выдающимся событием в кардиологии XX столетия. Их применение позволило совершить прорыв в эффективном воздействии на уровень липопротеидов плазмы крови – главный модифицируемый фактор риска развития атеросклероза. В многочисленных эпидемиологических проспективных исследованиях продемонстрировано, что снижение уровня холестерина (ХС) плазмы сопровождается значительным снижением общей смертности и риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе фатальных. Несмотря на более чем тридцатилетнюю известность статинов, количество исследований по изучению эффективности этих лекарств не уменьшается. В настоящее время направленность исследований включает изучение нелипидных эффектов ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, определение оптимальной дозировки препаратов, расшифровку механизмов индивидуальной чувствительности к данной группе лекарственных средств, а также поиск рациональных лекарственных комбинаций для усиления их положительных эффектов.
В данном обзоре представлены фармакология, нелипидные эффекты и результаты клинического применения симвастатина – лидера среди статинов по количеству исследований.

Симвастатин – гиполипидемический препарат, относящийся к препаратам первой генерации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, неактивное пролекарство. После приема внутрь он хорошо абсорбируется (до 60-85%) и подвергается биотрансформации «первого прохождения» через печень. В печени симвастатин быстро метаболизируется из неактивного лактона в свою активную форму – гидроксикислоту и другие менее важные метаболиты, некоторые из которых являются активными. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,3-2,4 ч и снижается на 90% через 12 ч. Около 95% активного метаболита связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения активных метаболитов составляет 1,9 ч. Выводится преимущественно с каловыми массами (60%) в виде метаболитов, около 10-15% – почками в неактивной форме.
По механизму действия статины являются конкурентными ингибиторами ключевого фермента внутриклеточного синтеза ХС – ГМГ-КоА-редуктазы, под влиянием которого ГМГ-КоА преобразуется в мевалоновую кислоту – предшественника ХС и ряда биологически активных веществ (изопреноидов) (рис.).
Статины снижают уровень общего ХС преимущественно за счет уменьшения ХС ЛПНП. Снижение образования ХС в клетках печени приводит к повышению экспрессии гена рецептора липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). В результате снижения уровня свободного ХС в гепатоцитах фактор транскрипции SREBP отщепляется протеазой от клеточной мембраны и переносится в ядро, где связывается со стеролчувствительным элементом гена рецептора ЛПНП. В результате усиливается транскрипция гена и возрастает синтез рецептора ЛПНП. Кроме того, снижается скорость расщепления рецепторов ЛПНП. Вследствие большей плотности рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов ускоряется удаление ЛПНП из плазмы, в результате чего снижается уровень ХС ЛПНП. Действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы по снижению уровня ХС ЛПНП является дозозависимым, но эта зависимость носит не линейный, а экспоненциальный характер. Сравнительное действие статинов на содержание ХС ЛПНП в крови представлено в таблице. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6% – «правило шести». В метаанализе 14 рандомизированных клинических исследований по гиполипидемической терапии установлена линейная взаимосвязь между достижением целевого уровня ХС ЛПНП и главными сердечно-сосудистыми событиями. При этом в исследовании PROVE-IT TIMI 22 установлено, что достижение ХС ЛПНП <1,0 ммоль/л (<40 мг/дл) у 11% пациентов ассоциировалось с наименьшим риском главных сердечно-сосудистых событий и не сопровождалось увеличением частоты побочных эффектов.
Продемонстрировано, что терапия симвастатином ведет к снижению уровня общего ХС на 23-37% и ХС ЛПНП на 27-48% в зависимости от суточной дозы.
По данным рандомизированных клинических исследований, симвастатин приводит к снижению уровня триглицеридов на 20-40% в зависимости от исходного уровня. Действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на триглицериды является вторичным и, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме липопротеидов промежуточной плотности, состав которых примерно на 30% состоит из триглицеридов. Продемонстрировано, что лечение симвастатином приводит к повышению уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 5-15%. Существует точка зрения, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, умеренно снижающие ХС ЛПНП, оказывают более выраженное влияние на уровень ХС ЛПВП. В то время как препараты, более агрессивно снижающие уровень ХС ЛПНП, не оказывают влияния на концентрацию ХС ЛПВП. Механизмы действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на уровень ХС ЛПВП весьма сложны и противоречивы. Повышение уровня ХС ЛПВП может быть вторичным ввиду снижения пула ХС ЛПНП. Поскольку ген апо А-1 не содержит элемента, регулирующего обмен стеролов, статины, по-видимому, не влияют непосредственно на регуляцию синтеза этого апобелка. Предполагается, что эффект статинов на метаболизм ХС ЛПВП может быть опосредован через регуляцию стеролов генами скэвенджеррецептора SR-BI (Scavendger Receptor class В type I) и трансмембранного белка ABC-I (Adenosin tri-phosphate Binding Cassette transporter I). В исследованиях по сравнению эффективности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы между собой установлены такие эквивалентные дозы: 5 мг симвастатина=15 мг ловастатина»15 мг правастатина»40 мг флувастатина; 20 мг симвастатина»10 мг аторвастатина.

Плейотропные эффекты симвастатина
Симвастатину, как и всему классу статинов, свойственны так называемые плейотропные эффекты – антиатерогенные свойства, не зависящие от снижения липидов в крови. Большинство этих эффектов, по-видимому, является следствием ингибирования активности фермента ГМГ-СоА-редуктазы, поскольку мевалоновая кислота – следствие этой реакции – является предшественником не только ХС (через сквален), но и изопреновых производных белков, которые, в свою очередь, являются основными для нормального функционирования клеток (рис.). Изопреновые производные являются важными компонентами посттрансляционной модификации различных белков, участвующих во внутриклеточных процессах передачи сигналов, в том числе небольших ГТФ-связывающих белков (G-протеины). К основным эффектам G-белков относятся: регуляция клеточного роста и дифференцировки, экспрессия генов, подвижность клетки, транспорт внутри клетки белков и липидов, а также осуществление защитных реакций. Для активации большинства ГТФ-связывающих белков (Rho, Rac, Rab и Rap) необходим геранилпирофосфат, некоторые из них являются фарнезилированными (Ras).
Основные плейотропные эффекты симвастатина следующие:
– влияние на окисленные липопротеиды;
– улучшение эндотелиальной функции;
– снижение клеточной адгезии;
– противовоспалительное действие;
– ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток;
– стабилизация атеросклеротической бляшки;
– снижение агрегации тромбоцитов;
– улучшение состояния фибринолитической системы;
– влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза, переломов костей; снижение насыщения желчи ХС, растворение холестериновых камней, тенденция к снижению онкогенности, предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых деменций).
Влияние на окисленные липопротеиды. Окисленные липопротеиды, по-видимому, играют ключевую роль в захвате ХС липопротеидов макрофагами и в других процессах, в том числе в цитотоксическом действии на эндотелиальные клетки. Статины снижают чувствительность липопротеидов к окислению как in vitro, так и in vivo. Продемонстрировано, что терапия симвастатином вызывает существенное снижение маркеров оксидативного стресса у пациентов с гиперхолестеринемией и сахарным диабетом. Установлено, что у пациентов с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией добавление к симвастатину лозартана приводило к увеличению антиоксидантного эффекта в сравнении с монотерапией симвастатином.
Улучшение эндотелиальной функции. Дисфункция эндотелия является доклиническим признаком раннего атеросклероза. При эндотелиальной дисфункции наблюдается диффузия липидов и клеток воспаления (в частности, моноцитов, Т-лимфоцитов) в эндотелий и субэндотелиальные участки сосудов. Секреция цитокинов и факторов роста стимулирует миграцию в интиму, пролиферацию гладкомышечных клеток и накопление матриксного коллагена, моноцитов, других белых клеток крови, образующих атерому. Дальнейшее прогрессирование атеросклеротического процесса может приводить к нарушению целостности атеромы, тромбозу и развитию острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда. Поэтому неинвазивное определение дисфункции эндотелия является важным для диагностики и мониторирования ранних атеросклеротических изменений эндотелия сосудов.
Установлено, что статины оказывают корригирующее влияние при эндотелиальной дисфункции опосредовано через нормализацию липидного спектра крови и путем прямого воздействия на эндотелий (вне зависимости от изменения липидного спектра крови). В эксперименте S.H. Wilson и соавт. продемонстрировали благоприятное влияние симвастатина на функцию эндотелия при отсутствии гиполипидемического эффекта. Это проявилось в увеличении перфузии миокарда и сохранении слаженности реакции микроциркуляторного русла миокарда при повышении потребности миокарда в кислороде. В сравнительном исследовании эффектов симвастатина в дозе 10 мг/сут и ингибитора абсорбции ХС эзетемиба в дозе 10 мг/сут отметили, что при равноценном снижении ХС ЛПНП (на 15%) улучшения эндотелиальной функции в группе эзетемиба не наблюдалось. В своем исследовании G. O’Driscoll и соавт. показали, что лечение симвастатином приводит к улучшению эндотелиальной дисфункции уже через 30 дней у пациентов с гиперхолестеринемией и стабильной стенокардией напряжения. Так, наблюдалось увеличение эндотелийзависимой вазодилатации, а также возрастание коронарного резерва и перфузии миокарда у пациентов с ИБС. Возможные механизмы улучшения эндотелиальной функции при применении статинов включают:
– увеличение образования оксида азота (NО) посредством благоприятного влияния на экспрессию эндотелиальной NO-синтазы;
– снижение секреции эндотелина-1 и увеличение синтеза простациклина, что благоприятно влияет на сдвиг баланса вазоконстрикторов/вазодилататоров в пользу вазодилатации;
– восстановление повышенного содержания в плазме сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF);
– индукцию апоптоза эндотелиальных клеток.
Снижение клеточной адгезии. Взаимодействие между лейкоцитами крови и эндотелием сосудов является важной составляющей патогенеза атеросклероза. Экспериментально установлено увеличение адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам при введении в кровь окисленных ЛПНП, что, по-видимому, является результатом экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Р-селектина) на поверхности эндотелиоцитов. Так, в эксперименте отмечено, что симвастатин снижает экспрессию молекул адгезии, в частности уровней внутриклеточных молекул адгезии (ICAM)-l и Р-селектина. Терапия симвастатином пациентов с ИБС в течение года приводила к существенному снижению ICAM-1 (р<0,001), Е-селектина (р=0,022) и Р-селектина (p<0,001). Снижение биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции может свидетельствовать о меньшей активации эндотелия, который, в свою очередь, может оказывать влияние на модуляцию прогрессии атеросклероза.
Противовоспалительное действие. Установлено, что симвастатин уменьшает выраженность реакции воспаления, вызванной инъекцией бактериального эндотоксина здоровым добровольцам, о чем свидетельствовало отсутствие увеличения плазменных концентраций фактора некроза опухолей-альфа и интерлейкина-6 в сравнении с группой контроля.
Эпидемиологические исследования подтверждают наличие существенной зависимости между воспалительным маркером – С-реактивным белком (СРБ) – и риском сердечно-сосудистых осложнений у больных с документированной ИБС. Так, P.M. Ridker и соавт. показали, что повышенный уровень СРБ в 4 раза повышает риск возникновения сердечно-сосудистых событий, а сочетание повышенного СРБ и повышенного уровня ЛПНП – в 6 раз. Выявленная взаимосвязь объясняется тем, что при повышенном уровне СРБ происходит значительное ускорение прохождения моноцитов в и под эндотелий сосудов, а следовательно, возникает самопотенцируемый патологический круг воспаления в сосудистой стенке. В исследованиях по изучению влияния симвастатина на уровни СРБ в плазме крови выявлен дозозависимый эффект. Так, в дозе 20 мг/сут наблюдалось умеренное, но высокодостоверное снижение уровня СРБ на 16%, тогда как в дозе 40 мг/сут – на 32% у пациентов с гиперлипидемией. У пациентов с острым коронарным синдромом с исходно нормальными значениями ХС ЛПНП при сравнении противовоспалительных эффектов двух дозировок симвастатина 10 и 40 мг/сут оказалось, что только максимальная доза изучаемого препарата приводила к существенному снижению СРБ. Вместе с тем в исследовании A to Z прием симвастатина в дозе 80 мг/сут не вызывал быстрого снижения СРБ, и ранние благоприятные эффекты интенсивной статинотерапии уменьшались, несмотря на существенное снижение ХС ЛПНП. В исследовании PROVE IT-TIMI 22 (the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) достижение двойной цели – СРБ <1-2 мг/л и ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) – ассоциировалось со снижением риска главных сердечно-сосудистых событий. К тому же низкие уровни CРБ и ХС ЛПНП (79 мг/дл) останавливали прогрессирование атеросклеротических изменений коронарной артерии в исследовании REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering).
Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток. Установлено, что для пролиферации гладкомышечных клеток необходимы изопреновые производные, образующиеся в процессе обмена мевалоновой кислоты. Экспериментальные работы продемонстрировали ингибирующее действие симвастатина на пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию. Эксперимент показал, что симвастатин индуцирует апоптоз кардиомиоцитов крыс и гладкомышечных клеток; снижает синтез интерлейкина-6 in vitro в культуре гладкомышечных клеток сосудов человека. В клинических исследованиях отметили, что длительное лечение симвастатином приводит к улучшению вазодилатирующей функции сосудов у пациентов с гиперлипидемией и снижению артериальной жесткости у пациентов с артериальной гипертензией и гиперлипидемией.
Стабилизация атеросклеротической бляшки. Разрыв атеросклеротической бляшки обычно наблюдается в участках, где макрофаги накапливаются и секретируют металлопротеиназы, которые ослабляют тонкую фиброзную покрышку. Симвастатин in vitro снижает секрецию металлопротеиназы-9 макрофагами человека и мышей благодаря своему блокирующему действию на метаболизм мевалоновой кислоты. Недавние исследования показали, что у пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией симвастатин ингибирует экспрессию металлопротеиназы-9. Таким образом, способность симвастатина подавлять активность макрофагов предполагает стабилизирующее воздействие на атеросклеротическую бляшку независимо от липидоснижающего эффекта.
Исследования показали, что у пациентов с гиперхолестеринемией длительное лечение симвастатином приводило к существенному уменьшению площади атеросклеротического поражения и средней толщины интимы-медиа сонных артерий с увеличением просвета сосуда по данным магнитно-резонансной томографии.
Влияние на агрегацию тромбоцитов. Гиперхолестеринемия сопровождается повышением агрегации тромбоцитов, которое зависит от влияния нескольких факторов, таких как перекисное окисление липидов, повышенная продукция тромбоксана, повреждение мембраны тромбоцитов и выход кальция в цитоплазму. Продемонстрировано, что у больных с ИБС и гиперхолестеринемией агрегация тромбоцитов была значительно повышена по сравнению с больными, имеющими нормальный уровень ХС в крови. Лечение симвастатином пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией приводило к уменьшению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, продукции тромбоксана B₂ и уровня кальция в цитоплазме тромбоцитов. Помимо ингибирования агрегации тромбоцитов, статины могут уменьшать выработку тканевого тромбопластина в атеросклеротической бляшке, снижать вязкость и повышать фибринолитическую активность крови. Отмечено, что терапия симвастатином приводит к снижению продукции тканевого тромбопластина в культуре макрофагов человека.
Исследования продемонстрировали, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы уменьшают частоту острых сердечно-сосудистых событий у пациентов с гиперлипидемией. Также показано, что протективные эффекты этих препаратов по предупреждению острых сердечно-сосудистых событий сохранялись и у пациентов без гиперлипидемии.
Влияние симвастатина на механизмы фибринолиза
· Тканевой фактор играет важную роль в стимуляции коагуляции крови и образования фибриногена. Эксперименты на модели культуры эндотелиальных клеток аорты кролика показали, что предварительное введение симвастатина существенно снижает индуцированную ангиотензином II экспрессию тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена-1 через Rho/Rho-киназный путь.
· Симвастатин уменьшает тромбогенность посредством увеличения уровней тканевого активатора плазминогена и уменьшает экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 на участках сосудистых повреждений, что снижает образование фибрина и предупреждает развитие тромба.
· Терапия симвастатином приводила к снижению фактора Виллебранда.
· Фибриноген является независимым и мощным предиктором сосудистых событий. В ряде исследований не были отмечены существенные изменения фибриногена при лечении симвастатином. Другие клинические исследования продемонстрировали, что симвастатин (10-20 мг/сут) существенно снижал концентрацию фибриногена у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, что имеет важное значение в предупреждении развития тромботических осложнений. Исследователи отметили, что у пациентов с ИБС даже кратковременная терапия симвастатином (20 мг) в течение четырех недель приводила к существенному уменьшению концентрации фибриногена и улучшению клинического течения стенокардии.

Список литературы находится в редакции.