Оригинальные препараты – прогнозированная клиническая эффективность и безопасность лечения пациентов

3-4 октября в г. Киеве состоялась IV Международная научно-практическая конференция, посвященная проблемам диализной терапии. В частности, большое внимание было уделено вопросам терапии различных осложнений.
В своем выступлении К.Н. Законь (Институт нефрологии АМН Украины) остановился на проблемных аспектах применения эритропоэтина и его аналогов в клинической практике.

– На сегодня в клинической практике широко применяются биофармацевтические препараты – лекарственные средства, содержащие протеины, полученные из биологического источника посредством биотехнологий. По определению Европейского медицинского агентства, к биофармацевтическим препаратам относятся иммунобиологические и лекарственные средства, полученные путем рекомбинации ДНК, контролируемой экспрессии генов, методом гибридизации и моноклональных антител, а также геннотерапевтические и соматотерапевтические препараты.
Процесс получения биофармацевтического средства чрезвычайно сложен и длителен. Многошаговая технология его производства заключается в получении необходимой последовательности ДНК с последующим клонированием клеток, производством белка, его очисткой, анализом качества полученного препарата, созданием лекарственной формы, ее хранением и транспортировкой. В процессе изготовления препарата происходит значительная модификация протеинов путем фосфорилирования, гликозилирования и присоединения липидов, что позволяет получить необходимые свойства.
Помимо технологии производства, биофармацевтические препараты отличаются от химических по таким показателям, как молекулярная масса, сложность структуры, структурные и физико-химические свойства, степень очистки белка, биологическая активность, стабильность, иммуногенность. (D.J.A. Crommelin et al., 2003). Так, если молекулярная масса традиционных фармацевтических препаратов не превышает 1000 Да, то для биофармацевтических средств этот показатель колеблется в пределах 18000-145000 Да.
Таким образом, учитывая все особенности биофармацевтических препаратов – биотехнологическое происхождение, большую молекулярную массу, гетерогенность, посттранскрипционные изменения протеинов, зависимость их свойств от третичной и четвертичной структур белков, – становится очевидным, что процесс производства биопрепаратов и их аналогов значительно сложнее, чем оригинальных химических средств и их генериков, поэтому создать точную копию биофармацевтического препарата невозможно.
В связи с этим Европейское медицинское агентство ввело термин «биоаналог» – биотехнологический медицинский продукт, сходный (не аналогичный!) с оригинальным, представленный на регистрацию после окончания срока действия его патента. При этом, несмотря на то что принцип их производства одинаков, невозможно гарантировать полную эквивалентность биоаналога оригинальному препарату, который прошел доклинические и клинические испытания, что может привести к непредсказуемой клинической эффективности и развитию серьезных побочных реакций. Проблема усложняется еще и тем, что срок патентной защиты основных оригинальных биофармацевтических препаратов либо исчерпан, либо заканчивается в ближайшее время.
Биоаналоги могут отличаться по структуре молекулы, биологической активности, эффективности и иммуногенности, часто содержат бактериальные эндотоксины и другие примеси. Одним из наиболее важных свойств является иммуногенность, которая определяется структурными особенностями биопрепарата, его гетерогенностью.
Иммуногенность препарата наиболее важна при применении эритропоэтинов, поскольку ассоциируется с повышением риска развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА). Исследования показали, что риск развития ПККА сравним при применении разных препаратов эпоэтина. При этом несколько более высокая частота диагностики данного патологического состояния при назначении Эпрекса связана с большей частотой назначения этого лекарственного средства.
Экспериментальные исследования на животных M.H. Ryan, G.A. Heavner и соавт. (2006), в которых изучалась иммуногенность различных форм Эпрекса, показали, что применение препарата в шприце с непокрытым ограничителем ассоциируется с недозозависимым ростом титра антител к эритропоэтину и дозозависимым снижением уровня Нb, чего не отмечалось при применении этого препарата в шприцах с ограничителем, покрытым фторсодержащей смолой. Таким образом, усовершенствование формы выпуска Эпрекса позволило снизить риск развития ПККА.
Исследование понятия биоэквивалентности для сравнения биофармацевтических препаратов проблематично вследствие сложности строения молекулы и комплексности ее действия; отсутствия непосредственной зависимости фармакодинамических характеристик и эффекта; сложности его определения в образцах; отсутствия маркеров эффективности (H. Schellekens, 2005).
H. Schellekens и соавт. (2004) с использованием хроматографии показали, что все исследованные ими биоаналоги эпоэтина альфа содержат дополнительные кислотные и основные изоформы в количествах, превышающих допустимые.
Согласно результатам исследования A.K. Singh (2007), в котором изучали 47 образцов эпоэтина альфа, полученных из аптек разных стран, их эффективность in vivo колебалась от 48 до 163%, при этом 9 образцов имели недопустимый рН, 21 – высокую осмолярность, 8 – слишком высокое содержание эпоэтина, 2 – бактериальные эндотоксины, 35 – дополнительные изоформы. В итоге было установлено, что 42 из 47 образцов не соответствуют стандартам качества. Это исследование показало, что продукты эритропоэтина производителей вне Европы и США существенно отличаются по составу и не соответствуют прилагаемым к ним спецификациям, что свидетельствует об отсутствии качественного контроля производственного процесса. Таким образом, регистрация биоаналога на основании декларированного производителем сходства не является гарантией его сопоставимой с оригинальным препаратом клинической эффективности и безопасности. В связи с этим в 2006 г. были приняты более жесткие требования к качеству биоаналогов, заключающиеся в обязательном проведении доклинических и клинических исследований.
В заключение следует отметить, что биоаналоги не являются точными копиями оригинального препарата, в частности Эпрекса, поэтому их применение в клинической практике не гарантирует пациентам и врачам прогнозированной эффективности и безопасности оригинального препарата.

Подготовила Наталия Овсиенко