Таргетная терапия – новая эра в лечении

11-12 сентября 2008 года инициированная Научным центром радиационной медицины АМН Украины, при поддержке МЗ и фармацевтической компании Novartis Pharma AG прошла Украинская школа гематологов, посвященная актуальным проблемам диагностики и лечения хронической миелоидной лейкемии. В ней, кроме ученых Украины, приняли участие специалисты и ведущие врачи-гематологи из России, Беларуси, Грузии, Армении, Казахстана и других стран.

В настоящее время в Украине официально зарегистрировано 2350 больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). Еще несколько лет тому назад лечение этого заболевания было мало эффективным и достаточно токсичным. С 1980 по 2000 год основным перспективным подходом к лечению больных с ХМЛ было проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от донора, гистосовместимого по HLA-системе. Однако такая терапия не исключала риска прогрессирования заболевания и смерти. За последние 5 лет количество проведенных трансплантаций в крупных гематологических центрах всего мира существенно уменьшилось, так как в 1998 г. появился иматиниба мезилат (Гливек, Novartis), который можно считать революцией в терапии ХМЛ.

О подходах к лечению больных ХМЛ иматиниба мезилатом рассказал профессор Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова, руководитель научно-исследовательского отдела гематологии Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, доктор медицинских наук Андрей Юрьевич Зарицкий (Россия).
– Появление Гливека в арсенале средств современной онкогематологии открыло новую эру в лечении больных ХМЛ. В настоящее время иматиниб считается оптимальным препаратом первой линии терапии у подавляющего большинства больных ХМЛ. По результатам масштабного исследования IRIS общая пятилетняя выживаемость пациентов с ХМЛ, принимающих Гливек, составила 90%; полный гематологический ответ (ПГО) был достигнут в 98% случаев, большой цитогенетический ответ (БЦО) – у 92% больных, полный цитогенетический ответ (ПЦО) – у 87%. При сравнении эффективности применения иматиниба в терапии первой линии при ХМЛ и лечения интерферонами было выявлено значительное увеличение общей выживаемости в группе иматиниба.
В настоящее время Гливек признан препаратом первой линии терапии ХМЛ. При развитии резистентности или непереносимости, что бывает редко, оправдано назначение ингибиторов ТК второго поколения. Все более ограничивается потребность в проведении аллотрансплантации костного мозга. Последняя становится методом третьей линии терапии и рассматривается альтернативой для пациентов, резистентных ко всем ингибиторам ТК.
Десятилетний опыт применения иматиниба свидетельствует о хорошей переносимости препарата при длительном приеме. Так, побочные эффекты препарата проявляются крайне редко и поддаются медикаментозной коррекции. Аллотрансплантация является альтернативой в случае резистентности к гливеку и ингибиторам ТК второго поколения.

Ответ на терапию Гливеком у каждого пациента с впервые диагностированным ХМЛ индивидуален и отличается как по времени, необходимому для достижения ремиссии, так и по степени угнетения опухолевой прогрессии. Клиническое применение ингибитора тирозинкиназы иматиниба мезилата требует достаточно тщательного поэтапного мониторинга, включающего исследования различной сложности выполнения – от простого анализа крови с исследованием лейкоцитарной формулы до цитогенетики и флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), ПЦР, прямого молекулярного секвенирования BCR-ABL. Существующий протокол мониторинга ответа при ХМЛ разработан для адекватной оценки времени достижения и глубины ремиссии. Выполнение этих же анализов дает возможность определить причину развития резистентности к препарату у больных, не достигших полной или частичной ремиссии.
Количество больных ХМЛ, у которых не удалось достичь ПГО на фоне терапии иматинибом, относительно невелико, и увеличение суточной дозы с 400 до 600-800 мг в день значительно увеличивает вероятность достижения положительного ответа в 38% случаев. В 65% случаев в подобных ситуациях наблюдается только гематологический ответ.
Отсутствие устойчивой цитогенетической ремиссии при лечении иматинибом пациентов с ХМЛ даже после увеличения дозы свидетельствует о развитии первичной или вторичной резистентности к препарату. По данным литературы, 20% больных резистентны к терапии иматинибом. Развитие первичной резистентности может быть связано с генетической гетерогенностью ХМЛ; еще одна причина неоднородности терапевтического ответа кроется в индивидуальных различиях путей метаболизма препарата у каждого больного ХМЛ. Известно, что сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта, скорость биотрансформации в печени могут существенно влиять на фармакокинетику препарата. Эффективность иматиниба в большой степени зависит от уровня его внутриклеточной концентрации, при этом элиминации и снижению концентрации препарата в клетке может способствовать высокий уровень экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости (MDR1, ABCG2).

В то же время транспорт иматиниба сквозь клеточную мембрану является активным процессом и опосредован продукцией транспортера hOCT1. При недостаточном синтезе этого мембранного транспортера снижается поступление препарата внутрь патологической клетки.
Развитие вторичной резистентности обусловливается возникновением мутаций в домене BCR-ABL-киназы (особенно T315I), а также амплификацией гена BCR-ABL. Частота мутаций увеличивается пропорционально времени от развития болезни до начала лечения Гливеком: менее 4 лет – 9%, более 4 лет – 41%. Диагностируемые в этих случаях мутации BCR-ABL встречаются со следующей частотой: T315I ~20%, E355G ~20%, M351T ~15%, Y253H ~7%, F317L ~4%, F359V ~4%,Y253F ~3%, H396R ~3%, E355G ~3%.
Однако мутации гена BCR-ABL и нарушения фармакокинетики не могут объяснить всего спектра механизмов развития резистентности.
В дальнейшем количественным и структурным изменениям может подвергаться кариотип кровяных клеток-предшественниц миелопоэза. Так, на фоне применявшейся ранее стандартной терапии гидроксимочевиной и интерфероном у 70% пациентов с ХМЛ за 3-6 мес до развития бластного криза обычно наблюдается появление дополнительных к Ph-хромосоме аберраций. Это явление, называемое клональной эволюцией (КЭ), имело прогностическое значение в отношении дальнейшего прогрессирования ХМЛ. Обычно цитогенетически определяются следующие хромосомные аберрации: iso(17q), del(11q), t(3;21); трисомии 8, 5, 7, 19-й и 17-й хромосом или дополнительная Ph-хромосома. С началом применения иматиниба мезилата прогностическая ценность выявления клональной эволюции приобрела иное значение. У пациентов с КЭ, получающих терапию иматинибом, сохраняется стабильная клинико-гематологическая ремиссия. Тем не менее в большинстве случаев появление КЭ может предшествовать развитию резистентности к Гливеку.
Какой же должна быть тактика клинициста после выявления резистентности пациента к терапии иматинибом или при ее непереносимости? По последним представлениям, при иматинибрезистентном лейкозе, а также при непереносимости иматиниба в качестве терапии второй линии следует назначать ингибиторы тирозинкиназы (ТК), в частности II поколения (нилотиниб, дазатиниб). В прошлом году нилотиниб был официально одобрен к применению FDA, а в феврале нынешнего года получил сертификат EMEA. В скором времени нилотиниб под торговым названием Тасигна® будет зарегистрирован для применения в онкогематологической практике в Украине. Показания к проведению аллотрансплантации костного мозга при резистентности или непереносимости терапии Гливеком тоже стали гораздо более узкими: теперь процедура рекомендована к проведению преимущественно молодым больным ХМЛ с выявленной мутацией T315I в домене ТК.

На преимуществах нилотиноба и особенностях его применения у больных ХМЛ с развившейся резистентностью к иматинибу остановилась кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова Эльза Галактионовна Ломаиа (Россия).
При разработке нилотиниба удалось добиться более полного связывания активного метаболита препарата с неактивной конформацией ABL-киназного домена. Эффективное взаимодействие с АТФ-связывающим доменом обеспечивает в 20-50 раз большую ингибирующую активность нилотиниба по сравнению с иматинибом. Препарат необратимо связывается с ТК посредством образования липофильных связей. Они гораздо прочнее водородных связей, образуемых иматинибом, и менее уязвимы для точечных мутаций. Тасигма угнетает все резистентные линии клеток, несущие мутации домена тирозинкиназы, кроме T315I и Y253H. Данные, полученные по завершению второй фазы клинических испытаний, свидетельствуют о высокой эффективности нилотиниба среди резистентных и нечувствительных к иматинибу пациентов с ХМЛ в хронической фазе (ХФ) и фазе акселерации (ФА). Так, у больных ХМЛ-ХФ ПГО наблюдался в 77% случаев, БЦО – в 57% и ПЦО – в 41%. У пациентов с ХМЛ-ФА ПГО наблюдался в 54% случаев, БЦО – в 31%, ПЦО – в 19%. Общая выживаемость составила 95% в группе больных ХМЛ-ХФ и 81% в группе ХМЛ-ФА при медиане 12 мес. Терапия нилотинибом характеризовалась хорошей переносимостью. Препарат применялся в средней дозе 781 и 790 мг/сут для ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА соответственно. Токсичность 3-4 степени, задержка жидкости и кровотечения встречались крайне редко. Миелосупрессия, развившаяся вследствие приема нилотиниба, была обратима и хорошо поддавалась медикаментозной коррекции. Зачастую единственным побочным эффектом, который сопровождал терапию нилотинибом у некоторых пациентов, была тромбоцитопения. При длительном наблюдении за пациентами, получающими нилотиниб, частота цитогенетических ответов увеличивалась, а токсичность не возрастала. Несмотря на то что нилотиниб и иматиниб имеют сходную структуру, на сегодня подтверждена минимальная перекрестная непереносимость этих препаратов. Установлено, что препарат Тасигман можно с успехом применять у пациентов с непереносимостью иматиниба, что свидетельствует о его превосходной переносимости. Нилотиниб эффективен и безопасен для лечения пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом.
В настоящее время идет подготовка к регистрации препарата дазатиниб (Спрайсел^®), который сегодня находится на этапе ограниченного применения в клинической практике. По силе ингибирующего эффекта дазатиниб в 300 раз активнее иматиниба и in vitro способен подавлять большинство типов мутантных клонов, за исключением клона T315I . Препарат назначают больным ХМЛ, резистентным к иматинибу, в суточной дозе 140 мг. Получены данные о том, что после применения дазатиниба ПГО у пациентов достигается в 90% случаев, БЦО – в 52%. Продолжаются исследования по изучению эффективности и безопасности назначения дазатиниба в дозе 100 мг больным, ранее не проходившим лечение.
Иматиниб, нилотиниб и дазатиниб не подавляют прогрессии лейкемического клона клеток с мутацией T315I. В этом отношении перспективна разработка препарата МК-0457 – ингибитора киназы aurora, участвующей в митотической хромосомной сегрегации. Предварительное сообщение о применении у трех пациентов свидетельствует о том, что препарат может обладать удовлетворительной активностью в угнетении резистентных субклонов с мутацией T315I.
В заключение хотелось бы отметить, что благодаря гуманитарным программам фармацевтической компании Novartis тысячи больных ХМЛ во всем мире имеют возможность получать эффективную патогенетическую терапию и вести привычный для них образ жизни. Активное содействие Novartis обеспечивает доступ к результатам новых исследований и разработкам в области онкогематологии, возможность применения современного таргетного препарата и периодического обмена опытом с коллегами.
В ходе встречи участники отметили успехи применения Гливека в лечении пациентов с ХМЛ, обсуждались новые возможности использования диагностических методик и результаты реализации региональных гуманитарных программ Novartis.

Подготовила Алена Бугаева