Діабетична полінейропатія: патогенез, клініка, діагностика, підходи до лікування

Діабетична полінейропатія – комплекс клінічних і субклінічних синдромів, кожний з яких характеризується дифузним або вогнищевим ураженням периферичних і/або автономних нервових волокон внаслідок цукрового діабету (ЦД).

Це одне з найчастіших хронічних ускладнень ЦД, що діагностується майже у половини таких хворих. Клінічні прояви діабетичної полінейропатії (ДПН) досить різноманітні і трапляються в практиці спеціалістів різного профілю.
Як бачимо з визначення, при ДПН наявні симптоми дисфункції периферичної нервової системи у хворих на ЦД при виключенні інших можливих причин. Діагноз ДПН можна встановити лише на підставі попереднього й ретельного клінічного обстеження, при цьому відсутність симптомів не заперечує наявності нейропатії, оскільки часто трапляються її безсимптомні форми. На важливості виключення інших причин розвитку ДПН наголошувалось в Рочестерському дослідженні, адже майже в 10% хворих на ЦД відзначалися нейропатії іншої, не пов’язаної з ЦД, етіології. Діагноз ДПН ставиться за наявності принаймні двох відхилень (порушення чутливості і нервової провідності, зміни кількісних сенсорних або автономних тестів).
За останні роки було запропоновано багато класифікацій ураження периферичної нервової системи при ЦД. Наведемо одну з найбільш прийнятних класифікацій, запропоновану P.K. Thomas.
Класифікація діабетичної нейропатії
· Зворотна нейропатія
· Гіперглікемічна нейропатія
· Генералізована симетрична полінейропатія (діабетична полінейропатія)
· Хронічна сенсомоторна нейропатія (дистальна симетрична полінейропатія)
· Гостра больова нейропатія
· Автономна нейропатія
· Фокальні і мультифокальні нейропатії
· Нейропатія краніальних нервів
· Тораколюмбальна радикулонейропатія
· Фокальні нейропатії кінцівок
· Проксимальна моторна нейропатія (аміотрофія)
· Співіснуюча хронічна запальна демієлінізуюча нейропатія
Ми проаналізували сучасні літературні дані, які стосуються саме діабетичної дистальної полінейропатії.
Хронічна сенсомоторна полінейропатія (дистальна симетрична, діабетична) – найчастіша форма ураження нервової системи при ЦД. Слід враховувати, що у половини хворих трапляються безсимптомні форми, у той же час у 10-20% пацієнтів відзначається виражена больова симптоматика, що потребує адекватного лікування. Безсимптомний перебіг ДПН становить серйозну проблему, проте й наявність специфічних симптомів не гарантує встановлення правильного діагнозу й призначення відповідної терапії. Значна частина пацієнтів випадає із поля зору фахівців, а, з огляду на той факт, що саме ДПН є основою 50-75% усіх нетравматичних ампутацій, згодом більшість таких хворих повертається вже з наявністю синдрому діабетичної стопи (СДС) та загрозою ампутацій. Сенсомоторна нейропатія часто супроводжується автономною дисфункцією. Тому ДПН є предиктором не тільки розвитку СДС, а й смертності.

Епідеміологія ДПН
Оскільки в епідеміологічних дослідженнях використовуються різні методи діагностики ДПН, доволі важко оцінити інформативність отриманих даних і зробити однозначні висновки. Клініцистів найбільше цікавлять такі основні питання: поширеність ДПН, частота больової форми нейропатії, залежність частоти розвитку ДПН від тривалості захворювання і ступеня глікемічного контролю.
Дані стосовно розповсюдження ДПН перебувають в значних межах, однак можна стверджувати, що показники залежать від тривалості ЦД, віку обстежених і використовуваних діагностичних підходів. На думку більшості дослідників, реальна поширеність ДПН загалом в популяції хворих на ЦД становить близько 30-34%. За вперше виявленого ЦД 2 типу вона досягає 7,5-10% і зростає у разі збільшення тривалості захворювання. За тривалості ЦД понад 25 років ДПН діагностується більше, ніж в 50% хворих.
Випадки больових форм нейропатії спостерігаються від 3 до 32% хворих на ЦД. За даними неспецифічного опитування, скарги на больові відчуття відзначають до 63,8% пацієнтів. Під час ретельного обстеження й аналізу скарг (Toronto Clinical Scoring System, Neuropathic Pain Scale, Neuroqol) поширеність больової форми ДПН серед хворих на ЦД 2 типу становила лише 26,4%. До того ж, тільки в 19% обстежених була виявлена «істинна» больова форма ДПН, ще в 7,4% випадків відзначався змішаний характер болю. У 36,8% хворих біль не був нейропатичним, а в 36,8% випадків наявність болю не підтвердилась. Наведені результати свідчать про необхідність детального аналізу скарг хворого та якісного клінічного обстеження. Під час аналізу вираженості больової симптоматики за шкалою NPS у 80% випадків оцінка болю була помірною або значною, лише у 20% – незначною. Отже, до 80% пацієнтів з больовою формою ДПН потребують симптоматичної терапії зазначеного синдрому.
Наявність больової форми ДПН перебуває в прямій залежності із зниженням якості життя хворих. Відзначено чітку кореляцію наявності й вираженості больової нейропатії з тривалістю ЦД, рівнем глікозильованого гемоглобіну (HbА1c) і тяжкістю нейропатії. Для тяжкої нейропатії характерна більша тривалість ЦД (понад 10 років), гірший ступінь компенсації (HbА1c понад 8,5%) і більша частота больового синдрому.
Розглядаючи характеристику розвитку ДПН з плином часу, слід відзначити, що частота нових випадків ДПН становить щороку близько 2%. За даними S. Tesfaye і співавт., упродовж 7 років спостереження ДПН розвинулася у 23,5% пацієнтів. За даними інших досліджень, частота виявлення больової форми ДПН на початку дослідження становила 6%, а через 10 років спостереження больова нейропатія розвинулася в 20% хворих.
У процесі дослідження DCCT наочно продемонстровано, що адекватний глікемічний контроль призводить до значного зменшення частоти розвитку нових випадків ДПН. Також було відзначено, що на тлі стабільного глікемічного контролю саме у пацієнтів з нещодавно виявленою ДПН відзначався регрес клінічних проявів цього ускладнення. На час завершення DCCT частота виявлення ДПН була вірогідно нижчою в групі інтенсивної терапії, ніж у групі стандартного лікування: 15,1 і 23,0% відповідно.
Після завершення DCCT більша частина хворих була включена в дослідження EDIC (Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications). Пацієнти першої групи продовжували інтенсивну терапію ЦД, а хворі з групи стандартного лікування були переведені на інтенсивну терапію. Через 8 років спостереження частота виявлення нейропатії була вірогідно нижчою в групі попереднього інтенсивного лікування, ніж у групі попередньої стандартної терапії. Отже, тривалий адекватний глікемічний контроль значно поліпшує віддалений прогноз, знижуючи ймовірність розвитку ДПН та інших пізніх ускладнень ЦД.
На сьогодні встановлено, що частота розвитку ДПН пов’язана з тривалістю ЦД, рівнем HbА1c, дисліпідемією, високим індексом маси тіла, альбумінурією, артеріальною гіпертензією та палінням.

Класифікація ДПН
Розподіл ДПН за стадіями відображений у класифікації P.J. Dyck. У клінічній практиці також використовується класифікація Міжнародної групи експертів з діабетичної нейропатії (табл. 1).
Наведені стадії ДПН співвідносяться зі стадіями, запропонованими P.J. Dyck і співавт. для практичного використання, а також в епідеміологічних і клінічних дослідженнях.
Стадії тяжкості діабетичної полінейропатії (за P.J. Dyck)
N0: немає об’єктивних даних за ДПН
N1: Безсимптомна полінейропатія
N1a: Немає симптомів ДПН, але наявні порушення неврологічних тестів (провідність по нерву, кількісне сенсорне тестування, тести автономної нервової системи)
N1b: Немає симптомів ДПН, але наявні порушення вищезазначених неврологічних тестів у поєднанні з порушеннями, виявленими при неврологічному огляді
N2: Симптоматична нейропатія
N2a: Наявні симптоми ДПН у поєднанні з позитивними результатами неврологічних тестів
N2b: N2a у поєднанні із слабкістю тильних згиначів стопи
N3: ДПН з порушенням працездатності
Як бачимо, клінічна стадія «відсутність нейропатії» є еквівалентною N0; стадія N1a «клінічна нейропатія» – еквівалентна N1b, N2a або N2b; стадія «пізні ускладнення» – еквівалентна N3.

Патогенез
Pfeiffer і Schumer умовно розділили в часовому аспекті патогенез ДПН на функціональні й анатомічні порушення. Функціональні зміни розвиваються на ранніх стадіях нейропатії й повністю або частково зворотні на тлі стабільного глікемічного контролю і/або впливу засобів патогенетичної терапії. Лише на тлі стабільного глікемічного контролю саме у пацієнтів з нещодавно виявленою ДПН відзначається регрес клінічних проявів цього ускладнення. Згодом розвиваються анатомічні або структурні зміни, але зворотний розвиток процесу вже неможливий (рис. 1).
На сьогодні модель розвитку діабетичної нейропатії можна подати у вигляді багатостадійного процесу, що містить каскад патогенетичних механізмів (рис. 2).

Гіперглікемія
Незважаючи на переконливі дані, отримані в процесі дослідження DCCT, залишаються нез’ясованими значення гіперглікемії та її зв’язок з частотою розвитку ДПН. Рочестерське дослідження підтверджує, що тривалість і виразність декомпенсації ЦД чітко корелює тільки з тяжкістю нейропатії.
Під час 10-річного спостереження хворих на ЦД 2 типу з моменту діагностики було показано, що зі ступенем гіперглікемії пов’язана тільки тяжкість нейропатії, а не її розвиток. Нещодавні результати дослідження за участю пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ) встановили значення гіперглікемії в розвитку нейропатії. Так, амплітуда проведення при стимуляції n. suralis і щільність мієлінізованих нервових волокон істотно не відрізнялися у хворих з ПТГ порівняно з аналогічними показниками в людей з нормальним вуглеводним обміном, що наводить на думку про існування певного глікемічного порогу для розвитку нейропатії. З іншого боку, 25% пацієнтів з больовою нейропатією й електродіагностичними ознаками аксонального пошкодження й ураження нервового волокна, підтвердженого біопсією, мали лише ПТГ.
Прояви нейропатії, пов’язаної з ПТГ, менш значні, ніж нейропатії, асоційованої із вперше виявленим ЦД. Тому ураження тонких сенсорних волокон можна вважати однією з найбільш ранніх ознак нейропатії. Нормалізація глікемії на тлі інтенсивної терапії інсуліном або після трансплантації підшлункової залози поліпшує показники електрофізіологічних тестів у хворих на ЦД 1 типу. Однак, для ЦД 2 типу дані здебільшого суперечливі. Впродовж 2-річного рандомізованого дослідження (VACSDM) у хворих на ЦД 2 типу на тлі інтенсивної терапії вдалося досягти значного зниження HbА1c порівняно з групою традиційної терапії (рівень HbА1c відрізнявся на 2,07%). Однак, незважаючи на кращий глікемічний контроль, істотних відмінностей у прогресуванні соматичної й автономної нейропатії отримано не було. У дослідженні Steno-2 також не встановлено жодної переваги багатофакторного втручання (включно з глікемічним контролем) на частоту розвитку соматичної нейропатії.
Як бачимо, визначений лише чіткий зв’язок тривалості ЦД і ступеня гіперглікемії з тяжкістю ДПН, вплив же цих і багатьох інших факторів на частоту розвитку ДПН залишається недоведеним, що потребує проведення подальших досліджень.

Поліоловий шлях
Зв’язок між підвищеним утворенням сорбітолу й порушенням нервової провідності підтверджений багатьма дослідженнями на експериментальних моделях діабету у тварин. Однак дані, отримані в дослідженнях на людях, досить суперечливі. Під час обстеження хворих на ЦД виявлено збільшення активності альдозоредуктази при одночасній мінімальній експресії сорбітолдегідрогенази в периферичному нерві. В іншому клінічному дослідженні рівні сорбітолу й фруктози були збільшені тільки в одній третині вивчених біопсій литкового нерва. До того ж, ці зміни не корелювали з клінічними, нейрофізіологічними або анатомічними проявами, що відображають тяжкість нейропатії. Під час обстеження здорових осіб, пацієнтів з ПТГ і з ЦД 2 типу, тільки у хворих на ЦД був підвищений вміст сорбітолу в нерві, що вказує на наявність певного глікемічного порогу для активації цього патогенетичного шляху. Крім того, виявилося, що вищий рівень активності альдозоредуктази визначається у пацієнтів з найбільшим ризиком розвитку пізніх ускладнень ЦД. Цей факт, очевидно, пов’язаний з поліморфізмом гена альдозоредуктази. При метааналізі 19 рандомізованих контрольованих досліджень, присвячених інгібіторам альдозоредуктази, було показано невелике, але статистично значуще сповільнення зниження середньої швидкості проведення по моторних волокнах серединного і малогомілкового нервів, без покращання провідності по сенсорних волокнах. Відкритим залишається питання клінічного ефекту на сенсорну функцію нерва, оскільки саме вона відповідає за найчастіші прояви ДПН: виражений біль і втрату чутливості, що підвищує ризик розвитку СДС й ампутацій. Таку «часткову» ефективність можна пояснити генетичним поліморфізмом гена альдозоредуктази, а можливо й іншими генетичними причинами. Крім того, клінічна ефективність цієї групи препаратів може бути визначена ступенем інгібування альдозоредуктази.
Як можливий патогенетичний шлях розвитку ДПН розглядалася концепція зниження рівня міоінозитолу. Однак на сьогодні ця точка зору виглядає сумнівною. Так, при вивченні біоптатів литкових нервів не було виявлено кореляції між рівнем міоінозитолу й ступенем порушення вуглеводного обміну (нормоглікемією, ПТГ, ЦД 2 типу).

Глікозилювання
Гіперглікемія призводить до формування кінцевих продуктів глікозилювання, які, взаємодіючи із специфічними рецепторами, активують синтез цитокінів і молекул адгезії моноцитами й клітинами ендотелію. Також встановлено вплив глікозилювання на активність матриксних металопротеаз і трансформуючий фактор росту b (TGF-b). Інші ефекти включають пригнічення активності епідермального фактора росту, порушення активності позаклітинних сигнал-регульованих кіназ. Аналіз біоптатів литкових нервів, отриманих після ампутацій у хворих на ЦД і без нього, виявив нормальний вміст фурозину та ранніх зворотних продуктів глікозилювання. У той же час рівень пентозидину, що належить до кінцевих продуктів глікозилювання, у міоцитах й у мієліновій оболонці був значно підвищений. На моделях експериментального діабету було показано, що цим змінам можна запобігти призначенням інгібіторів утворення кінцевих продуктів глікозилювання: нуклеофільними сполуками піридоксаміну, тенілсетаму, 2,3-діамінофенозону або аміногуанідину. Застосування зазначених речовин розглядається як можлива патогенетична терапія ДПН. Альтернативним шляхом є застосування рекомбінантних рецепторів кінцевих продуктів глікозилювання, що порушують процеси взаємодії ендогенних кінцевих продуктів глікозилювання з їхніми специфічними рецепторами.

Оксидативний стрес
На сьогодні зібрана велика кількість даних, які підтверджують важливе значення окисного стресу в патогенезі ДПН. Отримано дані про те, що поліморфізм одного нуклеотиду в генах мітохондріальної і позаклітинної супероксиддисмутази може призводити до збільшення ризику розвитку нейропатії. Цей факт пояснює часткову ефективність більшості антиоксидантів. Окремо слід розглянути такий потужний антиоксидант як альфа-ліпоєва кислота (АЛК). В організмі АЛК перебуває у двох формах: ліпоат і дигідроліпоат, утворюючи відновлюваний цикл ліпоєвої кислоти, що є однією з основних ланок антиоксидантного захисту організму. Крім того, АЛК через низький редокс-потенціал здатна переводити глютатіонову, цистеїн/цистинову системи і систему вітамінів С/Е у редуковані, тобто регенеровані форми.
У дослідженні ALADIN II хворим на ЦД з полінейропатією було призначено внутрішньовенне введення АЛК, з подальшим пероральним прийомом таблеток АЛК протягом 2 років. У результаті було продемонстровано істотне збільшення швидкості проведення імпульсу по сенсорних волокнах литкового нерва, збільшення сенсорного потенціалу дії нерва і збільшення швидкості проведення імпульсу по рухових волокнах великогомілкового нерва без поліпшення показників нейропатичного дисфункціонального рахунку (NDS/НДР). У дослідженні ALADIN III було рандомізовано 509 пацієнтів з ЦД: хворим основної групи призначали АЛК внутрішньовенно упродовж трьох тижнів, з подальшим прийомом таблеток, хворі групи порівняння отримували плацебо. При цьому не було відзначено жодних змін у загальній шкалі симптомів (TSS), але засвідчено поліпшення за шкалою нейропатичних порушень (NIS) після трьох тижнів внутрішньовенної терапії. Дослідження SYDNEY продемонструвало істотне поліпшення показників NSS, NIS, а також нервової провідності після курсового внутрішньовенного лікування АЛК.
Отже, поліпшення стану периферичної нервової системи на тлі терапії АЛК, як за даними електрофізіологічних тестів, так і за шкалою NIS, не завжди корелює з послабленням больової симптоматики, й збереження останньої на тлі терапії АЛК не означає її неефективність.

Судинні фактори
У дослідженнях з реваскуляризації магістральних судин отримано багато прямих доказів того, що посилення тканинного кровотоку поліпшує перебіг ДПН, а також відзначене збільшення швидкості проведення нервового імпульсу. Судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF) був спочатку описаний як специфічний, що відіграє важливе значення в ангіогенезі. Однак подальші спостереження вказали на здатність судинного ендотеліального фактора росту впливати на нейрони й гліальні клітини, стимулювати їхній ріст і виживаність. Тому з огляду на потенційну дію зазначеного фактора росту на васкуляризацію і на нейрони, він може мати важливе значення в лікуванні ДПН. Таке припущення знайшло підтвердження в експериментальних роботах на тваринних моделях.
Значний обсяг даних дозволяє припустити, що звичайні фактори ризику розвитку макросудинних ускладнень (наприклад, дисліпідемія), також важливі і для патогенезу та прогресування ДПН. Нещодавні дослідження показали, що інгібітори ГМГ-КоА редуктази можуть збільшувати біодоступність ендотеліального оксиду азоту, впливати на активність ендотеліального судинного фактора росту і, таким чином, поліпшувати перебіг експериментальної ДПН. Терапія симвастатином сповільнює прогресування нейропатії, що підтверджується оцінкою порогу вібраційної чутливості, не впливаючи при цьому на клінічну симптоматику. За останніми даними, терапія статинами і фібратами знижує ризик розвитку полінейропатії у хворих на ЦД 2 типу на 35 і 48% відповідно.

Фактори росту
Нейротрофіни забезпечують морфологічну диференціацію, стимулюють регенерацію нерва й передачу сигналу, змінюють фізіологічні особливості нейронів. В окремих дослідженнях було виявлено зниження вмісту фактора росту нервів у біоптатах шкіри пацієнтів з ЦД і ДПН. Однак, подальші результати показали істотне збільшення концентрацій мРНК зазначеного фактора і нейротрофіну-3 у біоптатах шкіри. Крім того, підтверджено підвищений рівень експресії багатьох нейротрофних факторів та їхніх рецепторів у хворих на ЦД, що може розглядатися як компенсаторна відповідь організму. Дані клінічних досліджень досить суперечливі. Так, початкові позитивні результати дослідження використання нейротрофінів упродовж другої фази на обмеженій кількості пацієнтів не підтвердилися в процесі більш масштабного дослідження третьої фази. Таким чином, питання терапевтичного застосування нейротрофінів залишається відкритим. Наявні повідомлення про нові нейротрофні фактори, і багато дослідників висловлюють припущення про їхнє потенційне значення в лікуванні ДПН.

C-пептид
Зниження співвідношення інсулін/С-пептид розглядається як можливий патогенетичний шлях розвитку ДПН. Доклінічні дослідження показали широту фізіологічної дії С-пептиду, а саме: вплив на активність Na+/K+ АТФази, ендотеліальної NO-синтетази, експресію нейротрофних факторів, регулювання молекулярних механізмів, які є основою дегенерації нервів у хворих на ЦД 1 типу, вплив на взаємодію факторів транскрипції з ДНК і вплив на явища апоптозу. У дослідженні, проведеному серед хворих на ЦД 1 типу, які протягом 12 тижнів отримували підшкірні ін’єкції С-пептиду, було виявлено значне підвищення швидкості проведення імпульсу по чутливих волокнах литкового нерва, поліпшення вібраційної чутливості без змін температурної чутливості. Ефективність
С-пептиду в лікуванні ДПН при ЦД 2 типу сумнівна і не доведена.

Імунні механізми
У процесі досліджень встановлено, що сироватка хворих на ЦД 2 типу з нейропатією містить автоімунний імуноглобулін, що призводить до комплементнезалежного, кальційзалежного апоптозу нейронів. Рівень експресії цих цитотоксичних факторів асоціюється з тяжкістю нейропатії і з типом нейронального ураження. Тому припускають, що зазначені цитотоксичні фактори поряд з гіперглікемією можуть впливати на розвиток ДПН, пошкоджуючи сенсорні й автономні нейрони.

Діагностика і клініка полінейропатії
Ураження периферичної нервової системи:
· Діабетична полінейропатія: сенсорна (симетрична); моторна (симетрична); сенсомоторна (симетрична);
· Діабетична мононейропатія (ізольоване ураження провідних шляхів черепних або спинномозкових нервів);
· Автономна (вегетативна) нейропатія: кардіоваскулярна, гастроінтестинальна, урогенітальна форми, порушення розпізнавання гіпоглікемії та ін (табл. 3).

Гостра сенсорна (больова) нейропатія
Незважаючи на те що здебільшого прояви гострої сенсорної і хронічної сенсомоторної полінейропатії збігаються, наявні відмінності в маніфестації, симптоматиці й прогнозі захворювань (табл. 2).
Біль – основна скарга всіх хворих. Він може супроводжуватися втратою маси тіла, депресією, а у чоловіків – еректильною дисфункцією. Основні скарги включають відчуття печіння (особливо в стопах), гіперестезію, гострий біль, описаний як відчуття «прострілів», «удару ножем або струмом». Усі симптоми зазвичай підсилюються наприкінці дня, типовий розвиток аллодинії (з грецької allos – інший, odyne – біль) – спотвореного сприйняття, коли будь-яке небольове подразнення сприймається як больове. При клінічному обстеженні порушення чутливості не виражені, виявляється аллодинія, відсутні ознаки ураження моторної ланки периферичної нервової системи, іноді спостерігається зниження ахілового рефлексу. Гостра больова нейропатія часто розвивається на тлі декомпенсації ЦД, після кетоацидозу, також її розвиток пов’язують із значним зниженням маси тіла і порушеннями харчування. Однак вона може розвиватися і після раптового поліпшення глікемічного контролю. Запропонований для цього стану термін «інсуліновий неврит» (інсулінова нейропатія) є невдалим, оскільки нейропатія може розвиватися і на тлі прийому таблетованих цукрознижуючих препаратів. Обидва ці фактори підтверджують правильність гіпотези про взаємозв’язок між рівнем глікемії і розвитком нейропатичного болю.
Дослідження біоптатів литкових нервів від пацієнтів з гострою больовою нейропатією виявило дегенерацію мієлінізованих волокон, при цьому залежності між виразністю болю і ступенем дегенерації не виявили. Отже, важко інтерпретувати дані про те, що больова нейропатія – це приклад «нейропатії тонких волокон». До того ж, показано відсутність відмінностей між частотою втягнення товстих або тонких сенсорних волокон у патологічний процес при розвитку ДПН. Наявні припущення, що гостра больова нейропатія може бути спричинена ішемією нерва, що, у свою чергу, виникає внаслідок занадто швидкої нормалізації глікемії. Tesfaye і співавт. за допомогою флуоресцентної ангіографії і фотографій епіневральних судин in vivo виявили істотні зміни епіневральних судин, які спостерігалися при гострій больовій полінейропатії, з розвитком артеріо-венозних шунтів і проліферацією нових судин, як при ретинопатії. Однією з гіпотез розвитку нейропатичного болю у вищеописаних випадках є феномен «обкрадання»: швидкі зміни вмісту глюкози крові призводять до зміни реологічних властивостей крові, порушення кровотоку і відкриття артеріо-венозних шунтів, що спричинює ішемію ендоневрію. Отже, найважливішим моментом у лікуванні гострої больової нейропатії є стабілізація глікемії. Більшість пацієнтів потребує призначення симптоматичної терапії. Розвиток і перебіг гострої больової нейропатії значно відрізняється від хронічної сенсомоторної полінейропатії. Гостра больова нейропатія розпочинається гостро, а виражена больова симптоматика, зазвичай, слабшає і ліквідується протягом певного періоду часу (до 1 року).

Хронічна сенсорно-моторна нейропатія
За визначенням M.J. Young, хронічна больова полінейропатія – патологічний стан, який у більшості випадків супроводжується вираженою клінічною симптоматикою, але найчастіше залишається без належної уваги і лікування. Хронічна сенсорно-моторна нейропатія вважається найчастішим варіантом нейропатії, який, зазвичай, розпочинається безсимптомно і може бути єдиним проявом ЦД 2 типу. У багатьох пацієнтів перебіг безсимптомний і неврологічні порушення виявляються випадково під час скринінгового обстеження або в момент виявлення ускладнень, зокрема СДС. Хронічна сенсорно-моторна полінейропатія належить до так званої «length-dependent neuropathy», первинно вражає нижні кінцівки, у більш тяжких випадках – руки. Частота сенсорно-моторної нейропатії збільшується з віком пацієнта й тривалістю ЦД. Симптоми нагадують гостру больову нейропатію, але менш інтенсивні за проявами і непостійні. За даними Harris і співавт., наявність симптомів нейропатії відзначено в 30% хворих на ЦД 1 типу і в 36% чоловіків і 40% жінок з ЦД 2 типу. Варто враховувати, що 10% чоловіків і 12% жінок без ЦД також мають подібні скарги. Як і при гострій сенсорній нейропатії, симптоми підсилюються наприкінці дня, але, крім того, пацієнти з хронічною сенсорно-моторною полінейропатією можуть мати «негативні» симптоми: оніміння або «відчуття німих ніг». Опис симптомів часто викликає у пацієнтів певні труднощі, оскільки вони відрізняються від класичного болю, який хворі відчували до цього. Опис болю і парестезій ґрунтується на особистих відчуттях і значно відрізняється в конкретних хворих. Це має важливе значення для правильної оцінки симптомів. Існує велика кількість простих скринінгових опитувальників з симптомів нейропатії, їхній кількісній оцінці і вираженості. У клінічній практиці можуть бути корисними такі опитувальники і шкали: Neuropathy Symptom Score (NSS) – опитувальник, який використовували в більшості європейських досліджень; або The Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) – короткий опитувальник з 15 пунктів, що також може використовуватися для скринінгу нейропатії.
В останні роки все частіше визнається за прояв ДПН скарга на нестійкість, що виникає внаслідок порушення пропріоцепції і зниження м’язової чутливості. Нестійкість може призводити до падіння і травм з подальшим розвитком стопи Шарко. Діабетична полінейропатія в 15 разів збільшує ризик падінь пацієнта.
Під час огляду зазвичай виявляється симетричне випадіння чутливості на нижніх кінцівках за типом «шкарпеток», у тяжких випадках процес поширюється проксимально вище рівня кісточок і на руки. Ахілів рефлекс знижений або відсутній, можливе послаблення або відсутність і колінного рефлексу. М’язова слабість нехарактерна, проте із збільшенням тривалості захворювання можливий розвиток слабкості дрібних м’язів стоп і рук. Розвиток явних рухових порушень, особливо асиметричних, типовий для нейропатій, не пов’язаних з ЦД. У тяжких випадках, що супроводжуються втратою пропріоцептивної чутливості, може виникати нестійкість у позі Ромберга.
Оскільки ДПН часто супроводжується ураженням периферичної ланки автономної нервової системи, при огляді часто виявляються ознаки автономної дисфункції: тепла суха потоншена шкіра, розширення вен тилу стоп за рахунок артеріовенозного шунтування. Формування зон гіперкератозу і розвиток специфічних деформацій стопи, а саме стопи з високим склепінням (pes cavus) і молоточкоподібної деформації стоп, підвищують ризик розвитку СДС.
Комплексні шкали для оцінки клінічних симптомів NDS (Neuropathic Disability Score) і NIS (Neuropathy Impairment Score) були розроблені і вперше застосовані Dyck і співавт. Існує модифікований НДР (NDS), апробований у декількох великих дослідженнях. НДР є кращим показником ризику виникнення СДС і може використовуватися для оцінки вираженості нейропатії в популяційних дослідженнях. Максимальна кількість балів за шкалою модифікованого НДР становить 10, а показник, що дорівнює 6 і більше, свідчить про високий ризик розвитку СДС.
Незалежно від того, якою шкалою оцінок користується дослідник, слід пам’ятати, що неврологічний огляд нижніх кінцівок залишається важливим і невід’ємним методом діагностики діабетичної нейропатії.

Методи клінічного скринінгу ДПН
Найчастіше в клінічній практиці використовується монофіламент Semmes-Weinstein (10 г), з його допомогою оцінюють тактильну чутливість. При застосуванні монофіламенту для оцінки ризику розвитку СДС чутливість методу перебуває в межах від 86 до 100%. Дотепер немає єдиної думки щодо ділянок стопи для тестування. Найчастіше рекомендують досліджувати тактильну чутливість на великому пальці, у проекції головок 1, 3 і 5 метатарзальних кісток, при цьому рекомендується багаторазова оцінка кожної ділянки. Також відсутні чіткі рекомендації стосовно того, що вважати негативним результатом тесту (один, два, три, або чотири неправильних відповіді). Незважаючи на ці проблеми, 10-грамовий монофіламент широко використовується для клінічної оцінки нейропатії.
Для оцінки нейропатії використовується калібрований неврологічний камертон (Rydel-Seiffer), який дозволяє визначати вібраційну чутливість за 8-бальною шкалою. Hilz і співавт. повідомляють, що результати використання камертона чітко корелюють з іншими методами кількісного сенсорного тестування.
Vileikyte і співавт. повідомляють про 100% чутливість цього методу обстеження в ідентифікації пацієнтів з ризиком СДС, крім того, метод має чітку кореляцію з іншими тестами.
Відносно недавно запропоновано використання пристрою Нейропен (Neuropen), який дозволяє оцінити больову і тактильну чутливість. Нейропен придатний для оцінки функції периферичної нервової системи, його можна порівняти із спрощеним варіантом шкали НДР.

Кількісні сенсорні тести
Кількісні сенсорні тести (КСТ) можуть використовуватися для виявлення субклінічної і клінічної нейропатії, оцінки прогресування нейропатії і для виявлення осіб з групи ризику розвитку СДС. Крім того, методи КСТ активно використовуються в клінічних дослідженнях з профілактики і лікування діабетичної нейропатії. Незважаючи на позитивні характеристики, КСТ мають низку обмежень, оскільки вони є «напівоб’єктивним» методом оцінки, який залежить від уваги пацієнта, його мотивації і здатності до співпраці, від антропометричних показників (віку, статі, маси тіла, наявності в анамнезі паління і вживання алкоголю). КСТ – безпечний і ефективний метод діагностики ДПН, однак такі тести не повинні застосовуватися як єдина методика діагностики діабетичної нейропатії.

Поріг вібраційної чутливості
При тестуванні в діапазоні 50-300 Гц, поріг вібраційної чутливості відображає активацію механорецепторів (тільця Мейснера і Пачіні). Дослідженнями підтверджено, що визначення порогу вібраційної чутливості доцільно здійснювати для діагностики помірної або субклінічної нейропатії і виявлення осіб з високим ризиком розвитку СДС. В іншому 4-річному проспективному дослідженні показано, що пацієнти з порогом чутливості понад 25V мають більшу в 7 разів імовірність розвитку СДС.
Поріг температурної чутливості
Незважаючи на те що більшість механорецепторів і вільних нервових закінчень можуть сприймати теплову енергію, істинні шкірні терморецептори більш чутливі і точніше оцінюють коливання температури. Розрізняють холодові і теплові терморецептори. Теплова енергія проводиться тонкими мієлінізованими волокнами типу Аd або С. Шляхом високоінтенсивної стимуляції терморецепторів можна викликати відчуття болю та оцінити поріг больової температурної чутливості. Порушення температурної чутливості часто супроводжує ДПН, а оцінка порогу температурної чутливості використовується для її діагностики і динамічної оцінки перебігу нейропатії. Порушення температурної чутливості виявляють у 75% пацієнтів із середньою і тяжкою ДПН, а в 39% цих пацієнтів спостерігається підвищення порогу больової температурної чутливості. Відзначено чітку кореляцію між підвищенням порогу температурної і вібраційної чутливості, але ці зміни можуть спостерігатися й окремо, у випадку якщо у пацієнта вибірково уражені тонкі або товсті сенсорні нервові волокна. Симптоми больової нейропатії найчастіше асоційовані із зниженням температурної чутливості, але, як було відзначено вище, при цій формі нейропатії ймовірно втягуються і тонкі і товсті сенсорні волокна. Зниження порогу больової температурної чутливості вважається індикатором гіперчутливості, що може спостерігатися при початкових змінах і вважається ранньою ознакою ДПН.

Електрофізіологічні методи оцінки
Електрофізіологічні методи оцінки стану периферичних нервів використовуються для виявлення початкових симптомів ДПН і ознак її прогресування. Рекомендується використання електрофізіологічних методів для оцінки ДПН у клінічних дослідженнях як об’єктивних, неінвазивних і досить надійних методів. Однак, «стандартні» тести, такі як максимальна швидкість проведення по нерву, відображають тільки ураження товстих мієлінізованих волокон, крім того, вона може залишатися нормальною при деяких патологічних змінах, що трапляються при ДПН. Ключова роль електрофізіологічних методів оцінки полягає в диференціальній діагностиці причин нейропатії.

Інші методи оцінки
Біопсія нерва. Протягом багатьох років у дослідженнях з периферичної нейропатії використовується біопсія литкового нерва. Біопсія вважається важливою діагностичною процедурою для пацієнтів з невідомим генезом нейропатії або діабетичною нейропатією з атиповим перебігом. Слід враховувати, що це інвазивна процедура, після якої можуть виникати ускладнення. Отже, зважаючи на більшу поширеність кількісних і електрофізіологічних методів оцінки нейропатії, здійснення біопсії доцільне для постановки діагнозу ДПН лише в окремих випадках.
Біопсія шкіри. Для морфологічної оцінки ДПН все більшого значення набуває імуно-гістохімічний кількісний аналіз шкірних нервів. Завдяки відкриттю панаксонального маркера, генного продукту білка 9.5, стала можливою пряма візуалізація епідермальних волокон нерва. Ця техніка, хоча й вважається інвазивною, але потребує біопсії шкіри всього на 3 мм і дозволяє проводити пряме дослідження дрібнокаліберних нервових волокон, стан яких важко оцінити електрофізіологічно.
Неінвазивні методи. У дослідженні Eaton і співавт. використали МРТ спинного мозку і продемонстрували зниження зони поперечного перерізу спинного мозку в шийному і грудному відділах у хворих з ДПН порівняно із здоровими добровольцями, що дозволило дослідникам припустити, що ДПН – захворювання не лише периферичних нервів. Згодом Malik і співавт. повідомили про техніку корнеальної конфокальної мікроскопії для оцінки ДПН. Це повністю неінвазивна техніка, яка дозволяє оцінити структуру нерва in vivo без біопсії. З її допомогою можна точно визначити процеси ушкодження та репарації в корнеальному нерві, які, можливо, корелюють із станом периферичних нервів. У майбутньому це може стати звичайною методикою визначення стану функції нерва при ЦД.
При верифікації діагнозу ДПН необхідно проводити диференціальний діагноз з цілою низкою захворювань.
Найчастіше полінейропатії розвиваються в рамках таких нозологій як: гіпотиреоз, дефіцит вітаміну В12, ВІЛ-інфекція, герпетична інфекція, уремія. При цих патологіях можливий розвиток хронічної запальної демієлінізованої полінейропатії. Для диференціальної діагностики корисні такі тести: аналіз крові на ТТГ, визначення плазмової концентрації В12, визначення антитіл до ВІЛ, вірусу герпесу, визначення рівня креатиніну, електрофорез білків.
Лікування діабетичної нейропатії
Досягнення нормоглікемії вважається основним напрямом профілактики ДПН. Так, у процесі дослідження DCCT було продемонстровано значне зниження частоти розвитку нейропатії (на 64%), частоти виявлення порушень провідності по нервових волокнах (на 44%) і розвитку автономної дисфункції (знижується на 53%) на тлі інтенсивної інсулінотерапії через 5 років спостереження. Аналогічні дані отримані і при подальшому спостереженні за цією когортою пацієнтів. Слід пам’ятати про певний «глікемічний поріг», подолання котрого запускає каскад патологічних реакцій і призводить до розвитку і прогресування ДПН. Важливий не тільки ступінь гіперглікемії, а й її тривалість. Підтримання нормоглікемії впродовж тривалого часу у хворих з виразними проявами ДПН призводить до затримки прогресування ураження периферичних нервів, що є надзвичайно важливим, але не сприяє швидкій ліквідації її проявів.
У зв’язку з цим, для підвищення якості життя пацієнтів необхідне додаткове симптоматичне лікування, особливо за наявності больового синдрому. З метою симптоматичної терапії больового синдрому при ДПН використовують різні препарати: антисудомні, антидепресанти, капсаїцин, нестероїдні протизапальні засоби, лідокаїн, мексилетин, опіати, трамадол та ін. (рис. 3, 4).
Насамперед слід визначити показання до симптоматичної терапії больового синдрому. З цією метою використовується візуальна аналогова шкала (ВАШ) (або шкала Lickert). Засоби симптоматичної терапії призначають при показнику ВАШ > 40 мм. Порушення сну внаслідок болю, зниження якості життя, розвиток депресії також вважаються показаннями для симптоматичної терапії. Перед початком такої терапії необхідно виключити інші причини больової нейропатії: злоякісні пухлини, ураження нирок (уремія), токсичні нейропатії, інфекції (герпес), дія ліків (ізоніазид, хіміотерапія). При цьому також слід враховувати протипоказання та оцінити супутню терапію на предмет можливих лікарських взаємодій.
У повсякденній практиці більшість хворих очікує практично 100% полегшення болю після першого прийому будь-якого симптоматичного препарату. Однак, слід визнати, що на сьогодні такий ефект можна вважати казуїстичним, оскільки більшість препаратів мають схеми титрації і потрібен час для розвитку їхньої антиноцицептив-ної активності. У більшості досліджень препарат вважається ефективним, якщо він здатний полегшити больову симптоматику хоча б на 50%, причому у більшості випадків для досягнення ефекту необхідний достатній часовий інтервал. Саме з цими особливостями дії симптоматичних препаратів і високим ризиком побічних реакцій пов’язана часта відмова пацієнтів від їхнього використання.
Перші дослідження, присвячені симптоматичній терапії ДПН, стосувалися карбамазепіну (1969 р.) та амітриптиліну (1977 р.). На сьогодні наявні результати клінічних досліджень із симптоматичної терапії больового синдрому при ДПН, синтезовано багато нових субстанцій. Однак незначна кількість робіт, де порівнюється ефективність препаратів симптоматичної терапії між собою і різні параметри оцінки їхньої ефективності в клінічних дослідженнях, створюють труднощі для практичного лікаря.
Призначення опіатів при нейропатичному болю все ще залишається предметом дискусії. У частини пацієнтів з нейропатичним болем застосування опіатів забезпечує оптимальне співвідношення між анальгетичною активністю і побічними ефектами терапії. Однак на сьогодні опіати не можуть вважатися препаратами першого вибору при лікуванні нейропатичного болю.
Для лікування больового синдрому при ДПН часто призначають трициклічні антидепресанти. Цей клас препаратів найбільш вивчений і використовується з кінця 1950-х років. Основою дії амітриптиліну та іміпраміну є блокада зворотного захоплення адреналіну і серотоніну, також вони блокують альфа-адренергічні рецептори, Н1-гістамінові рецептори, М-холінергічні рецептори і N-метил-D-аспартат-рецептори. За даними клінічних досліджень стосовно зняття больової симптоматики при ДПН, трициклічні антидепресанти продемонстрували свою ефективність порівняно із плацебо. З препаратів цієї групи частіше використовують амітриптилін. Поява больової симптоматики часто супроводжується розвитком у пацієнтів депресії. Призначення антидепресантів у цій ситуації сприяє зменшенню її проявів. Однак, широке застосування антидепресантів обмежується у зв’язку з побічними ефектами, зумовленими їхньою антихолінергічною дією (затримка сечовипускання, тахікардія, порушення серцевого ритму, підвищення внутрішньоочного тиску, порушення концентрації уваги, дезорієнтація, галюцинації, сонливість, загальмованість, порушення евакуації їжі із шлунка, а при тривалому застосуванні – екстрапірамідні розлади, зміна формули крові, гепатотоксичність). Крім того, підвищується ризик смерті внаслідок передозування препарату та його кардіотоксичної дії. Для трициклічних антидепресантів також характерна антигістамінна та адреноблокуюча дія, наслідком чого є сонливість та ортостатична гіпотензія, що значною мірою обмежує їх застосування в геріатричній практиці. Застосування флуоксетину і пароксетину вважається невиправданим через їх низьку ефективність при ДПН.
Антисудомні препарати здавна використовуються для лікування больового синдрому при ДПН. На сьогодні з цією метою призначають карбамазепін, дифеніл і ламотриджин. Антисудомні засоби найбільш ефективні при гострому і пароксизмальному болю. За останні роки опубліковані нові дані про те, що антисудомні препарати, зменшуючи імпульсну активність мембран аксонів, не лише знижують вираженість сенсорної симптоматики, а й поліпшують функцію нерва і зменшують апоптоз. Ці результати дозволяють стверджувати можливу додаткову дію цих препаратів при ДПН. Терапія антисудомними засобами має низку обмежень і супроводжується вагомими побічними явищами.
Особливе місце серед антисудомних препаратів належить габапентину. Габапентин – жиророзчинна амінокислота, схожа за хімічною будовою із гальмівним медіатором ГАМК. З особливостей габапентину слід відзначити відсутність взаємодії з більшістю неврологічних препаратів і нейротрансмітерів, а також потенційної гепатотоксичності. Ефективність і безпечність габапентину підтверджена двома великими рандомізованими плацебо контрольованими дослідженнями. Препарат призначають у дозі 300 мг на ніч з подальшою титрацією дози до отримання клінічного ефекту, мінімальне ефективне дозування 900 мг/добу, рекомендоване – 1800 мг/добу, максимальна добова доза становить 3600 мг/добу. Оцінку ефективності препарату слід здійснювати не швидше, ніж через тиждень прийому.
Для лікування больової форми ДПН використовується також прегабалін, який впливає на GABA-рецептори, блокуючи больову імпульсацію. Ефективність прегабаліну в лікуванні болю при ДПН доведена в трьох рандомізованих дослідженнях. Прегабалін характеризується задовільною переносимістю і володіє меншою седативною дією, ніж габапентин. Однак йому притаманні серйозні побічні ефекти, такі як рабдоміоліз (гострий некроз кістякових м’язів), гостра ниркова недостатність, гіпертермія, вторинна відкрито-кутова глаукома, периферичні набряки, збільшення маси тіла і зміни з боку центральної нервової системи. Тому призначення прегабаліну і титрація дози повинні здійснюватися під контролем спеціаліста.
Трансдермальна терапевтична система (ТТС) з лідокаїном (5%) – це нашкірна аплікація у вигляді тканинної основи, покритої гідрогелем, що містить 5% лідокаїну (700 мг). В окремих повідомленнях є дані про успішне застосування ТТС з лідокаїном у лікуванні больової ДПН. ТТС (не більше трьох пластирів) накладається максимум на 12 годин на найбільш болючі ділянки. При цьому ТТС добре переноситься, відсутня системна дія препарату, а також є можливість комбінації з пероральними препаратами інших груп.
Нестероїдні протизапальні препарати використовуються лише короткими курсами, однак їхня ефективність обмежена, а ризик серйозних побічних ефектів дуже високий. Особливо слід враховувати потенційну нефротоксичність зазначеної групи препаратів.
Препарати для симптоматичного лікування ДПН, впливаючи на окремі клінічні прояви нейропатії, не діють на механізми розвитку ДПН. На сьогодні в арсеналі лікарів наявна досить обмежена кількість лікарських препаратів патогенетичної терапії, до того ж частина з них все ще перебуває на стадії клінічних випробувань. У патогенетичній терапії ДПН використовують інгібітори альдозоредуктази (ізодибут), аміногуанідин, фактори росту нервової тканини, вазодилататори, гама-лінолеву кислоту, ацетил-L-карнітин. На жаль, здійснити оцінку ефективності цих лікарських засобів неможливо, оскільки вони здебільшого вивчалися лише в експериментальних роботах. Більше того, недостатня ефективність окремих патогенетичних препаратів зумовлена поліморфізмом генів, які відповідають за синтез багатьох ферментів і біологічно активних субстанцій, що мають основне значення в патогенезі ДПН. Саме цим зумовлена широка поширеність засобів симптоматичної терапії.
На сьогодні найбільш широко в медичній практиці лікування ДПН використовується АЛК як доступний засіб патогенетичної терапії з доведеною клінічною ефективністю. Механізм дії АЛК при ДПН багатогранний. По-перше, АЛК відновлює порушений енергетичний обмін шляхом активації мітохондріального синтезу та збільшення вмісту АТФ у клітинах. По-друге, АЛК вважається потужним антиоксидантом. Як зазначалося вище, відновлювальний цикл ліпоєвої кислоти є однією з основних ланок антиоксидантної системи організму. АЛК також має виражену нейропротекторну дію, стимулює ріст нервових закінчень, поліпшує ендоневральний кровоток, відновлює нервову провідність, у тому числі і у вегетативній нервовій системі. Ефективність застосування АЛК у лікуванні ДПН підтверджена низкою клінічних досліджень. Терапія АЛК сприяє не лише регресу клінічної симптоматики, а й поліпшує об’єктивні показники функції периферичної нервової системи. Застосування АЛК доцільне також з профілактичною метою у хворих з ДПН і наявністю ризику розвитку синдрому діабетичної стопи.
Таким чином, основним пусковим механізмом розвитку ДПН вважається гіперглікемія, що в черговий раз підкреслює необхідність своєчасного адекватного глікемічного контролю і його підтримання впродовж всього захворювання. Загалом, лікування ДПН (особливо больової форми) на сьогодні залишається досить складним завданням. Наведені принципи та алгоритми лікування дають змогу здійснювати найбільш ефективне і безпечне лікування пацієнтів з нейропатичним больовим синдромом.

Література
1. Сергієнко О.О., Єфімов А.С., Єфімов Д.А., Кривко Ю.Я. Діабетичні нейропатії. – Львів–Київ, 2003. – 212 с.
2. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль. М.: Боргес, 2007. – 198 с.
3. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. // European Journal of Neurology – 2006. – Vol. 13. – P .1153-1169.
4. Finnerup N.B., Otto M., McQuay H.J. et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. // Pain. 2005 – Vol. 118, № 3. – P. 289 -305.
5. Boulton A.J.M., Malik R A., Arezzo J.C., Sosenco J.M. Diabetic Somatic Neuropathies. // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27, № 6. – P. 1458-1486.
6. Catherine L. Neuropathy Among the Diabetes Control and Complications Trial Cohort 8 Years After Trial Completion. // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29, № 2. – P. 340-344.
7. Davies M., Brophy S., Williams R., Taylor A. The Prevalence, Severity, and Impact of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy in Type 2 Diabetes. // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P. 1518-1522.
8. Dyck P.J. Severity and staging of diabetic polyneuropathy. In Textbook of Diabetic Neuropathy. Gries F.A., Cameron N.E., Low P.A., Ziegler D., Eds. Stuttgart, Thieme, 2003. – P. 170-175.
9. Rosenstock J., Tuchman M., LaMoreaux L., Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. // Pain. – 2004. – Vol. 110. – P. 628-638.
10. Sima A.A.F C-peptide and diabetic neuropathy. Expert Opin Investig Drugs // 2003. – Vol. 12. – P. 1471-1488.