Особенности сердечно-сосудистых нарушений при тиреотоксикозе

Тиреотоксикоз (ТТ) – полиэтиологический клинико-биохимический синдром, развивающийся в результате действия хронического избытка тиреоидных гормонов (L-тироксина – Т4 и 3, 5, 3’-трийодтиронина – Т3) на органы и ткани. В подавляющем большинстве случаев ТТ является следствием гиперфункции щитовидной железы (ЩЖ), которая возникает при самом распространенном ее заболевании – диффузном токсическом зобе (ДТЗ, болезнь Грейвса-Базедова), а также при токсической аденоме (синдром Пламмера), многоузловом токсическом зобе (синдроме Марине-Ленхарт) и эутопическом или эктопическом тиреотропинзависимом ТТ. Кроме того, ТТ может наблюдаться и в тех случаях, когда изначально функция ЩЖ не нарушена или снижена. К таким заболеваниям относятся ятрогенный ТТ (лечение избыточными дозами тиреодных гормонов, амиодарона), подострый тиреоидит, тиреоидит Хашимото (при его остром начале), послеродовый тиреоидит.

Основными клиническими проявлениями ТЗ являются экзофтальм, тахикардия, потливость, похудание, раздражительность, тремор рук, мышечная слабость. В патологический процесс вовлекаются практически все органы и системы: нервная, сердечно-сосудистая, дыхательная, пищеварительная, опорно-двигательная, эндокринная и крови.
Однако у разных больных клинические проявления ТТ не являются идентичными и зависят от множества факторов. Прежде всего, следует учитывать возрастные особенности людей при развитии ТТ. Так, у молодых пациентов в большинстве случаев наблюдается развернутая классическая клиническая картина; у пожилых – моносимптомная клиника, которая может проявляться суправентрикулярной аритмией, нередко связанной с ишемической болезнью сердца, или субфибрилитетом. Кроме того, у пожилых людей ТТ может протекать без симптомов повышенной активности симпатоадреналовой системы. Такой вид ТТ получил название «апатичный» (вялый), и для него характерно снижение массы тела, мышечная слабость и атрофия мышц, невыраженный зоб, апатия или даже депрессия, часто выявляют мерцательную аритмию и сердечную недостаточность (СН).
Ведущими симптомами в клинической картине ТТ пациентов любого возраста являются нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, которые часто приводят к утрате трудоспособности. Нередко именно они диктуют тактику ведения этих больных и определяют прогноз заболевания. Однако, несмотря на важность этой проблемы и периодически появляющиеся публикации, напоминающие практикующим врачам о клинических аспектах данной патологии, по-прежнему ТТ диагностируется на поздних сроках заболевания. Особенно опасна несвоевременная диагностика у пожилых больных, уже имеющих выраженные сердечно-сосудистые проявления ТТ, такие как мерцательная аритмия, сочетающаяся с СН. Поздняя диагностика сказывается на стратегии и тактике ведения таких больных. Большие трудности возникают при лечении пожилых пациентов с предшествующей артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС). Следовательно, при ТТ необходимо рассматривать два важных аспекта – необходимость ранней диагностики и адекватной патогенетической терапии.
Влияние повышенной секреции гормонов ЩЖ на функционирование сердечно-сосудистой системы было установлено более 200 лет назад. В 1785 г. врач из Великобритании Калеб Парри впервые заметил связь между опухолью в области ЩЖ и развитием сердечной недостаточности, отметив при этом гипертрофию сердца. Спустя 50 лет ирландский врач Роберт Грейвс и практикующий немецкий врач Карл фон Базедов независимо друг от друга описали у пациентов сердцебиение и экзофтальм на фоне увеличенной ЩЖ. В дальнейшем клинические наблюдения накапливались, и на фоне гиперфункции ЩЖ были обнаружены аритмии, изменения сократительной функции миокарда и периферическая вазодилатация.
Клинические проявления при ТТ включают синусовую тахикардию, предсердные аритмии (экстрасистолию, фибрилляцию или трепетание предсердий – ФП/ФТ). При физикальном обследовании больного можно отметить усиление тонов сердца (особенно на верхушке сердца), систолические шумы в области основания сердца и на верхушке, акцент второго тона – на легочной артерии, увеличение размеров сердца (расширение границ сердца за счет дилатации его полостей), иногда – застойную СН, систолическую АГ. ТТ может сопровождаться ухудшением течения стенокардии, а также приводить к обострению ранее существовавших заболеваний сердца.
Многочисленные исследования подтвердили представления Г.Ф. Ланга о том, что при ТТ развивается дистрофия миокарда, в генезе которой имеют значение два важных фактора:
– длительно существующая гиперфункция сердца, вызывающая переутомление, связанная с повышением тонуса симпатической нервной системы;
– непосредственное токсическое воздействие избытка гормонов ЩЖ на сердечную мышцу.
При ТТ нарушается энергообразующая и генетическая функции миокардиальных клеток (синтеза белковых структур), а также их специфическая физиологическая функция (сокращение миофибрилл).
Гормоны ЩЖ действуют преимущественно тремя путями:
– прямого их связывания с рецепторами кардиомиоцитов;
– опосредованного влияния через активацию симпатической нервной системы;
– изменения периферического кровообращения.
Основное влияние тиреоидных гормонов осуществляется на уровне клеточного ядра, а также через воздействие на плазматическую мембрану клетки (регулирование потока субстратов и ионов в клетку и из нее), цитоплазму, митохондрии (влияние на энергетический обмен). В этих механизмах воздействия могут участвовать компоненты систем передачи сигналов в клетку; фосфолипид- или Са-зависимая протеинкиназа, цМАФ-протеинкиназа, комплекс кальдомодулин-Са. К эффектам тиреоидных гормонов относится также регуляция внутриклеточного уровня некоторых ионов и их распределение внутри клетки.
Сердечно-сосудистые изменения, вызванные токсическим действием избытка тиреоидных гормонов, характеризуются развитием гиперфункции сердца, АГ, дистрофии миокарда, кардиосклероза и СН.
Существенно влияет на развитие тиреотоксической миокардиопатии относительный недостаток тиамина (В₁). В условиях гиперметаболизма возникает увеличенная потребность в тиамине. Установлено также, что при ТТ в период декомпенсации заболевания снижается обеспеченность организма альфа-токоферолом и тканевая обеспеченность витамином Е.
У больных ТТ в основном преобладает гиперкинетический тип кровоообращения, который выражается в обратной зависимости от степени тяжести ТТ. У больных с тяжелой формой заболевания и наличием мерцательной аритмии могут наблюдаться признаки гиподинамической циркуляции. Степень выраженности указанных признаков зависит от тяжести и давности заболевания. Согласно классификации ВОЗ и в соответствии с рекомендациями национального конгресса ревматологов Украины об адаптации терминологии к МКБ-10 (1997) заболевание сердца при тиреотоксикозе связано с изменением обмена веществ, процессов образования энергии и классифицируется как «метаболическая кардиомиопатия».
Тиреотоксическая кардиомиопатия в своем формировании проходит три стадии (табл. 1).
Следует отметить, что при 2 и 3 стадиях ремоделирования сердца совершается наибольшее число диагностических ошибок, особенно в отношении пациентов пожилого возраста. При обнаружении признаков заболевания, соответствующих указанным двум стадиям, требуется дифференциальная диагностика с вялотекущим или токсико-аллергическим миокардитом, ревматическим митральным пороком сердца, атеросклеротическим кардиосклерозом. В такой ситуации необходимо оценить электрокардиографические признаки болезни и наиболее информативные данные ЭхоКГ, изменения величин показателей которых характерны для различных стадий ремоделирования сердца.
ЭКГ-признаки кардиальных изменений следующие: вначале заболевания – синусовая тахикардия, а также увеличенная амплитуда зубцов Р и Т, сочетающаяся с их остротой в большинстве отведений как признак «возбуждения миокарда». По мере прогрессирования заболевания и увеличения его продолжительности развивается фаза «утомления» миокарда, и амплитуда зубцов снижается, появляются признаки ремоделирования левого желудочка и левого предсердия, аритмии, замедление внутрипредсердной и внутрижелудочковой проводимости, реже – АV блокада 1 степени или блокады ножек пучка Гиса. У части больных регистрируется депрессия сегмента ST и отрицательный зубец Т, удлинение интервала QT. Такие изменения связаны с метаболическими нарушениями и у пожилых больных нередко сочетаются с признаками стенокардии.
Этапы ремоделирования сердца более точно могут быть определены с помощью ЭхоКГ.
Эхокардиографические признаки стадий нарушения сердечной деятельности:
· 1 стадия (гиперкинетическая) – выраженная гиперкинезия миокарда. При этом регистрируется увеличение амплитуды сокращений задней стенки левого желудочка (АЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (АМЖП), увеличивается фракция выброса до 65%, AS (%), Vcf; КДО и ММЛЖ не изменены; отсутствуют признаки гипертрофии и дилатации полостей ЛЖ.
· 2 стадия (нормокинетическая) – увеличение КДО, свидетельствующее о наличии дилатации полостей ЛЖ. При этом отсутствуют признаки гиперкинезии. ФВ, АЗСЛЖ, АМЖП, АS (%), Vcf – в пределах нормальных величин; определяется увеличение ММЛЖ и его индекса.
· 3 стадия (гипокинетическая): значительное снижение всех показателей сократительной функции миокарда. При этом определяется выраженная дилатация полости ЛЖ и увеличение его массы. Часто наблюдается пролабирование митрального клапана, мерцательная аритмия, сопровождаемые регургитацией, увеличением полости левого предсердия.
Гипокинетическая стадия развивается при длительном и тяжелом течении ТТ с частыми рецидивами, при сочетании с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для нее характерно развитие миодистрофического кардиосклероза, значительное снижение сократительной функции миокарда и развитие сердечной недостаточности, при этом регистрируется снижение скорости кровотока, УД и МО крови, увеличение периферического сопротивления сосудов.

Нарушения ритма
Среди основных сердечно-сосудистых проявлений у больных с ТТ выделяют тахикардию (табл. 2), причиной возникновения которой является повышенная активность симпато-адреналовой системы и ее прямое хронотропное воздействие на проводящую систему сердца. Хроническая симпатическая активация и ее проявление – повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое – приводят к истощению функциональных возможностей.
Особенностью тиреотоксической тахикардии является ее сохранение во время сна, в покое и значительное усиление при небольшой физической нагрузке. Вместе с тем, известно, что ЧСС в покое – один из важнейших критериев резерва нашего организма и предиктор риска фатальных состояний. Чем выше ЧСС в покое, тем выше смертность. Установлено, что при ЧСС в покое 90-99 уд/мин против 60 риск смерти независимо от ее причины повышается в 3 раза. Значимость высокой ЧСС покоя повышается при ее сочетании с АГ и ишемической болезнью сердца. Высокая ЧСС покоя может быть причиной утяжеления имеющейся АГ, высокого риска острых ишемических атак в сосудистых бассейнах сердца и головного мозга, ИБС, возникновения летальных желудочковых тахикардий и фибрилляции как наиболее частых механизмов внезапной смерти, увеличения артериального давления (АД) и СН.
Второе место среди сердечно-сосудистых проявлений ТТ занимают мерцательная аритмия (ФП/ТП) и предсердная экстрасистолия, которые наблюдаются как при манифестном, так и субклиническом ТТ (табл. 2). Частота возникновения мерцательной аритмии связана с возрастом больных, видом повышенного тиреоидного гормона и характером морфологического нарушения структуры ЩЖ. В начале своего проявления ФП носит пароксизмальный или персистирующий характер, а по мере развития заболевания и нарастающей дилатации полостей сердца приобретает постоянный характер.
Необходимо помнить об особой форме ТТ (трийодтирониновый ТТ), которая наблюдается при токсической аденоме ЩЖ (аденоматозный узел). Она проявляется тахисистолическими приступами ФП, возникающими как пароксизм на фоне синусового ритма с нормальной ЧСС или брадикардией, и во время приступа сопровождается повышением уровней концентрации тиреоидных гормонов, преимущественно трийодтиронина. Аритмия ухудшает качество жизни таких больных и может быть основным поводом для обращения к врачу. Этот тип проявления заболевания особенно трудно дифференцировать с ИБС и гипертонической болезнью, пороками сердца как причинами этого вида нарушения ритма сердца. Такие больные при отсутствии настороженности в отношении ТТ долго находятся под наблюдением только кардиологов, которые безрезультативно придерживаются кардиоверсии заболевания.
Тиреоидные гормоны изменяют ЧСС, увеличивая диастолическую деполяризацию синусового узла и облегчая проведение возбуждения через атриовентрикулярный узел. Это обусловливает электрическую гетерогенность и увеличивает возможность повторной циркуляции возбуждения предсердной фибрилляции.
В последние годы показано, что ФП/ТП наблюдается при повышенном уровне Т3 и Т4, низком уровне тиреотропного гормона (ТТГ). Выраженное снижение уровня последнего, наблюдаемое при манифестном или субклиническом ТТ (снижен только уровень ТТГ), является фактором риска ФП и СН.
По данным исследователей, частота встречаемости этого вида нарушения сердечного ритма уже при субклиническом тиреотоксикозе в старшей возрастной группе составляет 28% по сравнению с 10% в аналогичной репрезентативной группе с эутиреозом. Достоверная корреляция изменений сердечно-сосудистой системы с наличием субклинического ТТ установлена при уровне ТТГ ниже 0,1 МЕ/мл. При таком варианте заболевания исследователи обнаруживают у больных наличие предсердных экстрасистол, увеличение фракции выброса ЛЖ, повышение индекса массы левого желудочка.
Во Фрамингемском исследовании у пациентов с уровнем ТТГ 0,1 МЕ/мл установлено достоверное увеличение частоты мерцательной аритмии и смертности через 10 лет после начала заболевания.
Желудочковые формы нарушения ритма при ТТ встречаются редко, в основном при сочетании ДТЗ с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и сохраняются при достижении эутиреоза. Более высокая чувствительность предсердий к аритмогенному действию тиреоидных гормонов по сравнению с желудочками может быть объяснена более высокой плотностью. b-адренорецепторов в ткани предсердий или автономной различной иннервацией предсердий и желудочков.
Высокая частота возникновения ФП/ТП, с которыми встречаются кардиологи и эндокринологи, стала основанием для обоснованной рекомендации рабочей группы по нарушению сердечного ритма (Ассоциация кардиологов Украины, 2005), регламентирующей проведение оценки функции ЩЖ у всех больных с впервые выявленными ФП/ТП, а также при затрудненном контроле частоты ритма желудочков и применении амиодарона.
Для больных ТТ характерным является повышение систолического АД при нормальном или пониженном диастолическом, то есть АГ характеризуется повышенным пульсовым АД, что связывают с нарушенной адаптацией сосудов к повышенному сердечному выбросу. Систолическая АГ относится к факторам риска сосудистых событий наряду с другими факторами, составляющими так называемый «профиль риска», созданный Фрамингемской группой в отношении первичной профилактики сердечно-сосудистых событий.
ТТ и ИБС. По данным исследователей, атеросклероз коронарных сосудов у больных ТТ встречается реже, чем в общей популяции населения. Патологоанатомические исследования показали меньшую степень его выраженности. Приступы стенокардии, которые наблюдаются при ТТ, чаще связаны с метаболическими изменениями. Они случаются даже у больных среднего возраста и редко осложняются инфарктом миокарда. Чаще встречаются некоронарогенные некрозы сердечной мышцы, развившиеся в результате несоответствия между повышенной потребностью в кислороде и неспособностью сердца адекватно увеличивать кровоток.
Инфаркт миокарда у больных ТТ является редкостью, что связано с отсутствием условий для развития тромбоза и атеросклероза коронарных сосудов. Факторами, препятствующими развитию инфаркта миокарда, являются увеличенная скорость кровотока, снижение вязкости крови и активности свертывающей системы, сниженные уровни показателей липидного обмена (холестерина, лецитина, липопротеидов и ТГ).
Сердечная недостаточность. Длительное течение заболевания, частые рецидивы сопровождаются миокардиосклерозом, снижением сократительной функции миокарда и развитием СН, частота выявления которой колеблется от 12 до 68%. СН вначале развивается по правожелудочковому типу. Это объясняется тем, что правый желудочек менее выносливый, чем левый, поэтому при гиперфункции сердца быстрее истощается его функциональный резерв. Кроме того, правый желудочек, работая в условиях повышенного сопротивления (изотоническая и изометрическая перегрузка) в результате повышения систолического давления в легочной артерии (выслушивается акцент 2-го тона на легочной артерии и определяется увеличение конуса легочной артерии при рентгенографии), испытывает большую перегрузку, чем левый. При этом на ЭКГ признаки гипертрофии правого желудочка выявляются редко, но иногда встречается графика зубца Р по типу Р-pulmonale. Проявлениями СН являются одышка, набухание шейных вен, увеличение и болезненность печени, отеки.
Диагностика СН представляет определенные трудности в связи с тем, что такие классические симптомы, как тахикардия и одышка, возникают у больных с ТТ на ранних стадиях заболевания вследствие гиперметаболизма и воздействия избыточного количества гормонов на синусовый узел и дыхательный центр, слабости проксимальных и дистальных скелетных мышц. Увеличение печени может быть связано с развитием ассоциированного токсического гепатита.
Развитие СН чаще всего наблюдается у лиц пожилого возраста при сочетанной ИБС, гипертонической болезни, при присоединении мерцательной аритмии.
У пожилых больных с ИБС тиреотоксикоз может провоцировать развитие синдрома слабости синусового узла, который характеризуется наличием брадикардии с пароксизмами мерцательной аритмии. Изредка после пароксизма могут наступать короткие периоды асистолии, сопровождающиеся головокружением или потерей сознания, судорогами.

Лечение
Первостепенной задачей лечения ТТ является достижение эутиреоидного состояния и ликвидация сердечно-сосудистых проявлений. С этой целью используются прежде всего антитиреоидный препарат тиамазол, с помощью которого блокируется синтез гормонов ЩЖ.
В лечении ТТ наряду с тиреостатической терапией в качестве дополнительного терапевтического средства широко используются b-адреноблокаторы, механизм действия которых состоит в блокировании b-адренорецепторов и снижении активности симпато-адреналовой системы, что приводит к облегчению работы сердца и снижению потребности миокарда в кислороде. Под их воздействием быстрее устраняется тахикардия, уменьшаются или исчезают экстрасистолы, тахисистолическая форма мерцательной аритмии переходит в нормосистолическую, а в отдельных случаях восстанавливается синусовый ритм, смягчаются тремор и потливость, нервозность.
Наиболее часто в клинической практике используются неселективные b-адреноблокаторы – пропранолол (период его полувыведения составляет 3-5 ч, биодоступность – 20-30%). Начальная доза препарата обычно составляет 20-40 мг/сут (по 10 мг 3-4 раза в день). При необходимости в дальнейшем дозу препарата увеличивают до 60-80 мг/сут (при тяжелом ТТ – до 100-140 мг/сут). При наличии сердечной недостаточности следует назначать небольшие дозы препаратов (10 мг 2 раза в день) в сочетании с сердечными гликозидами. Лечение b-блокаторами продолжают до достижения эутиреоза, затем дозу постепенно снижают и отменяют при его наступлении и отсутствии аритмии, сочетанной АГ и ИБС. Терапия ТТ продолжается небольшими дозами антитиреоидных препаратов.
В последние годы практикуется применение кардиоселективных b-адреноблокаторов – атенолола, метопролола, период полувыведения которых 3-6 ч, биодоступность – 40-60%, а также бисопролол, обладающий большей биодоступностью и более длительным периодом полувыведения (10-12 ч). Однако сообщений о результатах их использования недостаточно и касаются они в основном применения препаратов при субклиническом ТТ, возникающем у больных, прооперированных по поводу рака ЩЖ и получающих супрессивную терапию левотироксином в послеоперационном периоде.
Адренергические антагонисты, не оказывая прямого влияния на секрецию тиреоидных гормонов, изменяют их метаболизм, способствуя превращению Т4 в неактивную форму Т3 – реверсивный (обратный) – rТ3, который не обладает метаболической активностью. Установлено, что большие дозы пропранолола (более 160 мг/сут), ингибируя 5-монодийодиназу, могут также снижать концентрацию Т3 в плазме крови почти на 30%.
Использование b-адреноблокаторов полезно главным образом в период начала лечения, когда еще не проявилась реакция на антитиреоидные препараты или на радиойод, а также в предоперационной подготовке и при тиреотоксическом кризе. Оно позволяет снизить дозу тиреостатиков и быстрее купировать клинические проявления сердечно-сосудистых нарушений. Показаниями к их назначению являются следующие признаки: стойкая тахикардия, резистентная к лечению тиреостатиками; нарушения сердечного ритма (экстрасистолия, мерцательная аритмия); стенокардия; сердечная недостаточность. Применение b-адреноблокаторов без тиреостатических препаратов не дает истинного положительного эффекта, а лишь создает ложное впечатление компенсации.
Очень важной задачей является лечение на фоне ТТ нарушений ритма сердца (ФП/ТП), так как они возникают чаще при выраженной стадии тиреотоксического сердца и длительном течении заболевания. Такие больные в большинстве случаев нуждаются в оперативном вмешательстве после консервативного подготовительного лечения.
Многолетний опыт лечения тиреотоксической кардиомиопатии в нашей клинике показал, что наиболее эффективной схемой лечения при наличии ФП/ТП является использование в комплексе с тиреостатической терапией амиодарона, обладающего высокой антиаритмической активностью и слабым отрицательным инотропным свойством в сочетании с метаболическими препаратами: АТФ, кокарбоксилазой, тиамином, препаратами калия, тиотриазолином.
Использование амиодарона является значимым как при постоянных формах ФП/ТП, так и при их пароксизмах, наджелудочковой тахикардии, поскольку у этой категории больных сохраняется высокая вероятность восстановления синусового ритма. При этом не требуются высокие насыщающие и поддерживающие дозы, отсутствует необходимость в длительных сроках применения препаратов. По мере компенсации ТТ возможна замена амиодарона кардиоселективным b-адреноблокатором.
У пациентов с застойной СН, сопровождающейся частыми аритмиями, длительная терапия амиодароном не вызывает дальнейшего прогрессирования ухудшения сократительной функции левого желудочка.
Перспективным для лечения нарушений ритма сердца при ТТ является применение нового комбинированного препарата, содержащего тиотриазолин и амиодарон, с дополнительными противоишемическими и гепатопротекторными свойствами.
При наличии СН необходимым является назначение сердечных гликозидов, мочегонных средств с учетом повышенной чувствительности миокарда к таким препаратам, а также возможности возникновения быстрой передозировки и побочных эффектов. У пожилых больных при ассоциированной АГ и ИБС обоснованным является назначение триметазидина, ингибиторов АПФ.

Литература
1. Аметов А.С., Коншева М.Ю., Лукъянова И.В. Сердечно-сосудистая система при тиреотоксикозе // Consilium medicus. – 2003. – Том 3. – № 11. – С. 1-6.
2. Бурумкулова Ф.Ф., Котова Г.А., Герасимов. Сердечно-сосудистая система при диффузном токсическом зобе // Проблемы эндокринологии. – 1995. – Т. 41. – № 5. – С. 41-46
3. Быстрова Т.В., Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М. Состояние сердечно-сосудистой системы при субклиническом тиреотоксикозе // Болезни сердца и сосудов. – 2006. – Том 1. – № 3. – 5 с.
4. Внутренние болезни // Под ред. Е. Браунвальда. – М.: Медицина,1997. – Кн. 9. – С. 94-184.
5. Зубкова С.Т., Тронько Н.Д. Сердце при эндокринных заболеваниях. – Киев: Библиотечка практикующего врача, 2006. – 200 с.
6. Петунина Н.А. К вопросу о состоянии сердечно-сосудистой системы при нарушении функции щитовидной железы // Міждународний ендокр. журнал. 2007. – 4(10). – С. 97-102.
7. Фролов А.И., Червонопиская Е.М., Семикопная Т.В. Токсическая аденома щитовидной железы, осложненная фибрилляцией предсердий и желудочковыми нарушениями ритма (особенности диагностики и лечения) // Укр. кардиологический журнал. – 1996. – № 5-6. – С. 119-120.
8. Brent G. The molecular bаsis of thyroid hormone action // N. Engl. J. Med. – 1994. – P. 331: 847-853.
9. Наrjaik K.J., Licata A.A. Effects of amiodarone the thyroid // Ann. Int. Med. – 1997. – V. 126. – P. 63-73.
10. Thyroid International // Edited by: G.Hennemann, E.P. Krenning, V.D. Rotterdam. – 1998. –Р. 1-21.