На приеме пациент с болезнью Паркинсона: чего не замечает невролог?

27.03.2015

Мы продолжаем публикацию материалов І Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений с международным участием (22-23 сентября, г. Москва). Предлагаем вниманию читателей тезисы докладов авторитетных российских ученых, которые прозвучали в рамках сателлитного симпозиума компании «Берингер Ингельхайм» и были посвящены актуальным клиническим аспектам ведения пациентов с болезнью Паркинсона (БП).

Олег Семенович ЛевинДоктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии Российской медицинской академии последипломного образования (г. Москва) Олег Семенович Левин в своем выступлении отметил клиническую значимость недвигательных проявлений БП и рассмотрел возможности их коррекции.
– Сегодня уже невозможно представить себе адекватное ведение пациентов с БП без коррекции немоторных проявлений этой патологии.
Клиническая значимость немоторных (недвигательных) проявлений БП:
• могут способствовать ранней диагностике заболевания;
• требуют проведения тщательной дифференциальной диагностики с сопутствующей соматической и нервно-психической патологией;
• в не меньшей степени, чем двигательные, снижают качество жизни больных;
• могут служить ориентиром для выбора и коррекции противопаркинсонической терапии, при этом сами являются терапевтической мишенью.
Рассмотрим каждый из этих аспектов подробнее. Можно ли диагностировать БП без наличия паркинсонизма? Немоторные симптомы, действительно, могут быть первой жалобой больных на ранних стадиях БП, в то же время врачи редко подозревают в качестве их причины нейродегенеративную патологию, что отсрочивает установление диагноза. Ретроспективный анализ историй болезни 433 пациентов с морфологически подтвержденным диагнозом БП, выполненный британскими исследователями на базе госпиталя Королевской площади (O`Sullivan et al., 2008), показал, что у 21% больных первые жалобы при обращении к врачу были связаны с немоторными проявлениями болезни, а их частота распределилась следующим образом:
• боль («замороженное плечо», вертеброгенный синдром) – 53%;
• нарушения мочеиспускания – 16%;
• депрессия или тревога – 12,1%;
• когнитивные нарушения – 5,5%;
• сонливость – 4,4%.
При этом было установлено, что немоторный дебют заболевания в значительной мере дезориентирует врачей и сопряжен с более поздней диагностикой БП (1,6 против 1 года у больных с ранними двигательными проявлениями БП). В связи с этим хочется задать неврологам вопрос:
За сколько лет до появления первых двигательных симптомов начинается БП?
• 1-2 года;
• 5-10 лет;
• 15-20 лет;
• 30-40 лет.
Большинство участников (58%) симпозиума ответили правильно: БП начинается за 5-10 лет до клинической манифестации двигательных нарушений. По данным нейровизуализации именно в этот промежуток времени появляются и прогрессируют структурные изменения в ЦНС, которые могут стать субстратом тех или иных вегетативных, соматических или психических нарушений. В связи с этим уместно говорить о наличии в континууме заболевания додвигательной (продромальной) стадии БП, наиболее частыми проявлениями которой являются аносмия, депрессия, тревога, запоры, нарушения фазы сна с быстрыми движениями глаз, болевые синдромы.
Дискутабельным остается вопрос, можно ли считать первыми проявлениями БП некоторые личностные особенности и отсутствие желания курить.
Почему немоторные проявления могут опережать двигательные симптомы БП? На этот вопрос отвечает теория Braak и соавт. (2003), согласно которой нейродегенеративный процесс захватывает структуры ЦНС последовательно, начиная с рецепторных и вегетативных – обонятельной луковицы, дорсального ядра блуждающего нерва (I патоморфологическая стадия БП по Braak); далее, переходя на ядра шва, – голубое пятно, гигантоклеточное ретикулярное ядро (ІІ стадия); и лишь затем вовлекаются структуры, ответственные за формирование двигательных стереотипов, – нигростриатная система и отдельные участки коры головного мозга.
Насколько важно диагностировать БП на додвигательной стадии? Сегодня такой необходимости нет, вернее, она еще не сформировалась, ведь мы не располагаем методами патогенетической терапии и не можем существенно повлиять на естественное течение заболевания. Однако с научной точки зрения это очень важно, поскольку позволяет сформировать когорту пациентов для включения в клинические исследования нейропротекторов. А это уже реальный шаг на пути к разработке терапии, способной отсрочить двигательный дебют БП и замедлить ее дальнейшее прогрессирование.
Проблема состоит в том, что все немоторные симптомы не являются специфичными для БП. Скорее, наоборот: у пациента с жалобой на «замороженное плечо» в 99% случаев действительно имеется патология плечевого пояса (ретрактильный капсулит), но не БП; жалоба на гипосмию, вероятно, обусловлена заболеваниями носоглотки и т. п. В таких случаях исследователям помогают семейный анамнез, ДНК-диагностика, транскраниальная ультрасонография, функциональная нейровизуализация. К сожалению, в реальной клинической практике пока доступен только первый метод диагностики.
В то же время специфичность отдельных немоторных симптомов может многократно возрастать на этапе дифференциальной диагностики. Неврологам известно, как сложно дифференцировать комбинацию цереброваскулярной патологии с идиопатической БП от сосудистого паркинсонизма и как это важно для дальнейшей судьбы пациента. Между тем в работе R. Katzenschlager и соавт. (2004) показано, что при исследовании обоняния у всех пациентов с идиопатической БП наблюдается достоверное снижение этой функции по сравнению с группой контроля и больными с синдромом паркинсонизма сосудистого генеза. Однако серьезной преградой на пути внедрения этого метода в широкую практику является его стоимость: набор для диагностики обоняния обойдется лечебному заведению в несколько тысяч долларов.
Психотические нарушения при БП возникают примерно с такой же частотой, как и тремор, – около 70% в течение всего заболевания. Спектр их достаточно широк и включает галлюцинации (зрительные, слуховые, обонятельные, тактильные), иллюзии, параноидный бред, делирий, а также эпизоды спутанности сознания и психомоторного возбуждения, связанные с моторными флуктуациями.
Интересно, что в большинстве случаев развитие подобных симптомов обусловлено не медикаментозной терапией, как считалось ранее, а естественным течением заболевания. Британскими исследователями (D.R. Williams et al., 2007) был установлен факт уникально высокой дифференциально-диагностической специфичности зрительных галлюцинаций. Из четырех групп обследованных пациентов – с БП, мультисистемной атрофией, деменцией с тельцами Леви и сосудистым паркинсонизмом, – у которых отмечался выраженный синдром паркинсонизма и которые длительно получали по этому поводу большие дозы леводопы или препараты агонистов дофаминовых рецепторов, зрительные галлюцинации наблюдались только у больных с идиопатической БП (34%) и деменцией с тельцами Леви (80%). Таким образом, чувствительность этого признака не достаточно высока, но специфичность достигает 100%.
В последние годы было установлено, что БП – это патология не только головного мозга, но и периферической нервной системы, в частности ее вегетативных отделов. Список вегетативных проявлений заболевания впечатляет:
• со стороны сердечно-сосудистой системы:
– ортостатическая артериальная гипотензия;
– гипотензия после приема пищи;
– гипертензия в положении лежа;
– снижение вариабельности сердечного ритма;
• со стороны желудочно-кишечного тракта:
– замедленное опорожнение желудка;
– снижение моторики кишечника и вызванные им запоры;
• со стороны мочеполовой системы:
– диссинергия мышц детрузора и сфинктера мочевого пузыря, нарушение мочеиспускания;
– никтурия;
– эректильная дисфункция;
• другие вегетативные проявления:
– гипогидроз кожи;
– гиперсаливация или, наоборот, сухость во рту;
– себорея (повышенная сальность кожи).
В нашем исследовании получены данные о том, что клинически значимые вегетативные нарушения встречаются у 20% пациентов с І стадией БП по Хен и Яру, у 45% – со ІІ стадией, у 85% – с ІІІ и у 100% пациентов с ІV стадией заболевания.
Насколько значимо каждый из симптомов БП влияет на качество жизни пациентов? В многоцентровом исследовании L. Findley и соавт. (2002) были получены неожиданные результаты: большинство опрошенных больных с разными стадиями заболевания отметили, что двигательные проявления (стадия по Хен и Яру) определяют степень снижения качества жизни лишь на 17%, в то время как депрессия – на 39%. Более подробный опрос, проведенный на нашей клинической базе среди 120 больных, дал другие результаты: оказалось, что в наибольшей степени пациенты обеспокоены немоторными флуктуациями, на второе место они поставили двигательные нарушения (стадия по Хен и Яру), далее по мере убывания значимости расположились «застывания», болевой синдром, депрессия, нарушения мочеиспускания, апатия и когнитивные нарушения, моторные флуктуации.
Поскольку депрессия имеет выраженное влияние на самочувствие пациентов с БП, возникает вопрос:
У какой части больных БП выявляются симптомы депрессии?
• 1-10%;
• 10-20%;
• 40-50%;
• 60-80%.
64% неврологов сочли правильным последний вариант ответа, 32% – третий. На самом деле, ответить на этот вопрос сложно, поскольку диагностика депрессии у больных БП крайне затруднена. Симптомокомплексы депрессии и БП во многом перекликаются, а сам термин «депрессия» разные специалисты понимают по-разному. Например, апатия и психомоторная заторможенность являются классическими признаками депрессии и одновременно симптомами БП. Кроме того, симптомы депрессии обычно «вкраплены» в достаточно сложную мозаику других аффективных и поведенческих нарушений, связанных с БП, и ее трудно выделить как отдельный синдром. В таких случаях необходим глубокий структурный анализ симптомов с оценкой их диагностической значимости. Мы не можем поставить диагноз БП без наличия гипокинезии, точно так же нельзя говорить о депрессии без наличия болезненного переживания пациента по поводу своего состояния. Диагноз «депрессия» является психиатрическим и не может быть поставлен только на основании оценки по шкалам и опросникам и требует проведения клинического интервью. В связи с этим при скрининговой оценке более корректным является термин «депрессивная симптоматика». В нашем небольшом наблюдении у 51% из 110 пациентов с БП симптомы депрессии не были выявлены, 35% больных имели легкую депрессивную симптоматику (14-20 баллов по шкале Бека), 11% – умеренную (21-30 баллов) и только у 3% депрессия оказалась выраженной (более 30 баллов), что в целом соответствует данным литературы.
Следующий аспект – немоторные нарушения как ориентир выбора и коррекции противопаркинсонической терапии. Например, такие проявления, как болевой синдром и никтурия, могут свидетельствовать о недостаточной интенсивности дофаминергической терапии и необходимости пересмотра суточной дозы леводопы. В то же время когнитивные, психотические и вегетативные нарушения существенно ограничивают выбор и дозу препаратов.
Наконец, сами немоторные проявления являются терапевтической мишенью. Однако здесь имеется много невыясненных моментов, связанных с общностью патогенетических субстратов. Например, депрессия – один из самых значимых немоторных синдромов при БП, который часто становится причиной псевдорезистентности к лечению, имеет сложный патогенез. Ее развитие может быть обусловлено дефицитом в ЦНС сразу нескольких нейромедиаторов: дофамина, серотонина, норадреналина. В то же время нарушения обмена дофамина и норадреналина обусловливают двигательные нарушения. Однако уже сейчас имеются данные о способности некоторых противопаркинсонических средств влиять на немоторные нарушения, в том числе депрессию. В частности, такими свойствами обладает агонист дофаминовых рецепторов прамипексол. Результаты исследования P. Barone и соавт. (2006), в котором прамипексол сравнивали с серотонинергическим антидепрессантом сертралином у пациентов с депрессивной симптоматикой на фоне БП, оказались неожиданными: антидепрессивная активность по результатам 12 нед терапии при оценке по шкале Гамильтона была сравнимой, но число пациентов, ответивших на прием прамипексола, составило 70%, тогда как на прием сертралина – менее 50%. Вероятно, дофаминовый обмен в ЦНС играет не меньшую роль в патогенезе депрессии, чем обмен серотонина. По крайней мере единственное объяснение антидепрессивной активности прамипексола заключается в его способности связываться с D3-подтипом дофаминовых рецепторов, которые находятся в вентральном стриатуме – центральной структуре головного мозга, имеющей тесную связь с лимбической системой и активно участвующей в формировании эмоционального фона.
В нашем исследовании изучалась динамика депрессивной симптоматики на фоне лечения прамипексолом пациентов с БП различной длительности. Оценивались такие проявления, как тоска, апатия, тревога, а также выраженность соматических жалоб и нарушений сна. В результате получено достоверное уменьшение выраженности тоскливого аффекта – ключевого признака депрессии – у пациентов со стажем БП менее 5 лет. Положительная динамика отмечена также в отношении тревоги и апатии, а наиболее значимо (и достоверно) терапия прамипексолом влияла в этой группе на нарушения сна. Однако у пациентов с длительностью заболевания более 5 лет результаты лечения оказались значительно скромнее и не достигали уровня достоверности из-за резкого нарастания апатии. Очевидно, из всего перечисленного симптомокомплекса апатия наиболее резистентна к коррекции. Кроме того, результаты этого наблюдения свидетельствуют в пользу раннего назначения прамипексола, поскольку именно на ранних стадиях заболевания терапия депрессивного расстройства наиболее эффективна.
Что в первую очередь должен сделать врач при выявлении у пациента с БП симптомов депрессии?
• назначить антидепрессант;
• оценить адекватность противопаркинсонической терапии;
• назначить консультацию психиатра;
• попытаться ободрить больного.
На этот вопрос правильно ответили 70% участников симпозиума, которые выбрали второй вариант ответа. Безусловно, наличие у больного депрессивной симптоматики легкой и средней степени тяжести не дает повода назначать антидепрессанты. В таких случаях неврологу стоит пересмотреть тактику лечения в пользу отмены холинолитиков и назначения агонистов дофамина. Лишь при наличии тяжелого депрессивного расстройства с резко выраженной апатией или суицидальными мыслями невролог должен обратиться за помощью к психиатру.

Дмитрий Валерьевич АртемьевДоцент кафедры нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, кандидат медицинских наук Дмитрий Валерьевич Артемьев затронул проблему моторных флуктуаций и дискинезий на поздних стадиях БП.
– Тяжесть состояния пациентов на поздних стадиях БП определяется наличием моторных и немоторных флуктуаций, лекарственных дискинезий, постуральных нарушений, актинетических кризов, а также немоторными проявлениями заболевания.
Многие врачи склонны считать моторные флуктуации осложнениями терапии леводопой, однако это не совсем так. В основе их патогенеза лежат процессы, связанные с естественным прогрессированием БП. К 5-7 годам заболевания вследствие гибели подавляющего количества нейронов нигростриатной системы резко уменьшаются число пресинаптических дофаминергических окончаний и их общая буферная емкость (способность накапливать дофамин). В результате практически теряется способность к сглаживанию колебаний уровня дофамина, которые имеют место при кратном приеме препаратов леводопы. По мере прогрессирования заболевания кривая концентрации дофамина в ЦНС все больше напоминает стремительно нарастающую и так же стремительно спадающую кривую концентрации экзогенной леводопы в плазме крови. При этом через некоторое время после приема очередной дозы леводопы пик концентрации дофамина в мозге «пробивает» верхний уровень терапевтического окна и обусловливает развитие моторных флуктуаций, а еще через несколько часов уровень дофамина падает ниже терапевтического порога, чем объясняется феномен истощения эффекта однократной дозы.
Двигательные проявления феномена истощения эффекта однократной дозы леводопы определяются как нарастание или появление следующих симптомов:
– тремора;
– замедленности при выполнении различных действий (в том числе ночью и утром);
– скованности (в том числе ночью и утром);
– затруднения при выполнении мелких и точных движений;
– судорог мышц;
– затруднений речи;
– нарушений равновесия.
Помимо этого, феномен проявляется немоторными флуктуациями:
– лабильностью настроения;
– эпизодами тревожности, паническими атаками;
– брадифренией, нарушениями сознания;
– усугублением или появлением болевых синдромов;
– ощущением жара, похолодания конечностей, онемения;
– ощущением усталости и разбитости;
– потливостью.
Если же уровень дофамина в ЦНС нарастает и падает резко, опережая темпы роста и падения плазменного уровня, наблюдается феномен «включения/выключения»: резкое начало терапевтического эффекта через определенное время после приема леводопы и столь же резкий возврат симптомов паркинсонизма до прогнозируемого окончания действия дозы препарата. Еще хуже, если ритм включений и выключений теряет связь с приемом леводопы, и они становятся непредсказуемыми. Считается, что в основе этого диссонанса лежит изменение чувствительности дофаминовых рецепторов под влиянием пульсирующей стимуляции. В связи с этим уместен вопрос:
Какие из проявлений болезни Паркинсона наиболее тягостно переносятся больными?
• когнитивные нарушения;
• дискинезии пика дозы;
• состояние «выключения»;
• тремор.
77% неврологов выбрали третий вариант ответа. Действительно, большинство больных называют состояние «выключения» самым тягостным проявлением БП.
Лекарственные дискинезии также значительно снижают качество жизни пациентов на поздних стадиях БП, поэтому требуют своевременного распознавания и коррекции. Следует отметить, что лекарственные дискинезии могут наблюдаться не только на фоне терапии леводопой, но и при приеме агонистов дофамина, хотя и значительно реже. И в том, и в другом случае решающими факторами являются кумулятивная доза препаратов и кратность их приема. Наиболее частыми и легко распознаваемыми в клинической практике являются дискинезии пика дозы, которые развиваются на пике концентрации леводопы в крови в состоянии «включения». Это, как правило, быстрый гиперкинез с преобладанием хореоатетоза, который в основном захватывает мимические мышцы и конечности. Иногда наряду с хореоатетозом наблюдается миоклония. Этот тип дискинезий обычно хорошо переносится больными и зачастую ими игнорируется, хотя в отдельных случаях может нарушать их повседневную активность. Дискинезии пика дозы хорошо поддаются коррекции; для этого необходимо снизить интенсивность пиковой стимуляции дофаминовых рецепторов, то есть перевести пациента на прием препаратов леводопы с пролонгированным высвобождением, применить комбинацию леводопы с ингибиторами катаболизма дофамина (леводопа+ингибиторы МАО-В) или разбить суточную дозу леводопы на большее число приемов. Несомненными преимуществами в терапии этого типа дискинезий обладают агонисты дофамина, влияние которых на дофаминергические терминали нейронов нигростриатной системы гораздо более равномерно и физиологично, чем у леводопы.
Гораздо труднее обстоит дело с лекарственными дискинезиями терапевтического плато, которые наблюдаются на протяжении всего периода действия очередной дозы леводопы. Для их коррекции приходится прибегать к назначению ГАМК-эргических препаратов и даже низких доз атипичных нейролептиков.
Дискинезии периода «выключения» наиболее болезненно переносятся пациентами. Это, как правило, тяжелые дистонические гиперкинезы мышц стопы, которые сопровождаются выраженным болевым синдромом и иногда нарушают ходьбу в большей мере, чем гипокинезия периода «выключения». Бороться с этим типом дискинезии можно только одним способом – стараться не допускать развития феномена «выключения».
Самыми инвалидизирующими и одновременно сложными в диагностике и коррекции являются двухфазные дискинезии, которые проявляются хореоатетозом, акатизией или миоклонией и возникают на короткое время (15-20 мин) в начале и в конце периода действия принятой дозы противопаркинсонического препарата. При этом следует отметить, что классическая двухфазность наблюдается у немногих пациентов; гораздо чаще этот тип дискинезий имеет только одну фазу, или одна из фаз выражена гораздо ярче другой. Коррекция этих состояний возможна лишь при условии поддержания равномерной в течение суток концентрации дофамина в ЦНС и недопущения «выключений». К сожалению, пероральные формы леводопы и комбинирование ее с ингибиторами МАО-В не дают такой возможности. Надежды клиницистов связаны с более широким внедрением в практику немногочисленных форм препаратов круглосуточного действия. Речь идет не только о препаратах леводопы для парентерального введения, но и для новых лекарственных формах агонистов дофамина, в частности прамипексола, которые в настоящее время проходят клинические испытания.
Следует отметить, что агонисты дофамина не только характеризуются более равномерной стимуляцией дофаминовых рецепторов, но и позволяют улучшать параметры их чувствительности, что дополнительно повышает возможности терапии БП на поздних стадиях. Даже традиционная форма прамипексола обладает рядом свойств, которые обусловливают высокую результативность лечения пациентов с большой длительностью заболевания:
– период полувыведения препарата составляет 8-12 ч (для сравнения: у препаратов леводопы – 1,5-2 ч), что позволяет принимать его 3 раза в сутки;
– высокая биодоступность (более 90%);
– отсутствие конкуренции с белками пищи и другими препаратами за белки-переносчики, вследствие этого отсутствие связи концентрации прамипексола в крови с приемами пищи;
– линейная фармакокинетика без эффекта кумуляции;
– снижение риска межлекарственных взаимодействий вследствие минимального метаболизма прамипексола в печени, что особенно актуально для больных пожилого и старческого возраста, получающих полифармакотерапию.
Эффективность и безопасность прамипексола изучались на клинических базах крупнейших российских научных центров – ММА им. И.М. Сеченова и РМАПО. Для анализа были отобраны 215 пациентов, которые получали стабильную дозу прамипексола (Мирапекса) в течение более 45 дней в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами леводопы, из них 110 человек впоследствии наблюдались более года. Средняя суточная доза Мирапекса составляла 3,0±0,9 мг и достигалась начиная со стартовой дозы 0,75 мг/сут путем еженедельного увеличения на 0,75 мг/сут. В целом положительный эффект терапии прамипексолом был отмечен у 85% пациентов, при этом удалось повлиять на все основные двигательные симптомы заболевания: гипокинезию, ригидность и тремор. Эффективность прамипексола в купировании основных симптомов БП оказалась сравнимой в возрастных подгруппах пациентов моложе 70 лет и 70-75 лет. В отношении быстроты наступления эффекта наблюдались некоторые закономерности: если ригидность и гипокинезия регрессировали по мере титрования дозы прамипексола, то противотреморный и антидепрессивный эффекты проявлялись лишь через несколько недель после завершения подбора дозы.
Также важно отметить, что в период титрования дозы прамипексола у пациентов, принимающих препараты леводопы, возможно нарастание дискинезии пика дозы, однако после завершения подбора дозы прамипексола дозу леводопы можно снизить на 15-20%, при этом, как показали результаты исследования, выраженность моторных флуктуаций и дискинезий значительно уменьшается.

Подготовил Дмитрий Молчанов

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

29.03.2024 Педіатрія Вроджена дисфункція кори надниркових залоз у дітей

Вроджена дисфункція кори надниркових залоз (ВДКНЗ) – це захворювання з автосомно-рецесивним типом успадкування, в основі якого лежить дефект чи дефіцит ферментів або транспортних білків, що беруть участь у біосинтезі кортизолу. Рання діагностика і початок лікування пацієнтів з ВДКНЗ сприяє покращенню показників виживаності та якості життя пацієнтів....

29.03.2024 Алергія та імунологія Педіатрія Діагностика та лікування алергічного риніту в дітей-астматиків

Алергічний риніт (АР) є поширеним запальним захворюванням верхніх дихальних шляхів (ВДШ), особливо серед педіатричних пацієнтів. Ця патологія може знижувати якість життя, погіршувати сон та щоденну продуктивність. Метою наведеного огляду є надання оновленої інформації щодо епідеміології АР та його діагностики, з урахуванням зв’язку з бронхіальною астмою (БА). ...

29.03.2024 Педіатрія Рекомендації Aмериканської академії педіатрії щодо профілактики та боротьби з грипом у дітей у сезон 2023-2024 рр.

Американська академія педіатрії (AAP) оновила рекомендації щодо контролю грипу серед дитячого населення під час сезону 2023-2024 рр. Згідно з оновленим керівництвом, для профілактики та лікування грипу в дітей необхідно проводити планову вакцинацію з 6-місячного віку, а також своєчасно застосовувати противірусні препарати за наявності показань. ...

27.03.2024 Алергія та імунологія Педіатрія Лікування алергічного риніту та кропив’янки: огляд новітнього антигістамінного препарату біластину

Поширеність і вплив алергічних захворювань часто недооцінюють [1]. Ключовим фактором алергічної відповіді є імуноглобулін (Ig) Е, присутній на поверхні тучних клітин і базофілів. Взаємодія алергену з IgЕ та його рецепторним комплексом призводить до активації цих клітин і вивільнення речовин, у тому числі гістаміну, які викликають симптоми алергії [2]. Враховуючи ключову роль гістаміну в розвитку алергічних реакцій, при багатьох алергічних станах, включаючи алергічний риніт і кропив’янку, пацієнту призначають антигістамінні препарати [3, 4]....