Bплив внутрішньоутробного інфікування на формування кишкової мікрофлори новонароджених дітей

Становлення мікробної флори новонародженого починається з перших хвилин життя – раннього неонатального періоду, коли організм новонародженої дитини заселяють різноманітні мікроорганізми – відбувається так звана колонізація, формування мікроекологічної системи. Цей процес залежить від складу мікрофлори родових шляхів матері, особливостей навколишнього середовища, вигодовування, активності генетично детермінованих неспецифічних захисних механізмів, особливостей системи антигенної сумісності. Під час пологів, коли плід проходить пологовими шляхами матері, відбувається заковтування навколоплідних вод, що сприяє колонізації мікрофлори родових шляхів у травній системі новонародженої дитини [1].
Відповідно до досліджень Н.Н. Володіна і Д.Н. Дегтярьова [2] майже 10% плодів інфікується внутрішньоутробно (вірусами, бактеріями, грибами), а поширеність внутрішньоутробного інфікування (ВІ) коливається від 1:1800 до 1:100 живонароджених. Основними причинами смертності у ранньому неонатальному періоді для цієї декретованої групи новонароджених є множинні вади розвитку, хвороби гіалінових мембран і ателектази легень. Заслуговує на увагу також той факт, що у 3 із 4 померлих плодів і новонароджених під час патоморфологічного дослідження були виявлені запальні зміни у внутрішніх органах [2].
Терміном ВІ новонароджених визначають інфікування плода, який знаходиться у матці (чи просувається пологовими шляхами) патогенними мікроорганізмами (віруси, бактерії, коки, найпростіші, грибки) [1, 5, 6]. Інфікування можливе двома шляхами – гематогенним і висхідним. За гематогенного інфікування материнська кров заносить збудник в плаценту, а потім через пуповину він потрапляє в організм плода [6]. За висхідного ж інфікування збудник «піднімається» із статевих шляхів матері у порожнину матки [3], інфікує плодові оболонки, потім розмножується у навколоплідних водах і з ними проникає в шлунково-кишковий тракт [4] чи дихальні шляхи плода [7]. Можливе також і пряме, контактне, зараження, що безпосередньо пов’язане з запальними захворюваннями та генітальними інфекціями, спричиненими хламідіями, мікоплазмами, вірусами простого герпесу та іншими збудниками, які передаються статевим шляхом.
На розвиток ВІ впливає також несприятливий перебіг вагітності та пологів (порушення формування ферментних систем плода, порушення мікрофлори у матері); спадкова схильність, інфекційна патологія матері та новонародженого, порушення санепідрежиму, раннє змішане і штучне вигодовування, пізнє прикладання до грудей; антибактеріальна терапія, перинатальна патологія ЦНС.
Прийнято вважати, що дитина народжується «стерильною». Мікроорганізми проникають у дихальні шляхи, а також у дигестивний тракт з першими краплями молозива. Виділяють такі фази заселення шлунковокишкового тракту: перша – асептична, тривалістю до 10-20 год; друга – заселення мікроорганізмами, тривалістю до 2-4 днів; третя – стабілізація мікрофлори. Слід підкреслити, що тимчасові параметри перших двох фаз мікробного обсіменіння травної системи залежать від величезної кількості чинників, серед яких першість по праву належить характеру вигодовування і термінам прикладання до грудей.
Якщо дитина знаходиться на грудному вигодовуванні, то у складі мікрофлори кишечнику переважає захисна флора – біфідобактерії, лактобацили. За змішаного та штучного вигодовування питома вага біфідобактерій знижується, частіше виділяються кишкові палички, ентерококи, грибки.
Метою нашого дослідження було на основі про- та ретроспективного аналізу лікування хворих дітей з проявами ВІ провести визначення основних етіологічних чинників, які сприяють його виникненню; розглянути особливості клінічного перебігу ВІ з акцентом на стані мікробіоценозу кишечнику новонароджених; розробити комплекс медикаментозної терапії, рекомендований для новонароджених дітей; визначити можливі шляхи профілактики ВІ.

Матеріали та методи
Проведено про- та ретроспективний аналіз 77 історій хвороб новонароджених, котрим проводився курс інтенсивної терапії в умовах реанімаційного відділення (РВ) Обласного перинатального центру м. Львова, впродовж 2004-2007 років. Серед загальної кількості новонароджених хлопчиків було 46, дівчаток – 31.
Серед усіх новонароджених доношених (ґестаційний вік з 37 до 41 тижня) було – 31, недоношених – 46 дітей.
Причинами госпіталізації у РВ для 31 (40,3%) новонародженого були: вади розвитку (вроджена мікро/гідроцефалія), постгіпоксичне ураження ЦНС, респіраторний дистрес-синдром, діабетична фетопатія. У 46 (59,7%) з обстежених новонароджених клінічно/інструментальними методами констатовано одну або декілька ознак ВІ.

Результати та їх обговорення
Усім дітям за даними історії хвороби у пологовому залі була проведена оцінка життєвих функцій за шкалою Апгар. Кількісний розподіл дітей згідно зі шкалою Апгар відображено на рисунку 1.
Відповідно до даних, наведених на рисунку, можна відмітити, що при народженні у переважної більшості дітей (62 випадки; 80,52%) рівень життєвих функцій за шкалою Апгар був більше 5 балів.
Серед новонароджених з ознаками ВІ стан за шкалою Апгар становив 6-7 балів (60 дітей; 77,9%) та 4-5 балів (14 дітей; 18,2%). В однієї дитини (1,3%) ця величина становила 1-3 бали, у 2 новонароджених (2,6%) – 5-6 балів. Середній рівень життєвих функцій за шкалою Апгар для новонароджених з підтвердженим діагнозом ВІ становив 5,1±1,7 бала.
Розподіл захворювань за нозологічними формами відображений у таблиці.
Вага новонароджених дітей коливалась у межах 1000-3400 г. Враховуючи те що основним завданням нашого дослідження було акцентування уваги на проблемі ВІ, констатована певна закономірність (кореляція) маси тіла новонародженого та наявність ознак ВІ. Так, переважна більшість дітей з клінічно-лабораторними проявами ВІ відставала у вазі, і маса тіла у більшості з них (35; 76,08%) знаходилась у межах 1400-2600 г. У двох дітей з вродженою пневмонією вага не перевищувала 1400 г.
Лікування новонароджених в умовах РВ дало позитивний клінічний ефект у 75 (97,4%) випадках, коли діти були або виписані додому (6; 8%), або переведені (69; 92%) для подальшого лікування на другий етап виходжування новонароджених. У 2 (2,46%) випадках (гестаційний вік 28 та 32 тижні) спостерігалася смерть новонароджених. Причинами смерті були респіраторний дистрес-синдром та постгіпоксичне ураження ЦНС.
Під час проведення аналізу історій хвороб новонароджених констатовано також кореляційний зв’язок між важкістю стану дитини та перебігом вагітності й пологами. Доцільно вказати, що серед загальної кількості породіль, діти яких були госпіталізовані у реанімаційне відділення, у переважної більшості 57 (74,02%) пологи були проведені в другому акушерському відділенні. Серед причин госпіталізації жінок у відділення домінували: TORCH-інфекція, вірусні захворювання, багатовіддя, урогенітальна інфекція (кандидоз статевих органів, хламідіоз, запальні захворювання геніталій, специфічна інфекція сечостатевих шляхів). У 14 матерів перебіг вагітності був ускладнений токсикозом, у 7 констатована анемія вагітних, у 16 вагітність проходила з багатовіддям. Анамнез з акцентом на перенесені бактерійні інфекції у період вагітності відзначено у 20 жінок: пієлонефрит – 5, ангіна – 4, запальні захворювання трахео-бронхіального дерева – 2, респіраторні вірусні інфекції у третьому триместрі вагітності – у 9 породіль. Доцільно також відмітити, що практично в усіх породіль були констатовані захворювання сечостатевої системи (ерозії шийки матки, кольпіт, сальпінгоофорит, вульвовагініт, сальпінгіт, пієлонефрит, уретрит).
Таким чином, за результатами проведеного дослідження прослідковується чітко виражений взаємозв’язок між виникненням та розвитком у новонароджених проявів ВІ та перебігом вагітності.
Проведений аналіз також дозволив констатувати, що у переважної більшості новонароджених (68; 88,31%), спостерігались ознаки дисбалансу кишкової мікрофлори (дисбіоз).
Дисбіоз (дисбактеріоз) – порушення сімбіотичної рівноваги мікрофлори кишечнику, порожнини рота, слизових оболонок і шкіри. Найбільшу небезпеку для новонароджених становить дисбактеріоз шлунково-кишкового тракту, який констатують у більшості навіть умовно здорових недоношених новонароджених. Робоча класифікація дисбактеріозів передбачає виділення чотирьох фаз (стадій) дисбактеріозу.
I фаза – «латентна», без клінічних проявів (нормальні випоржнення).
II фаза – «пускова», характеризується вираженим дефіцитом біфідобактерій, наростанням кількості неповноцінних кишкових паличок, кількісним зростанням рівня умовно-патогенних мікробів і грибів. Виявляється легким розладом травлення (чергування диспепсичного і нормального випорожнення, метеоризм).
III фаза – «стадія агресії», коли значно збільшується кількість стафілококів і гемолітичних стрептококів, неповноцінних кишкових паличок. Характеризується вираженою дисфункцією з боку шлунково-кишкового тракту (частий неоформлений «ентероколітний» характер випорожнень).
IV фаза – стадія «асоціативного дисбактеріозу» з глибокими порушеннями мікрофлори, накопиченням ендотоксинів. Ця стадія характерна для важкого сепсису, ускладненого ентероколітом (на фоні тривалої антибактеріальної терапії), або для вроджених ферментопатій.
У дітей раннього неонатального періоду дисбіози пов’язані з недосконалістю захисних реакцій організму [4, 6], у тому числі з факторами ризику, які впливають на дитину з моменту народження. Залежно від характеру несприятливої дії на організм дитини можуть формуватися групи ризику розвитку дисбіозу кишечнику. У періоді новонародженості це ускладнений перебіг вагітності та пологів, низька оцінка за шкалою Апгар і наявність в анамнезі реанімаційних заходів у новонародженого, пізнє прикладання до грудей, тривале перебування у пологовому будинку з можливістю заселення кишечнику немовлят «агресивними» внутрішньолікарняними штамами мікроорганізмів з навколишнього середовища, фізіологічна незрілість моторних функцій кишечнику, наявність малих гнійних інфекцій у новонародженого.
Для підтвердження дисбіотичних порушень в обстежених новонароджених були проведені бактеріологічні дослідження калу. Основною мікрофлорою, верифікованою у недоношених новонароджених, стали: Staphylococcus aureus – 41,4%, Staphylococus epidermidis – 16,6%, Candida krusei – 6%, Ecsherichia coli – 12,4%, Clostridium difficile – 4,1%, асоціації мікрофлори – 19,5%. У доношених дітей Staphylococcus aureus – 47,7%, Staphylococus epidermidis – 5,3%, Candida krusei – 16,2%, Candida ablicans – 3,0%, Ecsherichia coli – 10,1%, Clostridium difficile – 5,1%, асоціації мікрофлори – 12,6%. Аналогічну мікрофлору було виявлено під час бактеріологічного дослідження мазків цервікального каналу та піхви.
На сьогодні відомими засобами конвенційної терапії, необхідної для відновлення внутрішньокишкового гомеостазу у новонароджених з клінічними проявами внутрішньоутробного інфікування, є боротьба з мікробним забрудненням під час вагітності, післяпологова хемопрофілактика (внутрішньом’язове введення антибіотика), проведення піхвової санації з використанням антисептиків та системна інтранатальна хемопрофілактика.
Однак проведені наукові дослідження різних авторів [2-4, 6] вказують, що жоден із запропонованих методів боротьби з мікробним забрудненням, як під час вагітності, так і в ранньому неонатальному періоді, не повноцінний та не адекватний.
Терапія новонароджених з проявами ВІ повинна бути комплексною і включати: корекцію вигодовування; звільнення шлунково-кишкового тракту від патогенних збудників і їх токсинів; відновлення складу функціональної активності аутофлори.
З метою відновлення внутрішньокишкової мікрофлори у новонароджених з вираженими клінічно-інструментальними ознаками внутрішньоутробного інфікування в ранньому неонатальному періоді нами було запропоновано долучити до комплексу медикаментозної терапії препарат з групи пробіотиків – Ентерол 250 (Saccharomyces boulardii). Пробіотик застосовували впродовж десяти діб – перша-третя доба по 250 мг тричі на добу, четверта-шоста – 125 мг тричі на добу, наступні чотири доби по 250 мг двічі на добу. Запропонований спосіб було успішно використано у переважної більшості (31; 67,39%) хворих з ознаками ВІ.
Характеристика мікрофлори, отриманої при бактеріологічних дослідженнях калу новонароджених на початок лікування, котрим було проведено запропонований метод корекції, відображена на рисунку 2.
Результати бактеріологічних досліджень калу новонароджених на п’яту добу лікування представлено на рисунку 3.
Отримані результати проведених бактеріологічних досліджень дозволяють прослідкувати зміни мікрофлори впродовж проведеного лікування. Так можна констатувати зниження кількості колоній Candida krusei з 23 до 4% і Candida ablicans з 5 до 3% з паралельним кількісним зростанням колоній Staphylococus epidermidis та Escherichia coli, а також повним зникненням колоній Candida pseudotropical, Klebsiella spp., Proteus spp.
Вибір препарату Ентерол 250 для проведення корекціїї кишквого дисбіозу у новонароджених дітей з проявами ВІ базувався на його антимікробній дії, а саме прямому антагонізмі – здатності Saccharomyces boulardii пригнічувати ріст патогенних та умовно-патогенних мікроорганізмів і грибків (Clostridium difficile, Clostridium pneumoniae, Clostridium ablicans, Staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida krusei, Candida pseudotropical, Salmonella typhi, Salmonella enteridis, Ecsherichia coli, Schigella dysenteriae, Schigella flexneri, Proteus, Enthamoeba histolitica, Lambliae).
Особливо доцільним ми вважаємо включення препарату Ентерол 250 в комплекс терапії дітей з вираженим інтоксикаційним синдромом, оскільки саме компонент відновлення внутрішньокишкової мікрофлори у цього контингенту дозволяє знизити інтоксикаційний синдром за обмеженої інфузійної терапії.
Ентеральне введення Saccharomyces boulardii забезпечує корекцію складу внутрішньокишкової флори новонародженої дитини паралельно з масивною антибактеріальною терапією безпосередньо з першої доби її життя коротким курсом лікування (до 10 днів) зі значним клінічним ефектом. Доцільно вказати, що Saccharomyces boulardii у незміненому вигляді виводяться з орґанізму дитини через 4-5 діб, а одночасне вживання Ентеролу 250 породілею безпосередньо перед пологами дозволяє провести відновлення стану кишкового біоценозу жінки і знизити ризик виникнення кишкових порушень у новонародженої дитини протягом раннього неонатального періоду.

Висновки
1. Новонароджені діти з клінічними ознаками ВІ займають значну частку серед загального контингенту хворих відділень інтенсивної терапії та реанімації.
2. Мікрофлора, виділена з родових шляхів вагітних, співпадає з флорою, отриманою у новонароджених дітей з клінічними проявами ВІ.
3. Включення у комплекс медикаментозної терапії сучасного пробіотика Ентерол 250 сприяє нівелюванню ознак ВІ та знижує ризик його виникнення.

Список літератури знаходиться в редакції.