Профилактика невынашивания беременности у женщин с эндокринной патологией

По данным литературы, примерно у 17% беременных выявляется тот или иной тип сахарного диабета (СД), а у 26% – патология щитовидной железы (ЩЖ). Диабет более чем в половине случаев становится причиной невынашивания, а в 9% случаев обусловливает аномалии развития плода. Перинатальная смертность на фоне СД составляет около 270 на 1000, то есть практически каждый третий младенец от матерей с нарушениями углеводно-липидного обмена рождается мертвым или не доживает до 7 дней. 
Частота преждевременного прерывания беременности по причине заболеваний ЩЖ меньше – около 20%, однако риск рождения детей с аномалиями развития достигает 15%. Показатель перинатальной смертности на фоне патологии ЩЖ – около 24 на 1000 новорожденных. 
Чем обусловлены репродуктивные потери у женщин с эндокринной патологией и как их предупредить? Этим вопросам в рамках ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», который проходил 14-18 апреля в г. Москве, посвятил свой доклад доктор медицинских наук, профессор Василий Алексеевич Петрухин (Московский областной НИИ акушерства и гинекологии).

– Основными причинами невынашивания беременности на фоне эндокринной патологии являются:
· нарушения сосудистого тонуса, микроциркуляции и вызванная ими хроническая тканевая гипоксия (в том числе ткани плаценты); 
· ухудшение соматического здоровья матери (поражение почек при СД, тиреотоксическая кардиопатия и др.);
· вторичный дефицит прогестерона, эстрогенов, гиперпролактинемия (как следствие – инфантилизм, гипоплазия матки);
· нарушения иммунного гомеостаза: патологическое повышение уровней эмбриотоксических антител;
· хромосомные аберрации и другие генетические аномалии, частота которых значительно повышается на фоне СД (по данным литературы, в 3 раза) и заболеваний ЩЖ (например, синдром Дауна на фоне материнского гипотиреоза встречается с частотой 1 на 27 родов, общепопуляционный показатель – 1 на 700 родов); 
· ятрогенные осложнения вследствие неадекватного лечения эндокринной патологии.
Акушерские последствия эндокринной дисфункции гораздо легче предупредить заранее, чем бороться с угрозой прерывания беременности на поздних сроках. Прегравидарная подготовка у женщин с патологией эндокринных органов должна включать:
– информирование пациентки о риске для нее и плода (что дополнительно защищает врача с юридической точки зрения);
– максимально возможную компенсацию нарушений всех видов обмена веществ (нормогликемия, достигнутая при СД, не гарантирует отсутствия акушерского риска без коррекции дислипидемии);
– коррекцию микроциркуляторных и аутоиммунных нарушений;
– нормализацию менструальной функции (по данным российских исследователей, у женщин с СД нарушения менструального цикла встречаются с частотой 74%);
– санацию очагов инфекции;
– генетическое консультирование.
По данным литературы, гипотиреоз встречается у 2% женщин репродуктивного возраста, а в скрининговом исследовании, выполненном нами в Московской области, получена частота этого состояния у беременных 4,95%. Клинически значимая гипофункция ЩЖ влечет за собой нарушения менструальной функции (олиго-опсоменорею, аменорею, гиперпролактинемию, гиполютеинизм, менометроррагии), а также вторичный поликистоз яичников, грозящий бесплодием. Наиболее часто у женщин с декомпенсированным гипотиреозом развивается гиполютеинизм, который в дальнейшем при наступлении беременности может привести к ее прерыванию в ранние сроки или развитию первичной плацентарной недостаточности. 
Повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и угнетение блокирующего действия дофамина при гипотиреозе влекут за собой гиперпролактинемию. Это состояние встречается с частотой около 40% и опасно формированием вторичной аденомы гипофиза (пролактиномы), которая продолжает дестабилизировать гормональный баланс даже после нормализации функции ЩЖ и требует назначения дополнительно к тироксину ингибиторов секреции пролактина. 
Большинство исследователей сходятся во мнении, что основной причиной гипофункции ЩЗ во всем мире является хронический йододефицит. Отсюда основной способ профилактики акушерских последствий гипотиреоза – своевременное назначение препаратов йода в рамках прегравидарной подготовки.
Российскими учеными во главе с Н.М. Подзолковой показано, что назначение йода с 3-6 нед беременности на фоне гестационной гипотироксинемии не дает желаемого результата: гормональный гомеостаз восстановиться не успевает, и риск развития неврологической и эндокринной патологии новорожденных не снижается. Оптимальное время начала йодопрофилактики – 3-6 месяцев до зачатия, а продолжать ее следует в течение всего срока беременности и периода грудного вскармливания, поскольку дефицит йода обусловливает, кроме всего прочего, гипогалактию. 
В своей практике мы отдаем предпочтение препарату Йодомарин производства «Берлин-Хеми/Менарини». Это калия йодид в дозировках 100 и 200 мкг. Согласно обновленным в начале 2008 г. рекомендациям европейских экспертов профилактическая доза йода для беременных составляет 250 мкг/сут, хотя в России пока остается в силе доза 200 мкг. Абсолютных противопоказаний к йодопрофилактике всего два: диффузный токсический зоб и индивидуальная непереносимость йода.
Если йододефицит уже привел к развитию гипотиреоза и он был диагностирован до наступления беременности, то оптимальная компенсация гипотиреоза на прегравидарном этапе достигается путем одновременного назначения препаратов йода и тироксина. Цели терапии: уровень ТТГ менее 2,5 мЕд/л и уровень Т4 ближе к верхней границе нормы. Сразу после наступления беременности дозу тироксина увеличивают в среднем на 50 мкг/сут (или на 30-50%). Первый контроль ТТГ и Т4 в плазме крови обязательно проводится в период 8-12 нед гестации; в дальнейшем ТТГ контролируется 1 раз в 2 месяца, а Т4 – 1 раз в триместр. При необходимости проводится коррекция дозы тироксина. Целевыми уровнями ТТГ следует считать менее 2,5 мЕд/л в первый триместр и менее 3 мЕд/л – во второй и третий триместры беременности. После родов доза тироксина снижается до исходной.
Отдельного внимания заслуживает тема аутоиммунных нарушений на фоне патологии ЩЖ, а также их доля в структуре причин репродуктивных потерь. По данным скринингового исследования, выполненного нами в Московской области, уровень аутоантител к тканям ЩЖ повышается у 5% беременных, даже на фоне исходно сохранной функции и структуры железы. Повлиять на этот показатель мы не можем, но следует помнить о том, что у женщин с повышенным титром антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО) в 2-4 раза возрастает риск самопроизвольного прерывания беременности на ранних сроках. ТПО – ключевой фермент синтеза гормонов ЩЖ; его блокирование антителами быстро отражается на сывороточных уровнях трийодтиронина и тироксина. Поэтому еще на этапе планирования беременности, а также в каждом ее триместре для оценки риска невынашивания необходимо проводить лабораторное исследование эндокринной функции ЩЖ. Также следует отметить, что носительство антител к ТПО не является строгим противопоказанием к проведению йодопрофилактики гипотиреоза. 
Антитела к тканям ЩЖ редко определяются изолированно, чаще всего у таких пациенток, особенно в возрасте старше 35 лет, выявляется системная аутоиммунная дисфункция. По нашим данным, от 66 до 82% женщин с патологией ЩЖ или сахарным диабетом имеют повышенный титр эмбриотоксических антител к фосфолипидам, ДНК, ревматоидному фактору, коллагену и другим белкам. Именно этим объясняется значительное повышение риска развития фетоплацентарной недостаточности, невынашивания беременности и частоты стигм дизэмбриогенеза на фоне эндокринных заболеваний.
Как известно, основным патоморфологическим субстратом невынашивания беременности является фетоплацентарная недостаточность (ФПН). По результатам гистологического исследования плацент, взятых от матерей с различной эндокринной патологией, ФПН обнаружена нами в 96% случаев на фоне заболеваний ЩЖ у 75% женщин с СД 1 типа у половины пациенток с гестационным СД. Ранее считалось, что на фоне СД ФПН встречается с частотой 100%, однако сегодня благодаря успехам эндокринологии во многих случаях удается достигать и в течение длительного времени поддерживать компенсацию нарушений углеводно-липидного обмена, чем и объясняются некоторые положительные сдвиги в приведенных эпидемиологических показателях. 
По нашим наблюдениям, патологические изменения плацентарной ткани, выявленные электронной микроскопией, в некоторых случаях опережали развитие функциональных нарушений со стороны ЩЖ. Так, у 15-20% женщин с диффузным эутиреоидным зобом, то есть при интактной эндокринной функции железы, определялись такие признаки ФПН, как структурные изменения и уменьшение количества микроворсинок, уменьшение площади синцитиотрофобласта, а на клеточном уровне отмечались изменения митохондрий: их полиморфизм, набухание, отсутствие крист. Более глубокие изменения морфологии и трофики плацентарной ткани на электронно-микроскопическом уровне выявляются у женщин с гипотиреозом и диффузным токсическим зобом: отмечаются некроз ядер синцитиотрофобласта, коллагеноз и склероз микроворсин, а также выраженные нарушения микроциркуляции с признаками гиперагрегации форменных элементов крови. Все это позволяет обосновать необходимость коррекции трофических нарушений и улучшения микроциркуляции, помимо лечения собственно эндокринной патологии.
Неспецифическую профилактику ФПН мы проводим в І триместрe беременности, а также в сроки 16-20 и 28-32 недель гестации. Комплекс метаболической и адаптогенной терапии включает витаминные препараты (группа В, А, С, Е, РР), а также липотропные и мембраностабилизирующие средства (липоевая кислота, метионин, препараты эссенциальных фосфолипидов).
Для коррекции плацентарной микроциркуляции в своей клинике мы применяем:
– ингаляции нефракционированных или фракционированных (в отдельных случаях) гепаринов из расчета 500-700 ЕД/кг массы тела в сутки;
– препараты, улучшающие реологические свойства крови, и ангиопротекторы: дипиридамол (Курантил производства «Берлин- Хеми/Менарини»), ксантинола никотинат, теофиллин, ацетилсалициловую кислоту, пентоксифиллин, эсцин (компонент экстpакта конского каштана) и др.
Не менее актуальной остается проблема диагностики и профилактики ФПН у беременных с СД. По нашим данным, в России досрочное родоразрешение акушеры вынуждены проводить у 56% женщин с тяжелыми формами СД. У женщин с СД распространенность ФПН и ее преобладающие морфологические характеристики зависят от типа диабета и наличия или отсутствия гестоза. При СД 1 типа без гестоза ФПН встречается с частотой около 75%, а в плацентарной ткани при электронной микроскопии обнаруживаются признаки выраженных метаболических нарушений при умеренных нарушениях микроциркуляции. 
Отсюда предпочтительной стратегией неспецифической терапии у беременных с инсулинозависимым СД следует считать применение эссенциальных фосфолипидов, антиоксидантов и ноотропов. 
При СД 1 типа, отягощенном гестозом, ФПН развивается у 100% женщин. Отмечается нарастание морфологических изменений плаценты по мере увеличения срока беременности, также характерны выраженные нарушения микроциркуляции. Предпочтительные направления коррекции: антитромбиновые и антитромбоцитарные средства, эссенциальные фосфолипиды, антиоксиданты.
Отдельного внимания заслуживает гестационный сахарный диабет, который развивается во время беременности и полностью регрессирует после родов. Несмотря на обратимость, это состояние требует тщательной коррекции, в том числе с применением препаратов инсулина, что не всегда адекватно воспринимается пациентками. 
ФПН на фоне гестационного СД без гестоза выявляется в половине случаев и характеризуется выраженной ишемией плацентарной ткани на фоне незначительных изменений ее метаболизма, поэтому стратегия помощи таким женщинам должна включать спазмолитические средства и вазодилататоры.
При гестационном СД с гестозом ФПН развивается чаще – в 85% случаев, причем с выраженными нарушениями метаболизма и кровоснабжения плаценты. У таких пациенток мы используем весь арсенал средств: антиагреганты, эссенциальные фосфолипиды, антиоксиданты.
Уровень прогестерона в сыворотке крови женщин с СД на протяжении всего срока гестации ниже общепопуляционного, поэтому для коррекции гормонального фона беременности целесообразно назначение синтетических аналогов прогестерона или препаратов натурального прогестерона.
Врачам следует помнить, что беременным с СД абсолютно противопоказаны таблетированные сахароснижающие препараты, ингибиторы АПФ, холинолитики, а также определенные группы антибиотиков – аминогликозиды, тетрациклины и макролиды. 

Подготовил Дмитрий Молчанов