Переносимость и безопасность мелоксикама

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к одним из самых распространенных лекарственных средств, применяемых в клинической практике. В Европе этот класс фармакологических агентов в поликлинической практике назначают 82% врачей общей практики и 84% ревматологов, а в стационаре их используют у 20% больных. Основное свойство НПВП заключается в подавлении воспалительного процесса или существенном снижении его интенсивности. Помимо этого, они обладают отчетливым анальгезирующим и антипиретическим действием.

Наиболее широко НПВП используются при лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, диффузных заболеваниях соединительной ткани, микрокристаллических артропатиях, болезнях внесуставных мягких тканей, большой группы заболеваний, сопровождающихся болями в нижней части спины, остеопорозе и других заболеваниях костей, сопровождающихся болями. Они применяются также в кардиологии при воспалительных кардиопатиях и как средства профилактики тромбозов, в предоперационной подготовке и ведении больных после «малых» операций, при головных болях, олигоменорее, многих других воспалительных процессах, сопровождающихся повышением температуры и болью. Обсуждается их позитивное действие в онкологии как средств профилактики колоректального рака или метастазирования злокачественных опухолей, в неврологии при лечении деменции Альцгеймера, а также их превентивное влияние на развитие атеросклероза, особенно у больных с иммуновоспалительными заболеваниями. 
В ревматологии НПВП являются основными симптоммодифицирующими препаратами для краткосрочной и длительной терапии большого числа заболеваний, а также препаратами выбора для стартовой терапии артритов различного происхождения. 
В последнее время появились единичные сообщения, что НПВП обладают не только симптоматическим действием. Полагают, что они способны тормозить темпы прогрессирования некоторых заболеваний, например анкилозирующего спондилита и остеоартроза. В одной из работ, опубликованной в 1999 г., указывалось, что среди прямых затрат на лечение у больных ревматоидным артритом 75% приходится на НПВП [1]. Общепринятая точка зрения о необходимости проведения базисной противовоспалительной терапии на ранней стадии ревматоидного артрита и введение высоких технологий в комплексную терапию этого заболевания снизили, конечно, этот процент, но он остается достаточно весомым в структуре стоимости лечения этого воспалительного заболевания суставов, как и многих других заболеваний.
Основным механизмом действия НПВП является подавление биосинтеза простагландинов. Как известно, простагландины характеризуются широкой палитрой биологического действия (табл. 1) [2, 3].
Фармакологическая активность НПВП не ограничивается только подавлением продукции простагландинов. Помимо этого, они угнетают синтез лейкотриенов, образование супероксидных радикалов и высвобождение лизосомальных ферментов, влияют на активацию клеточных мембран, агрегацию и адгезию нейтрофилов, функции лимфоцитов, синтез лейкотриенов. Отсюда ясно, почему НПВП обладают не только позитивным (лечебным) действием, но и имеют довольно большой спектр нежелательных явлений (табл. 2). Наиболее часто наблюдаются желудочно-кишечные нарушения разной степени тяжести – от легких до несовместимых с жизнью. НПВП обладают нефро- и гепатотоксичностью, способствуют задержке жидкости, развитию сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, обладают дистрофогенным действием на миокард. Они воздействуют на метаболизм клеток мозга и вызывают выраженные головные боли и другие проявления церебральной токсичности. Возможны гематологические нарушения, вплоть до развития тяжелых цитопений, гипо- и апластической анемии, торможение агрегации тромбоцитов, нарушение гемостаза с массивными кровотечениями. НПВП нередко вызывают разнообразные аллергические реакции и бронхообструктивный синдром («аспириновая» астма), что связано с их влиянием на синтез и освобождение лейкотриенов. 
При выборе НПВП и его суточной дозы следует учитывать их противовоспалительную активность и переносимость, возможность сочетания с другими видами терапии, наличие сопутствующих заболеваний, особенности метаболизма в организме, фармакокинетику, ЦОГ (циклооксигеназа) - селективность. Большое значение имеет выявление факторов риска нежелательных явлений НПВП, к которым относятся пожилой возраст, патология желудочно-кишечного тракта в анамнезе, сопутствующие заболевания (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, заболевания печени и почек), прием высоких доз НПВП, комбинированная терапия НПВП с глюкокортикоидами, низкими дозами ацетилсалициловой кислоты или непрямыми антикоагулянтами. Общепризнано, что более высокой безопасностью обладают селективные ингибиторы ЦОГ-2, к которым относится мелоксикам (Мовалис и др.).
Мелоксикам является производным эноликоновой кислоты. Он, как и все другие НПВП, обладает противовоспалительной, анальгетической и антипиретической активностью. Более 99,5% мелоксикама связывается с белками. В синовиальной жидкости его концентрация в 2 раза меньше, чем в плазме крови, но все же достаточно высока для подавления воспалительного процесса в тканях сустава. Период его полувыведения составляет 20 ч, и это дает основание к однократному его приему на протяжении суток. Из организма он экскретируется с мочой и калом. Препарат обладает кумулятивным свойством, при этом максимальная его концентрация наступает на 3-5-й дни приема. Для более быстрого получения лечебного эффекта целесообразно проводить так называемую ступенчатую терапию, которая заключается во внутримышечном введении 15 мг мелоксикама в первые три дня лечения с последующим переводом больного на пероральный прием препарата [4]. Суточная доза мелоксикама составляет 15 мг. Более низкая доза назначается больным с эрозивным гастритом, язвенной болезнью желудка или снижением клубочковой фильтрации, а также больным старческого возраста, у которых наблюдается снижение экскреции многих лекарственных препаратов. Мелоксикам в организме не вступает во взаимодействие с другими медикаментами, включая цитостатики, диуретики, сердечные гликозиды, β-блокаторы и другие, что имеет большое значение для рациональной терапии больных с сопутствующими (коморбидными) заболеваниями.
Высокая клиническая эффективность мелоксикама продемонстрирована у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, остеоартрозом, при болях в нижней части спины и при многих других заболеваниях. Доказательная база мелоксикама основана на многочисленных рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях, в которых его эффективность и переносимость сравнивалась с плацебо и основными НПВП – ЦОГ-селективными и ЦОГ-неселективными [5-7]. Длительность терапии в этих исследованиях колебалась от 4 нед до 18 мес. Существенное улучшение, которое наступало спустя 2 нед от начала терапии мелоксикамом, держалось в течение 18 мес, то есть во время всего периода наблюдения. По своей эффективности мелоксикам не уступал диклофенаку, напроксену и пироксикаму. Хорошие результаты лечения мелоксикамом были получены не только у больных ревматоидным артритом, но и анкилозирующим спондилитом при его 12-месячном применении. По своей терапевтической активности 15 мг мелоксикама оказывали такое же действие, как 20 мг пироксикама, а дальнейшее повышение суточной дозы (до 22,5 мг/сут) не сопровождалось нарастанием его противовоспалительного и анальгетического эффектов. 
Наибольшее количество работ по клинической эффективности и безопасности мелоксикама проведено при остеоартрозе. Целесообразность назначения мелоксикама при остеоартрозе диктуется положительным его действием на метаболизм гиалинового хряща – основного плацдарма развития патологического процесса при этом заболевании [8, 9]. Мелоксикам обладает анаболическим действием, ингибирует интерлейкин-1, экспрессирует факторы роста, включая трансформирующий фактор роста-1, ингибирует деградацию аггрекана, нейтрализует действие металлопротеиназ и тормозит апоптоз хондроцитов, то есть активно вмешивается в развитие патологического процесса при этом заболевании [10, 11].
Большинство исследований по оценке мелоксикама при остеоартрозе отвечали современным требованиям, предъявляемым к апробации медикаментозных препаратов. Они были многоцентровыми проспективнымия двойными слепыми и выполнялись по единому протоколу [12-14]. Мелоксикам приводил к достоверному уменьшению субъективных проявлений заболевания со снижением интенсивности боли при ходьбе и в покое. В некоторых случаях наблюдалось полное купирование боли, существенное уменьшение интенсивности утренней скованности или ее прекращение, разрешение проявлений вторичного (реактивного) синовита и улучшение функции пораженных суставов. 
Эффективность мелоксикама у больных остеоартрозом изучена в исследованиях MELISSA (Meloхicam Large Scale International Study Safety Assessment) и SELECT (Safety and Efficacy Large scale Evaluation of COХ inhibiting Therapies), в которых терапевтическая активность мелоксикама (7,5 мг/сут) сравнивалась с диклофенаком (100 мг/сут) или пироксикамом (20 мг/сут) [12, 13]. В этих двух испытаниях приняли участие почти 20 тыс. больных. Мелоксикам по своей клинической эффективности оказался эквивалентным диклофенаку и пироксикаму. Отмена препарата в связи с его низкой эффективностью в группах диклофенака, пироксикама и мелоксикама не превышала 1,7%.
При лечении НПВП наблюдается широкий спектр нежелательных явлений. Профилактика и лечение этих осложнений представляют одну из наиболее важных ятрогенных проблем современной медицины. Наиболее часто приходится сталкиваться с гастротоксичностью. Ежегодно у 100 тыс. больных развиваются нежелательные явления, связанные с приемом НПВП, которые могут иметь серьезные последствия из-за возможного развития профузного кровотечения, прободения стенки желудка или кишечника [15]. НПВП-гастропатия во многом обусловлена периодом полураспада отдельных препаратов, различиями в их системной абсорбции, базовом уровне pH желудочного сока, но прежде всего степенью подавления синтеза простагландинов. Нежелательные явления, развивающиеся при приеме ЦОГ-неселективных препаратов, у 30% больных проявляются желудочной и кишечной диспепсией, у 15% – эндоскопически подтвержденными язвами желудка, у 1,7% – перфорациями или геморрагиями. Такие тяжелые в прогностическом плане гастроэнтерологические осложнения, как кровотечения, перфорации и язвы, в большинстве случаев протекают без болевого синдрома, что затрудняет их своевременную диагностику, и у части больных приводят к летальному исходу.
Индуцируемые НПВП поражения желудочно-кишечного тракта распространяются на все его отделы и характеризуются полиморфностью проявлений. Механизмы, лежащие в основе такого поражения желудочно-кишечного тракта, многообразны и связаны с уменьшением кровотока в слизистой оболочке и нарушением ее трофики, базовым значением pH желудочного сока, различием в системной абсорбции НПВП и адгезии нейтрофилов. Прямой токсический эффект НПВП на пищеварительный тракт является важной составляющей лишь в начале лечения. Обсуждается значение генетических факторов в генезе желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных приемом НПВП. Имеет значение и апоптоз клеток, прежде всего слизистой оболочки желудка. Но основная причина желудочно-кишечных осложнений НПВП связана с супрессией синтеза простагландинов. 
Однако и селективные ингибиторы ЦОГ-2 также могут привести к тяжелым осложнениям. Интересно, что относительный риск желудочно-кишечных кровотечений при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 более выражен, чем при лечении стадартными НПВП. Так, этот показатель у больных старше 65 лет при лечении лумиракоксибом составляет 3,18, а неселективными ЦОГ – 2,3; у лиц мужского пола – 2,6 и 1,7 соответственно. Высокий риск кровотечений отмечен у больных, которые принимают сочетанную терапию лумиракоксибом и аспирином (2,89) [16]. Представленные данные являются ключом к проведению профилактики гастропатии, возможного кровотечения и других серьезных осложнений при лечении НПВП. Эти мероприятия следует проводить у всех больных с наличием факторов риска, и они должны включать назначение селективных НПВП и ингибиторов протонной помпы, а также проведение мониторинга возможных нежелательных явлений. 
НПВП-гастропатия существенно реже наблюдается при приеме мелоксикама. В Европейском фармакоэпидемиологическом многоцентровом проспективном исследовании оценивалась толерантность мелоксикама и других НПВП у больных ревматическими заболеваниями [10]. Длительность терапии составляла 6 мес. Группы больных в отдельных центрах были рандомизированы по основным параметрам патологического процесса. При лечении мелоксикамом достоверно реже встречались такие нежелательные явления, как абдоминальная боль, гастрит, диспепсия, а желудочно-кишечные кровотечения были зарегистрированы только у двух из 2530 больных, в то время как другие НПВП привели к такому осложнению у 10 из 1996 больных.
Интересные данные получены в исследовании MELISSA, в котором в сравнительном аспекте изучена переносимость мелоксикама 7,5 мг/сут и диклофенака 100 мг/сут у 9323 больных остеоартрозом. Длительность терапии составила 4 нед. В этом исследовании приняли участие 27 стран, включая и Россию [4, 13]. Общая частота желудочно-кишечных нежелательных явлений при назначении диклофенака была достоверно выше, чем при лечении мелоксикамом (19 и 13% соответственно), а по данным Е.С. Цветковой – в 22,2 и 6,8% соответственно [9]. Достоверно реже наблюдались желудочная диспепсия, боли в животе, тошнота и рвота, диарея. Из-за развития нежелательных явлений лечение диклофенаком прекратило в 2 раза больше больных, чем при лечении мелоксикамом. Общая переносимость мелоксикама, по оценке врачей, оказалась хорошей в 91% и удовлетворительной – в 9%, а переносимость диклофенака – хорошей (84%), удовлетворительной (9%) и неудовлетворительной (7%). Близкие к этим результаты получены в исследовании SELECT, в котором мелоксикам 7,5 мг/сут сравнивали с пироксикамом 20 мг/сут у 8227 больных остеоартрозом. 
Интересно отметить, что при применении мелоксикама риск развития желудочно-кишечных осложнений был ниже и у лиц, принимавших одновременно ацетилсалициловую кислоту с целью профилактики тромбоэмболических осложнений (10,3 и 15,4%). Метаанализ большого числа исследований показал, что мелоксикам по сравнению с традиционными НПВП (диклофенаком, пироксикамом и напроксеном) снижает риск отмены препарата из-за развития желудочно-кишечных осложнений на 41%, риск серьезных побочных реакций (перфорация, изъязвление, кровотечение) – на 48% и риск кишечных диспепсий – на 27%.
При приеме НПВП поражение тонкого кишечника встречается чаще, чем поражение желудка. Энтеропатия может развиться быстро, например спустя 14 дней от начала терапии НПВП. Она проявляется неспецифическим отеком, диафрагматитом, язвами, пенетрацией, стриктурами, кишечной диспепсией, кровотечениями, железодефицитной анемией [17]. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают риск развития энтеропатии на 50% по сравнению со стандартными НПВП. Эндоскопия кишечника с помощью специальных капсул или двойная баллонная эндоскопия позволяет провести детальный анализ патологических изменений в тонком кишечнике при назначении этой группы лекарственных препаратов. 
В последнее время стали обращать пристальное внимание на НПВП-колонопатию, которая встречается относительно часто. Морфологически поражение толстого кишечника проявляется ишемическим или коллагеновым колитом. Клиническими стигматами такой колонопатии являются язвы, перфорации, стриктуры ишемического происхождения, обструкции, рецидивирующий синдром раздраженной кишки [18]. В редких случаях наблюдаются массивные кишечные кровотечения. Стандартные НПВП в 2 раза чаще приводят к НПВП-колонопатии по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2. 
Одним из осложнений терапии НПВП является гепатотоксичность [19]. Повышение аминотрансфераз в 3 раза и более выявляется как при назначении стандартных, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2. В индуцировании гепатотоксичности участвуют и генетические факторы, в частности экспрессия цитохрома Р450. У мелоксикама гепатотоксичность менее выражена, чем у широко распространенного диклофенака. Так, при приеме мелоксикама повышение АСТ зарегистрировано у 3%, а диклофенака – у 9% [9, 12].
Большое внимание уделяется кардиоваскулярным нежелательным явлениям НПВП, в частности инфаркту миокарда и нарушению мозгового кровообращения [20, 21]. Следует отметить, что все традиционные и селективные НПВП являются ЦОГ-2-ингибиторами, хотя, конечно, в разной степени, и все они дозозависимо повышают риск тромбоэмболических осложнений [22]. С другой стороны, почти все НПВП, как неселективные, так и селективные способствуют повышению артериального давления, что, в свою очередь, также может привести к тромбозам. Однако не вызывает сомнений, что чем выше ЦОГ-2-селективность, тем более вероятно развитие кардиоваскулярных и церебральных тромботических осложнений. Это в первую очередь относится к специфическим ингибиторам ЦОГ-2 – коксибам. По данным Layton (2003), кардиоваскулярные тромботические осложнения при длительном лечении мелоксикамом наблюдаются у 0,1% больных, целекоксибом – у 0,16% и рофекоксибом – у 0,14%, а цереброваскулярные – у 0,27, 0,39 и 0,48% соответственно. По данным FDA и Европейского медицинского агентства, противопоказанием к применению специфических ингибиторов ЦОГ-2 являются ишемическая болезнь сердца или инсульт в анамнезе. С большой осторожностью они должны применяться у лиц с наличием факторов риска ишемической болезни сердца и у лиц старческого возраста. 
Мелоксикам отличается от других селективных ингибиторов ЦОГ-2 по своему влиянию на агрегацию тромбоцитов, что объясняется особенностями его структуры. В частности, он связывается с верхней частью канала ЦОГ-2, а высокоселективные коксибы – с боковым карманом канала ЦОГ-2, при этом они слабее ингибируют тромбоксан, и этим объясняется повышенный риск тромбоэмболических осложнений при их применении, так как тромбоксан принимает активное участие в агрегации тромбоцитов. 
Ингибиция простагландинов НПВП ведет к кардиоренальным эффектам, к которым относятся нарушение водно-солевого обмена, артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, нефротический синдром, острая почечная недостаточность. С некоторыми из этих эффектов ассоциируется нарушение мозгового кровообращения, и прежде всего – с артериальной гипертензией. Мозговые инсульты на фоне длительного применения НПВП связаны не столько с повышением диастолического артериального давления, сколько систолического и, еще более, с величиной пульсового давления. Среди отдельных НПВП, которые способствуют повышению систолического давления, фигурируют ибупрофен, рофекоксиб и эторикоксиб. Эти три препарата рассматриваются в качестве факторов риска ишемического инсульта. Мелоксикам менее всего способствует повышению артериального давления как систолического, так и диастолического. В этом плане он близко стоит к диклофенаку, который также не ведет к повышению артериального давления [23]. 
G. Singh с соавт. провели большое исследование, в котором участвовали 3,1 миллиона человек (данные доложены на конгрессе ЕULAR в Барселоне в 2007 г.). Преобладающее большинство включенных в это исследование лиц принимали НПВП по поводу различных заболеваний. В этой работе выявлено 15 659 случаев нарушения мозгового кровообращения. Относительный риск ишемического инсульта для рофекоксиба и индометацина составил 1,26, пироксикама – 1,25, напроксена – 1,24, ибупрофена – 1,19, диклофенака – 0,98, целекоксиба – 0,97. Величина этого риска для мелоксикама составила 0,88, и она оказалась такой же, как и у лиц контрольной группы, не принимающих НПВП. Таким образом, мелоксикам не является фактором риска мозговых инсультов. Положительным свойством этого препарата является и отсутствие взаимодействия с гипотензивными препаратами при их совместном применении. 
Нередко НПВП способствуют развитию кожных реакций, которые являются одними из наиболее частых нежелательных явлений при назначении этой группы лекарственных веществ. Кожные реакции характеризуются полиморфизмом своих проявлений и подразделяются на характерные и нехарактерные. К первым относятся аллергический контактный дерматит, фотоаллергический контактный дерматит, острые уртикарии или отек Квинке, рецидивирующие хронические уртикарии, контактные уртикарии, фиксированная лекарственная сыпь, а к нехарактерным – буллезный васкулит, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-cиндром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями).
Чаще всего кожные высыпания вызываются стандартными НПВП – ацетилсалициловой кислотой, кетопрофеном, ибупрофеном, пироксикамом, но возможны реакции и на прием селективных ингибиторов ЦОГ-2. В основе этих реакций лежит иммунологический механизм. При синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе наблюдается массивный апоптоз эпидермальных клеток, обусловленный цитотоксическими Т-клетками, которые высвобождают перфорин и гранцим В. Развитие острых уртикарий на прием НПВП является следствием IgE-зависимой реакции. В таких случаях они выступают в качестве гаптена. Повторная экспозиция лекарственного препарата приводит к иммунозависимой реакции с формированием антител, направленных к конкретному НПВП.
При назначении ингибиторов ЦОГ-1 наблюдается повышенная продукция лейкотриенов (LTA4). Терапия антагонистами лейкотриенового рецептора способна блокировать НПВП-индуцируемые уртикарии или значительно снизить их тяжесть. ЦОГ-2-селективные препараты демонстрируют хорошую толерантность у больных с хронической уртикарной сыпью и аспирининдуцируемой астмой, что в полной мере относится и к мелоксикаму [24]. 
Таким образом, мелоксикам обладает не только выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием, но и характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью. Спектр нежелательных явлений у него намного ниже, чем у неселективных и селективных ингибиторов ЦОГ. Эти его свойства наряду с высокой клинической эффективностью способствовали широкому его внедрению в комплексную терапию не только воспалительных и дегенеративных ревматических заболеваний, но и многих других патологических состояний. 

Литература
1. Yelin E., Wankle L. An assessment of annual and long-term direct costs of rheumatoid arthritis. The impact of poor function and functional decline. Arthr Rheum 1999; 42: 1209-18.
2. Насонов E.Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелоксикама (мовалиса). Научно-практич. ревматол. 2001; 1: 58-62.
3. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные препараты. М., Реаформ, 2004, 95 с.
4. Цветкова E.C. Оценка эффективности применения мовалиса при остеоартрозе и ревматоидном артрите (данные многоцентрового российского исследования). Научно-практич. ревматол. 2005; 2: 29-31.
5. Lemmel E.M., Bolten W., Burgos-Vargas R. et al. Efficacy and safety of meloхicam in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997; 24: 282-90.
6. Huskinsson E.C., Ghozlan R., Kurthen R. et al. A long-term study to evaluate the safety and efficacy of meloхicam therapy in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1996; 35 (suppl 1): 29-34.
7. Wojtulewsky J.A., Schattenkirchner M., Barselo P. et al. A siх-month double-blend trial to compare the efficacy and safety of meloхicam 7.5 and naproхen 750 mg daily in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1996; 35 (suppl 1): 22-8.
8. Насонова В.А. Мелоксикам (мовалис) – селективный ингибитор ЦОГ-2 в клинической практике. Научно-практич. ревматол. 2000; 4: 16-21.
9. Цветкова Е.С. Мовалис в терапии остеоартроза. Научно-практич. ревматол. 2001; 1: 67-71.
10. Degner F., Lanes S., van Ryn J., Sigmund R. Pharmacological and clinical profile meloхicam. Therapeutic roles of selective COХ-2 inhibitors. Eds Vane J.R., Botting R.M. William Harvey Press, London, 2001. 
11. Henrotin Y., Reginster T. In vitro difference among non-steroidal antiinflammatory drug in their activities related to osteoarthritis pathophysiology. Osteoarthritis Cartilage 1999; 7: 355-7.
12. Dequeker J., Hawkey C., Kahan A. et al. Improvement in gastrointestinal tolerability on the selective cyclooхygenase (COХ)-2 inhibitor meloхicam, compared with piroхicam: results of the Safety and Efficacy Large scale Evalution of COХ inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998; 37: 946-51. 
13. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et al. Gastrointestinal tolerability of meloхicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloхicam Large Scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumatol 1988; 37: 937-45.
14. Hosie J., Distel M., Bluhmki E. Meloхicam in osteoarthritis: a 6-month, double-blind comparison with diclofenac sodium. Br J Rheumatol 1996; 35 (suppl): 39-43. 
15. Hawkey C.J. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: who should receiv prophylaхis? Aliment Pharmacol Ther 2004; 20, Suppl 2: 59-64.
16. Rostom A., Muir K., Dube C. et al. Gastrointestinal safety of cyclooхygenase-2 inhibitors: a Cochrane collaboration systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 818-828.
17. Avebayo D., Bjarnason C. Is non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAID enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy? Postgrad Med J 2006; 82: 186-191.
18. Laine L., Connors L.G., Reicin A. et al. Serious lower gastrointestinal clinical events with nonselective NSAID or coхib use. Gastroenterology 2003; 124: 288-292.
19. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toхicity: a systematic review of randomized controlled trils in arthritis patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 489-498.
20. Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные эффекты противовоспалительных препаратов. Научно-практич. ревматол. 2003; 3: 28-31.
21. Ушкалова Е.А. Кардиотоксичность – групповое свойство коксибов. Фарматека 2005; 7: 71-8. 
22. Warner T., Mitchell J.A. COХ-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risk associated with nonsteroid anti-inflammatory drugs. In press 2007.
23. Singh G., Lanes S., Triadafilapoulos G. Risk of serios upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloхicam. Am J Med 2004; 117: 100-106.
24. Domingo M.V., Dursun A.B., Dursun E. et al. Meloхicam tolerance in hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J investing Allergol Clin Immunol 2006; 16: 364-6.

«Русский медицинский журнал», т. 15, № 26, 2007 г.