Мабтера – новая эра в лечении В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза

В настоящее время онкогематология является одной из наиболее стремительно развивающихся отраслей медицины. Крупные научные исследования в сфере патогенеза и диагностики злокачественных заболеваний крови позволили разработать новые методы их медикаментозного лечения. 

Новейшие взгляды ведущих мировых медицинских специалистов на диагностику и лечение злокачественных лимфом были представлены в июне 2008 г. в Швейцарии, на Х Международной конференции по злокачественным лимфомам. Ключевой темой конференции стали итоги десятилетнего опыта применения Мабтеры (ритуксимаба) у пациентов с неходжкинскими злокачественными лимфомами (нхл) в клиниках Европы и США. Основное внимание участники конференции уделили анализу новых возможностей лечения онкогематологических заболеваний Мабтерой и наметили дальнейшие перспективы относительно подходов к терапии больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и другими видами нхл. Согласно имеющимся данным, применение Мабтеры у пациентов пожилого возраста с ДВККЛ позволило получить продолжительный ответ на терапию, а бессобытийная выживаемость составила 3,8 года (медиана периода наблюдения – 5 лет). 

В своем выступлении John Gribben (The London Queen Mary’s School of Medicine, University of London, UK) осветил вопрос трансформации взглядов медицинской общественности на проблему хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) в контексте современных достижений.
– Стремительное развитие науки позволило добиться существенных успехов в лечении ХЛЛ, однако результаты масштабных клинических исследований свидетельствуют лишь о частичной эффективности стандартной химиотерапии. В связи с этим до недавнего времени основной целью лечения пациентов, большинство из которых имеет III-IV стадию, была ликвидация симптомов заболевания. К счастью, новые препараты имеют потенциал к трансформации подобных терапевтических стратегий от симптоматического лечения к достижению длительной ремиссии онкогематологического заболевания и даже выздоровлению. 
Результаты лечения ХЛЛ в значительной степени зависят от ряда прогностических факторов, в том числе возраста пациента, стадии заболевания, наличия или отсутствия хромосомных аномалий и генных мутаций. Согласно общепринятым стандартам, первой линией терапии для пациентов с ХЛЛ остается системная химио- или иммунохимиотерапия. 
Клинические исследования по изучению эффективности комбинации химиопрепаратов с иммунопрепаратами, в том числе с Мабтерой (ритуксимаб), для лечения ХЛЛ еще не завершены. Медицинской общественности мира сегодня доступны лишь предварительные, но весьма многообещающие результаты нескольких клинических исследований II фазы препарата Мабтера (ритуксимаб). Полученные данные демонстрируют, что добавление Мабтеры к стандартным схемам химиотерапии ХЛЛ оказывает значительно более выраженный и более длительный эффект. Так, по данным J.C. Byrd и соавт. (2003), у ранее не леченных пациентов общий ответ на терапию флударабином и Мабтерой составил 90%, у 47% больных была достигнута полная ремиссия. Добавление к этой комбинации циклофосфамида позволило увеличить общий ответ до 95%, а полная ремиссия наблюдалась у 72% пациентов (M.J. Keating et al., 2005), получавших лечение по схеме FCR (флударабин, циклофосфамид, Мабтера (ритуксимаб). Представленный показатель является наиболее высоким показателем ответа, полученным при начальной терапии ХЛЛ, что свидетельствует о синергичном действии препаратов, включенных в схему (M.G. Pfreundschuh, L. Trumper, D. Ma et al., 2004). Таким образом, клинические испытания подтвердили результаты доклинических исследований, которые выявили увеличение чувствительности клеток к действию флударабина и циклофосфамида под влиянием Мабтеры (S. Alas, B. Bonavida, C. Emmanouilides, 2000). В свою очередь флударабин потенцирует один из эффектов Мабтеры посредством угнетения резистентных к действию комплемента протеинов. Подобные результаты позволили сделать вывод, что иммунохимиотерапия более эффективна по сравнению с ранее проводимой химиотерапией и способствует повышению общей выживаемости. Мабтера увеличивает общую 6-летнюю выживаемость больных на 30% в отличие от ранее принятых схем с использованием только цитостатических препаратов. Согласно данным A. Egle и соавт., G. del Poeta и соавт. (2007), введение Мабтеры (ритуксимаба) в режиме поддерживающей терапии после курса химиотерапии повышает качество лечения и продолжительность ответа. Клинические исследования еще не завершены, но их предварительные результаты позволяют с оптимизмом смотреть в ближайшее будущее иммунохимиотерапии и уже сегодня применять этот метод в клинической практике. 

После посещения конференции заведующая кафедрой гематологии и трансфузиологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки и техники Украины Светлана Николаевна Гайдукова поделилась своими взглядами на возможности применения современных достижений онкогематологии в Украине. 
– В настоящее время основными методами лечения злокачественных лимфом в Украине, как и во всем мире, остается химио- и лучевая терапия; в ряде случаев экстранодальных нхл, а также с целью диагностики применяются хирургические методы. Стандартные схемы дополняются современными методиками и препаратами из группы цитокинов и моноклональных антител, которые появились благодаря научным разработкам в сфере изучения патогенетических основ лимфопролиферативных заболеваний и совершенствованию диагностических методов. Еще 10 лет назад диагностика лимфом была основана на выявлении лимфо- и лейкоцитоза в периферической крови, а также гистологическом исследовании удаленных лимфатических узлов. Несовершенство диагностических подходов усложняло разделение нхл на группы и, соответственно, не позволяло подбирать адекватное для каждой конкретной опухоли лечение. 
Современные классификации нхл основываются на морфологических, цитологических и гистологических признаках, а также методах иммунофенотипирования по данным периферических клеток и гистохимического анализа. Использование моноклональных антител позволяет провести дифференциальную диагностику разных форм заболевания. Наличие на опухолевых клетках рецепторов специфических антигенов позволяет не только точно установить диагноз в соответствии с современной классификацией, но и использовать в терапевтических схемах препараты новой эры – моноклональные антитела. Первым в мире фармацевтическим препаратом этой группы был Мабтера (ритуксимаб), производимый французской фармацевтической компанией «Хоффманн-Ля Рош», который содержит моноклональные антитела, целенаправленно действующие на опухолевые клетки, экспрессирующие антиген CD20. За последнее десятилетие более 1 млн людей во всем мире получили лечение по поводу нхл с использованием Мабтеры, что позволило накопить колоссальный клинический опыт и разработать схемы эффективной комбинации иммунопрепаратов с химиотерапией. Использование моноклональных антител позволяет осуществить целевое уничтожение CD20+ опухолевых клеток без повреждения здоровых клеток организма. 
Согласно результатам клинических исследований, Мабтеру можно применять не только в комбинации с химиопрепаратами, но и в режиме монотерапии, которую назначают на ранних стадиях нхл, когда опухолевых клеток не так много, а также пациентам пожилого возраста. К сожалению, в нашей стране пока не накоплен опыт подобного лечения, поскольку большинство пациентов, страдающих онкогематологической патологией, попадают в специализированные медицинские отделения на более поздних стадиях заболевания. Так, у большинства пациентов с ХЛЛ отмечается III-IV стадия заболевания, когда в организме имеется большая опухолевая масса, что является показанием для проведения химиотерапии. 
На современном этапе широкое распространение получило комбинированное лечение, когда одновременно с химиопрепаратами по схеме CHOP или CVP назначают Мабтеру. Целесообразным является поддерживающая терапия Мабтерой и после курса химиотерапии. Подобное сочетание золотого стандарта химиотерапии и моноклональных антител позволяет добиться высоких клинических результатов, уничтожить оставшиеся в организме CD20+ опухолевые клетки, достичь полной длительной ремиссии. 
Ведущие онкогематологи Украины все шире используют в своей практике современный фармацевтический препарат Мабтера (ритуксимаб), что позволяет получить видимый клинический эффект и дать надежду многим пациентам с ХЛЛ. Серьезными преградами на пути более широкого использования Мабтеры в украинских онкогематологических отделениях остаются отсутствие в большинстве медицинских лабораторий Украины современных методов диагностики и высокая стоимость препарата. К сожалению, проведение полноценных иммуногистохимических и цитогенетических исследований возможно только лишь в крупных городах – Киеве, Львове, Донецке и Днепропетровске. 

Об опыте применения Мабтеры (ритуксимаба) в клинической практике рассказывает Заслуженный деятель науки и техники Украины, заведующая отделением заболеваний системы крови Института гематологии и трансфузиологии АМН Украины, председатель проблемной комиссии «Гематология и трансфузиология» МЗ Украины, член Европейской ассоциации гематологов, доктор медицинских наук, профессор Наталия Николаевна Третяк. 
– Общая стратегия ведения пациентов, страдающих нхл, состоит в выборе метода лечения в соответствии со степенью злокачественности процесса и в зависимости от индивидуальных прогностических факторов. Уже более 10 лет стандартом лечения ХЛЛ остается химиотерапия, иногда в сочетании с преднизолоном, но ее назначение крайне редко позволяет достичь полной ремиссии. Впрочем, еще до недавнего времени относительно пациентов с диагнозом ХЛЛ слово «ремиссия» вообще не применялось, в лучшем случае отмечалась картина клинико-гематологического улучшения. В миелограмме и лейкограмме таких пациентов уровень патологических субстратных клеток – лимфоцитов – составлял 90%. Врачам практически не удавалось достичь исчезновения опухолевых клеток из костного мозга и периферической крови. 
Существенные положительные сдвиги произошли с появлением новых препаратов – флударабина и Мабтеры (ритуксимаба). Благодаря стремительному развитию научной мысли и ее быстрой практической реализации удалось открыть новую эру в лечении онкогематологических заболеваний. На сегодня препаратом первой линии, обеспечивающим терапевтический эффект, признан флударабин. Он используется в виде монотерапии, а также в комбинации с Мабтерой (ритуксимабом). Собственный опыт применения флударабина и Мабтеры (ритуксимаба) позволяет об этом говорить с уверенностью. Использование данной комбинации у пациентов с ХЛЛ позволяет достичь ремиссии в 90% случаев. К сожалению, существующие материально-технические проблемы создают серьезные преграды для более широко назначения Мабтеры (ритуксимаба) нуждающимся в этом препарате пациентам. 
Мабтера как оригинальный препарат ритуксимаба был официально зарегистрирован в Украине два года назад, с тех пор препарат все шире и шире используется в онкогематологии. На базе нашего отделения Мабтера (ритуксимаб) был назначен 10 пациентам, у которых применение стандартной химиотерапии было неэффективным. Пациенты с резистентной формой ХЛЛ получали флударабин, после чего им несколькими курсами назначали Мабтеру (ритуксимаб). У некоторых пациентов ремиссия наблюдалась уже после четвертого курса применения этого препарата. В таких случаях лечение прекращали, а при неэффективности продолжали терапию до 6-8 курсов. В результате лечения комбинацией флударабина и Мабтеры (ритуксимаба) у всех наблюдаемых пациентов удалось достигнуть полной нормализации показателей периферической крови и костного мозга. 
Об уровне общей и 5-летней выживаемости пока сложно говорить, поскольку наблюдение не было достаточно длительным (менее 1,5 лет), но за прошедшее время рецидивов ХЛЛ не зарегистрировано, в то время как у пациентов, получивших стандартную терапию, за такой же отрезок времени возникли рецидивы. Мониторинг пациентов, получивших лечение с использованием Мабтеры (ритуксимаба), и тех, которым только начали проводить иммунохимиотерапию, продолжается, что позволит накопить собственный опыт применения этого препарата для лечения украинских пациентов. Если обратиться к показателям европейских клиник, то на момент завершения терапии у 78% пациентов, страдающих ХЛЛ, при проточной цитометрии признаки заболевания не регистрируются. На протяжении 6 лет у 51% пациентов не было диагностировано рецидива заболевания. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 80 мес (6,7 года). 
Полученные в нашей клинике результаты и информация, приведенная в иностранных научных публикациях, доказывают, что комбинация химиопрепаратов с Мабтерой (ритуксимабом) повышает эффективность лечения как первичных больных, так и пациентов с рецидивом ХЛЛ. Использование моноклональных антител можно рассматривать как новый, перспективный и обнадеживающий для врача и пациента стандарт лечения ХЛЛ. 

Подготовила Елена Семиног