Современные стратегии нейропротекторной терапии

По итогам Х Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии», 23-26 апреля, г. Судак

Поиски базисной гипотезы, способной интегрировать уже известные аспекты механизмов действия препаратов-церебропротекторов, продолжаются. Это еще раз подтвердили в своих выступлениях известные отечественные и зарубежные ученые-неврологи, принявшие участие в Х Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии». 

Профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии ФПО Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук Людмила Антоновна Дзяк в докладе «Сосудистые мальформации головного мозга» рассказала о применении цитиколина и Актовегина при внутримозговых кровоизлияниях, являющихся частым осложнением артериальных аневризм.
– Геморрагический период апоплексического течения артериальных аневризм сопровождается ангиоспазмом, вследствие которого развивается вторичная ишемия и отек мозга. Помимо хирургического лечения, важным аспектом ведения пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями является медикаментозная терапия с использованием нейропротекторов.
В двойном слепом рандомизированном плацебо контролируемом многоцентровом пилотном исследовании цитиколин продемонстрировал положительные результаты у пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями при применении в первые 6 ч после начала появления симптомов (J.J. Secades et al., 2006).
В исследовании RICH внутривенное введение цитиколина в суточной дозе 4 мг в первые 14 дней ассоциировалось с лучшим восстановлением пациентов с супратенториальными геморрагиями по сравнению с группой плацебо. Статистически достоверные отличия нейрофункциональных показателей в обеих группах отмечены при оценке функциональной независимости по шкале Bartel.
В настоящее время накоплен отечественный опыт сочетанного применения цитиколина и Актовегина у пациентов, прооперированных по поводу субарахноидальных кровоизлияний вследствие разрыва артериальных аневризм. Согласно полученным данным, комбинированная терапия с использованием двух нейропротекторов оказывала статистически достоверное влияние на функциональные исходы заболевания (оценка нейрофункциональных показателей проводилась при помощи шкалы Bartel).

Заведующая кафедрой нервных болезней Харьковского национального медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Ирина Анатольевна Григорова представила доклад «Метаболические нарушения и пути их коррекции при инсульте».
– Современные методы исследований позволили установить, что в короткий промежуток времени с момента возникновения ишемии до формирования необратимого поражения мозга происходит целый ряд патобиохимических процессов, приводящих к гибели нейронов. В частности, одной из главных причин гибели нейронов является включение глутаматного каскада.
Глутамат содержится во многих нейронах мозга и выделяется в результате деполяризации внешних мембран. Избыточное накопление этого медиатора в межклеточном пространстве активизирует разнообразные рецепторы глутамата на других нейронах, что вызывает негативные внутриклеточные эффекты, в том числе и активацию кальциевых каналов, через которые внутрь клеток поступает большое количество ионов кальция. Повышение концентрации кальция в клетке активизирует ряд ферментов: протеазы, фосфолипазы, NO-синтетазу, каспазы. Последними звеньями этой патологической цепи, приводящей к гибели нейронов, являются повреждение клеточных мембран и повышенное образование свободных радикалов.
Острая ишемия головного мозга представляет собой сложное сочетание патофизиологических процессов, для которых характерна четкая временная последовательность. Так, в течение первых 3 ч достигает максимума энергетический дефицит ткани мозга, в последующие 3 ч – глутаматная эксайтоксичность, нарушение кальциевого гомеостаза и лактатацидоз. Отдаленные последствия ишемии начинают формироваться в первые 3 ч, достигают наивысшего уровня через 12-36 ч (окислительный стресс и локальное воспаление) или на 2-3-е сутки (апоптоз).
Определение и понимание основных этапов повреждения ткани мозга в результате ишемии чрезвычайно важны для осуществления грамотного терапевтического вмешательства, целью которого являются прерывание или уменьшение ранних патобиохимических реакций глутаматно-кальциевого каскада в пределах терапевтического окна (первичная нейропротекция) и коррекция последствий острого нарушения мозгового кровообращения (вторичная нейропротекция).
На сегодня считается доказанной эффективность цитиколина в острой стадии нарушения мозгового кровообращения. Длительное применение этого препарата увеличивает пластичность нейронов, уменьшает размеры ишемического очага и ускоряет восстановление функций (Hurtado et al., 2007).
Цитиколин продемонстрировал свою эффективность в клинических исследованиях при назначении в первые 24 ч с момента появления симптоматики инсульта. При использовании цитиколина не позже чем через 12 ч после начала инсульта в периферической крови наблюдалось увеличение содержания клеток-предшественников, что сопровождалось улучшением неврологических функций (Т. Собрино и соавт., 2006).
Метаанализ семи исследований (Goas, 1980; Corso, 1986; Tazaki, 1988; CSSG, 1997; CSSG, 1999; CO 101, 2000; CSSG, 2001) продемонстрировал четкие положительные результаты применения цитиколина при ишемическом инсульте в отношении таких показателей, как риск смерти и недееспособность при длительном наблюдении. Эффективность препарата носила дозозависимый характер – максимальное терапевтическое действие отмечалось при применении дозы 2 г/сут.
Нейрометаболическая терапия – неотъемлемый аспект восстановительного лечения после острых нарушений мозгового кровообращения. Одним из наиболее известных ноотропов, давно и успешно применяющихся в этом виде терапии, является Актовегин (Nycomed). Препарат способствует уменьшению эндотоксикоза, обладает ангиопротекторным, антиагрегантным, мембраностабилизирующим и антирадикальным эффектами. Кроме того, Актовегин оказывает инсулиноподобное действие, стимулируя транспорт глюкозы внутрь клетки, улучшая ее энергетическое обеспечение и метаболизм.

О механизме действия и фармакологических свойствах цитиколина (Цераксон, Nycomed) и Актовегина рассказал в своем выступлении доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии, клинической фармакологии и технологии лекарств Днепропетровской государственной медицинской академии Виталий Иосифович Мамчур.
– Цитиколин является незаменимым предшественником фосфатидилхолина (лецитина) – основного фосфолипида всех клеточных мембран, включая нейрональные.
Препарат обладает высокой биологической доступностью (до 99%) как при парентеральном, так и при пероральном введении. Особенности его фармакокинетики обусловливают двухфазный характер пиковых уровней действующего вещества в плазме крови. Первый пик наблюдается через час после перорального приема, второй – через 24 ч.
Основные механизмы действия цитиколина:
· восстановление нейронной мембраны за счет усиления синтеза фосфатидилхолина, что способствует восстановлению функциональной активности нейронов;
· ослабление накопления свободных жирных кислот на участках повреждения нервов, вызванного инсультом;
· восстановление поврежденных холинергических нейронов за счет интенсификации синтеза ацетилхолина.
Цитиколин воздействует на важнейшие точки ишемического каскада:
– ослабляет активность фосфолипазы А2;
– стимулирует синтез глутатиона и ослабляет процессы пероксидации липидов;
– нормализует работу натрий-калиевого насоса;
– активирует энергетические процессы в нейронах;
– нормализует процесс тканевого дыхания;
– ингибирует глутаматиндуцированный апоптоз;
– активирует биосинтез лецитина и предотвращает его катаболизм;
– восстанавливает нормальные уровни фосфолипидных компонентов внутренней митохондриальной мембраны.
В Украине препарат Цераксон доступен в таких формах:
– раствор для инъекций 0,5 г в ампулах (4 мл) № 3, 5, 10;
– раствор для инъекций 1 г в ампулах (4 мл) № 3, 5, 10;
– раствор для перорального применения 10 г/100 мл во флаконах по 30 мл с дозировочным шприцем.
Препарат Актовегин производства компании Nycomed относится к классу нейропротекторов и представляет собой высокоочищенный депротеинизированный гемодиализат. В состав препарата, кроме низкомолекулярных пептидов, входят дериваты нуклеиновых кислот и аминокислоты, олигосахариды и гликолипиды, микроэлементы и электролиты. Актовегин не содержит компонентов, обладающих антигенными или пирогенными свойствами.
Актовегин как один из наиболее универсальных метаболических нейропротекторов воздействует на большинство звеньев ишемического каскада: 
– активирует транспорт кислорода и глюкозы в клетки в условиях их гипоксического повреждения, улучшает внутриклеточные обменные процессы;
– усиливает аэробный метаболизм АТФ, повышает энергетический статус ишемизированных клеток;
– активизирует местный фибринолиз, повышает рН и щелочные резервы, уменьшает вязкость крови;
– активирует антиоксидантный фермент супероксиддисмутазу.

Какими бы разнообразными нейропротекторными свойствами не обладал тот или иной препарат, для эффективной нейропротекции зачастую недостаточно его применения в качестве монотерапии. Оптимизировать фармакотерапию в ургентной ангионеврологии можно при помощи комбинаций ноотропов, назначаемых одновременно или последовательно. В качестве новой стратегии комплексной нейропротекции при ишемических поражениях мозга сегодня используется комбинация двух нейропротекторов, имеющих мощную доказательную базу, – Цераксона и Актовегина.
О целесообразности сочетанного применения церебропротекторов с различным механизмом действия рассказал в своем выступлении доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней Запорожского государственного медицинского университета (ЗГМУ) Александр Анатольевич Козелкин.
– В клинике нервных болезней ЗГМУ было проведено исследование, в котором приняли участие пациенты с острым мозговым полушарным инсультом. В ходе лечения с применением препаратов Актовегин и Цераксон выполнялись клинико-неврологическое обследование пациентов, исследование мозга при помощи нейровизиализирующих и нейрофизиологических методик, а также анализ спектральных характеристик электроэнцефалографии. При оценке неврологического статуса пациентов до и после лечения по шкале NIHSS отмечено снижение показателей в баллах (с 9,4 до 7,95), что свидетельствует об уменьшении очагового неврологического дефицита. Индекс Bartel (индекс оценки повседневной активности) на 18-21-е сутки от развития инсульта составил 77,2%, что соответствует умеренной степени зависимости от окружающих. Снизилась также степень функциональной зависимости и инвалидизации по модифицированной шкале Rankin (mRS).
Оценка спектральной плотности ритмических составляющих ЭЭГ в пораженном и интактном полушариях на фоне курсового применения Актовегина и Цераксона показала снижение мощности дельта- и тета-ритмов и значительное увеличение мощности бета-ритмов в обоих полушариях в результате лечения. Подобная динамика изменений спектральных характеристик является признаком улучшения функционального состояния головного мозга и усиления локального мозгового кровотока.
Результаты исследования позволили сделать вывод о том, что сочетанное применение Актовегина и Цераксона в остром периоде мозгового ишемического инсульта положительно влияет на регресс общемозгового синдрома и очагового неврологического дефицита, а также способствует улучшению клинико-социального исхода заболевания.

Преимуществам сочетанного применения церебропротекторов посвятил свой доклад доктор медицинских наук, профессор Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького Владимир Ильич Черний, продемонстрировав данные еще одного клинического исследования с участием 345 пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения и тяжелыми черепно-мозговыми травмами.
– Исследование было посвящено изучению эффективности применения различных церебропротекторов и целесообразности их сочетания с другими нейротропными средствами. С этой целью использовались методы интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов и изучения реактивности мозга в ответ на применение препарата.
Результаты мониторинга неврологического статуса пациентов, состояния мозгового кровообращения и исследования спектральной мощности ЭЭГ-паттернов показали, что сочетанное использование церебропротекторов с различными механизмами действия способствует более эффективному восстановлению гомеостаза аноксически деполяризованной клетки. Так, количество благоприятных реакций ЦНС (активация нормальных ритмов ЭЭГ-паттернов) при добавлении Актовегина (1 г/сут) к терапии Цераксоном (2 г/сут) в исследовании оказалось на 31% больше, чем при монотерапии Цераксоном.

Профессор Хулио Секадес (г. Барселона, Испания) в своем выступлении сделал акцент на широкой доказательной базе инновационного нейропротектора цитиколина.
– Начиная с 1955 г. и по настоящее время не прекращаются поиски максимально эффективных вариантов церебропротекции, проводимой при ишемическом инсульте. На сегодня можно констатировать, что на этом пути исследователей ожидало больше разочарований, чем побед. Большинство препаратов, продемонстрировавших нейропротекторный эффект на доклинических моделях инсульта, не оказали положительного влияния на исход инсульта в клинических стадиях исследований.
Одним из немногих препаратов, влияние которых на конечные точки клинических исследований доказано, является цитиколин. Согласно данным анализа проспективных двойных слепых плацебо контролируемых исследований, пероральное назначение цитиколина пациентам с инсультами средней тяжести в первые 24 ч увеличивало вероятность полного восстановления больных в течение 3 мес.
Обзор клинических исследований показал значительное снижение уровня поздней смертности и инвалидности у постинсультных пациентов при использовании цитиколина по сравнению с плацебо.
Анализ результатов двух клинических исследований с участием 214 пациентов с острым инсультом продемонстрировал уменьшение объема очага инфаркта у пациентов, принимавших цитиколин, по сравнению с плацебо. При этом был ярко выражен дозозависимый эффект препарата. Максимальную эффективность Цераксон продемонстрировал в дозировке 2 г/сут.
Во всех исследованиях количество побочных реакций в группах пациентов, принимавших цитиколин, и в группах плацебо было приблизительно одинаковым. Это еще одно важное достоинство препарата, так как применение многих церебропротекторов ограничено в связи с наличием у них токсических свойств.
Большие надежды ученых связаны с международным исследованием ICTUS (International Citicoline Trial on Acute Stroke), завершение которого планируется в 2011 г. В исследовании изучается эффективность цитиколина у пациентов с острым инсультом. Первичной конечной точкой исследования является общая оценка функционального состояния пациентов через 3 мес с использованием шкалы mRS, шкалы NIHSS и индекса Bartel; вторичными – оценки исходов по трем параметрам: шкала mRS, индекс Bartel, переносимость и безопасность.

Старший научный сотрудник Института неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины Юрий Владимирович Родин коснулся в своем выступлении неврологических аспектов лечения патологической извитости сонных артерий.
– Сегодня формирование патологической извитости относят к наследственно детерминированным процессам, развивающимся вследствие функциональной неполноценности соединительной ткани.
«Инсульт без предвестников» – так определяют современные авторы последствия патологической извитости сонных артерий (G. Illuminati, G.F. Calio et al., 2003). Развитие стеноза в местах перегиба артерий приводит к ограничению или временному прекращению кровотока по извитой артерии, снижению перфузионного давления на участке после препятствия и, как следствие, к низкому току крови в сосудах мозга и запуску каскада патобиохимических и микроциркуляторных реакций с развитием инсульта.
Лечение патологической извитости сонных артерий, которая относится к жизнеопасным состояниям, предполагает активную хирургическую тактику. Однако медикаментозная терапия в до- и послеоперационный периоды играет важную роль в улучшении результатов лечения.
Сосудистые нарушения, связанные с операционной агрессией, многочисленны: расстройства макро- и микроциркуляции, развитие гипоксии, метаболических нарушений, ацидоза, отека мозга и реперфузионного синдрома. Поэтому, помимо антикоагулянтной терапии, обязательным является назначение нейропротекторов, оказывающих антигипоксический и антиоксидантный эффекты.
При наличии симптомов постгипоксической энцефалопатии внутривенно капельно назначается Актовегин в суточной дозе 1 г на протяжении 3 суток.
Важное место в медикаментозной поддержке занимает цитиколин (Цераксон), применяющийся в дозе 1 г при пережатии сонных артерий.

Подготовила Наталья Очеретяная