Новые возможности аналгезии у детей с гипермобильным синдромом

Гипермобильный синдром (ГС) – наиболее распространенная и наименее известная широкому кругу практикующих врачей патология, проявляющаяся увеличением амплитуды движений одного или нескольких суставов, обусловленным врожденными нарушениями строения соединительной ткани.

Частота регистрации ГС у взрослых в зависимости от этнических и социальных особенностей колеблется от 10 до 25%, а у детей европеоидной расы может достигать 30% [3, 6, 9], при этом у 63% из них в детском возрасте возникают вторичные заболевания опорно-двигательного аппарата и внутренних органов [3, 8, 11].
Существует некоторая терминологическая путаница в понятии «гипермобильный синдром», связанная с тем, что ГС сопровождает много наследственных заболеваний соединительной ткани (несовершенный остеогенез, синдромы Марфана, Ларсена, Стиклера, Элерса-Данлоса, доброкачественной семейной гипермобильности суставов). Доброкачественный ГС отмечен в МКБ-10 (М 35.7) как альтернатива ІІ типу синдрома Элерса-Данлоса.
Метод Бейтона (R. Wynne-Davis, 1970), используемый для оценки степени гипермобильности суставов, основан на выявлении таких признаков: 
– пассивное тыльное сгибание мизинца кистей рук на 90 градусов; 
– пассивное изгибание 1-го пальца кистей рук в сторону предплечья при сгибании в лучезапястном суставе; 
– переразгибание обоих локтевых суставов более чем на 10 градусов;
– переразгибание обоих коленных суставов более чем на 10 градусов; 
– при наклоне вперед при фиксированных коленных суставах ладони пациентов целиком касаются пола. 
При этом наличие каждого из первых четырех признаков оценивается в 1 балл при выявлении их с каждой стороны.
Диагноз доброкачественной семейной гипермобильности суставов устанавливается на основании Брайтоновских критериев (1998). Большие Брайтоновские критерии включают 4-9 баллов по шкале Бейтона и наличие артралгий более 3 мес в четырех и более суставах.
Малые Брайтоновские критерии:
– 1-3 балла по шкале Бейтона;
– артралгии менее 3 мес в 1-3 суставах или люмбалгия, спондиллез, спондилолизис, спондилолистез;
– вывих/подвывих более чем в одном суставе или повторные вывихи в одном суставе;
– периартикулярные изменения более чем двух локализаций (энтезопатия, теносиновит, бурсит);
– марфаноидный фенотип;
– кожные проявления, типичные для дисплазии соединительной ткани;
– глазные признаки: нависающие веки, миопия, антимонголоидный разрез глаз;
– варикозные изменения, грыжи, висцероптоз.
Для установления диагноза ГС необходимо наличие двух больших критериев или одного большого и двух малых, или четырех малых критериев. 
Многие авторы [7] отмечают, что одним из ведущих клинических проявлений ГС является боль в виде артралгий или болей в спине, которые в 75% случаев и заставляют обращаться к врачу.
Международная ассоциация по изучению боли дала определение понятия боли как неприятного сенсорного и эмоционального переживания, связанного с истинным или потенциальным повреждением ткани.
В связи с этим принято считать, что боль включает:
· собственно боль – неприятные ощущения и эмоции, связанные с возможным повреждением тканей; 
· страдание – эмоциональная реакция организма на боль; 
· болевое поведение – поведение больного, позволяющее врачу заключить, что пациент испытывает боль.
Основные виды боли:
– ноцицептивная;
– невропатическая;
– психогенная.
Физическое ощущение ноцицептивной боли делится на группы по связанным с причинами ее возникновения болевым рецепторам (ноцицепторам).
При поражении связок, сухожилий, суставов и костей возникает так называемая соматическая боль. В связи с небольшим количеством болевых рецепторов в этих участках соматическая боль плохо локализована и, как правило, продолжительная. Она возникает вследствие восприятия ноцицепторами (или рецепторами других типов при сверхсильном раздражителе) синтезируемых или высвобождающихся в результате повреждения тканей веществ (кинины, гистамин, ионы Н⁺ в высоких концентрациях, капсаицин, вещество Р, ацетилхолин, адреналин и норадреналин в низких концентрациях, ряд простагландинов).
Кроме того, простагландины, синтезируемые в процессе воспаления, повышают чувствительность болевых окончаний к медиаторам болевой чувствительности. 
Вторичная активация ноцицептивной системы связана с тем, что возбуждение из спинного мозга стимулирует выделение пептидных медиаторов из других болевых окончаний. Центральные нервные структуры производят отбор и переработку информации о болевом воздействии, формируют болевое поведение, превращают чувство боли в страдание.
В организме человека наряду с механизмами формирования боли (ноцицептивная система) существуют и механизмы ее контроля (антиноцицептивная система). 
Антиноцицептивная система активизируется при сильной боли, тревоге и страхе. Ее взаимосвязанные нейрогенные и гуморальные механизмы способны блокировать болевую импульсацию на всех уровнях ноцицептивной системы – от рецепторов до ее центральных структур.
Активацией антиноцицептивной системы объясняют феномен уменьшения боли с помощью точечного массажа, акупунктуры, локальной криотерапии, электроаналгезии [1]. 
Чаще всего при поражении суставов боль возникает при надавливании на них или при движениях, что подтверждает преобладание сенсибилизации ноцицепторов над их стимуляцией, которое связано со снижением порога их чувствительности. Этот факт объясняет эффективность применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для обезболивания при поражении опорно-двигательного аппарата. Аналгезирующий эффект НПВП обусловлен ингибированием циклооксигеназы, посредством которой в процессе воспаления образуются производные арахидоновой кислоты (простагландины E2, F2a, I2), повышающие чувствительность первичных ноцицепторов к механическим стимулам. 
Схематически механизмы артралгий выглядят следующим образом: поражение какой-либо структуры опорно-двигательного аппарата > раздражение ноцицепторов в сухожилиях, фасциях, мышцах > возбуждение нервов и структур спинного мозга > синтез провоспалительных цитокинов в синапсах > активация интактных нейронов с распространением на неноцицептивные зоны > активация нервных клеток в ядрах таламуса, коры головного мозга, синтез цитокинов в нервных окончаниях > неврогенное воспаление с хемотаксисом лейкоцитов > новообразование коллагена на месте пораженных воспалением аксонов > сдавливание нервных окончаний > хронизация болевого синдрома [1]. 
Таким образом, периферическая нервная система выполняет не только функции ноцицепции, но и эфферентные функции путем выделения нейропептидов. В последние годы ученые уделяют большое внимание изучению роли нервной системы в возникновении и течении аутоиммунных заболеваний. Согласно данным последних исследований, нейропептиды, продуцируемые в ЦНС, также вырабатываются стимулированными клетками иммунной системы [5]. Примером потенциальных возможностей нейропептидов в лечении суставного воспаления является применение соматостатина, ингибирующего выделение из нервных окончаний одного из ведущих медиаторов ноцицепции – субстанции Р, которое существенно повышается при воспалительном процессе.
Согласно общепринятым стандартам диагностики и лечения терапия ГС в основном предусматривает симптоматическое лечение, важным аспектом которого является выбор оптимальной тактики купирования артралгий [9]. С этой целью используются курсы массажа, лечебной физкультуры, назначаются различные физиотерапевтические процедуры. В связи с различными механизмами (воспалительного и невоспалительного генеза), участвующими в формировании болевого синдрома у детей с гипермобильностью суставов, вопрос назначения противовоспалительных препаратов с целью его устранения всегда труден для практикующего врача.
Следует помнить, что ГС может сопровождаться артралгиями в силу разных причин: вследствие нарушения оси нижних конечностей и конгруэнтности суставных поверхностей; возникновения вторичных синовитов при микротравматизации суставной сумки после повторных подвывихов; гипоксических изменений как проявлений нарушения микроциркуляции, присущих всем дисплазиям соединительной ткани; интоксикации вследствие хронических очагов инфекции и т. д.
При этом широкая распространенность ГС у детей и подростков, возрастание частоты возникновения у них приобретенных заболеваний соединительной ткани, частая выраженность артралгий при отсутствии воспалительных изменений опорно-двигательного аппарата обусловливает необходимость поиска новых средств их эффективного и безопасного лечения.
Одним из них может быть фитопрепарат Ассаликс производства компании «Бионорика» (Германия), который представляет собой стандартизированный экстракт коры ивы, содержащий 15,2% салицина – основного активного компонента. Одно драже препарата содержит 393,24 мг сухого экстракта коры ивы (8-14:1) с содержанием салицина минимум 60 мг. Салицин в коре ивы находится в виде смеси неактивных гликозидов и не оказывает раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт. В кишечнике салицин распадается с образованием основного метаболита – салигенина, окисляющегося в крови и печени с образованием терапевтически активной салициловой кислоты. Показанием к назначению Ассаликса являются воспаление и боль в суставах и позвоночнике. Ассаликс назначают взрослым и детям старше 10 лет по 1 драже 2 раза в сутки.

Цель исследования 
Изучение эффективности и безопасности препарата Ассаликс у детей 10-18 лет с артралгиями при ГС с оценкой перспективы его практического применения у детей и подростков при данной патологии. 

Материалы и методы
Было обследовано 83 ребенка среднего и старшего школьного возраста с артралгиями при ГС, 53 из которых составили группу исторического контроля (16 пациентов принимали НПВП коротким курсом 5-7 дней, остальные – препараты кальция и ПНЖК), 30 – получали Ассаликс по 1 драже 2 раза в день в течение 4 нед. 
Критерии включения в исследование с назначением Ассаликса: наличие ГС у детей 10-18 лет обоего пола, сопровождавшегося артралгиями не менее 3 мес; способность ребенка к адекватному сотрудничеству в процессе исследования.
Критерии исключения:
· повышенная чувствительность к компонентам препарата;
· нарушения функций печени и почек;
· аллергическая патология;
· поражения слизистых желудочно-кишечного тракта в анамнезе;
· подтвержденная подагра у родственников;
· любые сопутствующие декомпенсированные заболевания или острые состояния, наличие которых способно существенно повлиять на результаты исследования; 
· участие в любом другом клиническом испытании.
Всем детям проведены следующие обследования:
– объективный осмотр (АД, ЧСС, аускультация и перкуссия грудной клетки и брюшной полости), сбор анамнеза, оценка уровня физического развития;
– общеклинические лабораторные исследования в динамике: общий анализ крови, общий анализ мочи, копрограмма, биохимическое исследование крови (определение протеинограммы, СРБ, АЛТ, АСТ, тимоловой пробы, уровня креатинина, мочевой кислоты);
– оценка болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).
Переносимость препарата оценивали на основании субъективных ощущений и оценки самочувствия, сообщаемых ребенком, и объективных данных оценки общего состояния, наблюдения за поведением пациентов, полученных исследователем в процессе лечения. При оценке переносимости учитывались аллергические кожные реакции, отмечалось наличие или отсутствие болей в животе, тошноты, диареи, запора и других побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Результаты и обсуждение
Согласно результатам исследования, практически у всех пациентов в процессе лечения наблюдалась положительная клиническая динамика: исчезали жалобы на артралгии, повышалась двигательная активность, улучшался эмоциональный тонус. Одновременно при оценке динамики лабораторных показателей было выявлено некоторое снижение СОЭ, которое было незначительно повышено у нескольких детей (табл.). 
Практически у всех больных, получавших Ассаликс, уже к средине второй недели отмечалась четкая положительная динамика болевого синдрома, улучшалось общее самочувствие. Сравнение темпов купирования болевого синдрома при назначении дезинтоксикационной терапии (энтеросорбции), коротких курсов НПВП и Ассаликса приведено на рисунке 1.
На фоне приема Ассаликса отмечалось постепенное уменьшение проявлений болевого синдрома. В то же время отмена НПВП, более длительное назначение которых не обоснованно в связи с отсутствием объективных признаков синовитов, как правило, приводила к возобновлению жалоб на артралгии. Следует отметить, что исследуемые лабораторные показатели в целом были в пределах возрастной нормы и в динамике лечения препаратом Ассаликс существенно не изменялись, за исключением минимального уменьшения СОЭ.
В 25 случаях эффективность Ассаликса была оценена врачом как высокая (рис. 2).
27 обследуемых пациентов высоко оценили эффективность лечения, и только 3 (10%) считали терапию неэффективной. 
На наш взгляд, некоторые различия в оценке болевого синдрома при объективном наблюдении за больными детьми и по ВАШ объясняется субъективностью самого понятия боли. Поскольку ведущую роль в уменьшении ее интенсивности у детей с гипермобильностью суставов при назначении Ассаликса могут играть входящие в состав препарата салицин и природные флавоноиды за счет их способности угнетать продукцию провоспалительных цитокинов [2], можно предположить, что у некоторых детей артралгии носили психогенный характер. 
Как было отмечено выше, боль – это важнейший защитный сигнал о развитии патологического процесса, регулятор гомеостатических реакций, включая их высшие поведенческие формы. Однако в определенных условиях, сыграв свою информационную роль, боль сама становится частью патологического процесса. 
Для исключения психогенного характера боли, типичными признаками которой являются несоответствие жалоб и объективных признаков боли, нелокализованный ее характер или миграция, неэффективность лечения, 10 детей, получавших Ассаликс, у которых нельзя было исключить психогенную природу боли, были протестированы психологом с помощью теста «Несуществующее животное» и опросника диагностики психического состояния А. Айзенка в динамике исследования [4]. Анализ полученных результатов выявил у них незначительно повышенные показатели агрессии и ригидности (7,8±0,32 и 8,5±0,45 баллов соответственно). У трех пациентов отмечена сниженная работоспособность, у двух – проявление тревожности, у семи – утомляемость. В процессе лечения Ассаликсом отмечена минимализация указанных изменений.
Во время исследования серьезных побочных реакций и нежелательных эффектов от применения препарата Ассаликс у наблюдаемых детей не зарегистрировано. Нарушений функции печени и почек по оценке в динамике лечения Ассаликсом биохимических показателей сыворотки крови не выявлено, как и гематотоксического действия препарата.
При сравнительной оценке безопасности применения препарата жалобы диспептического характера в виде болей в эпигастрии и усиления отрыжек, требовавших дополнительной медикаментозной коррекции (назначения антацидов, спазмолитиков), были зарегистрированы только в 2 случаях (6,6%), что значительно меньше, чем при применении НПВП в течение 1 нед (25%).
Необходимо отметить, что, согласно приказу МЗ Украины от 27.09.07 № 596, селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид противопоказан детям до 12 лет. НПВП неселективного действия, к сожалению, не всегда обладают благоприятным профилем безопасности. У детей с проявлениями дисплазий соединительной ткани значительно чаще развиваются вторичные поражения внутренних органов, в том числе желудочно-кишечного тракта, что может увеличивать у них риск возникновения нежелательных эффектов назначаемой терапии [3, 8].
Во время исследования некоторым детям с незначительными артралгиями были назначены курсы метаболической коррекции (7 пациентам – препараты кальция и микроэлементов, 9 детям – препараты рыбьего жира или омега-3 полиненасыщенных жирных кислот) (рис. 3). 
Проведенный анализ эффективности терапии в зависимости от состава лекарственных средств, входящих в комплексное лечение, выявил потенцирование возможных эффектов Ассаликса при сочетанном его применении с препаратами рыбьего жира или омега-3 полиненасыщенных жирных кислот.
Дальнейшее динамическое наблюдение детей в поликлинике Института в катамнезе в течение 3-5 мес после завершения лечения Ассаликсом позволило отметить уменьшение у них кратности жалоб на артралгии по сравнению с детьми из группы сравнения (рис. 4)
Таким образом, результаты проведенных нами исследований позволяют предположить, что применение препарата Ассаликс в рекомендуемых дозах (2-4 драже в сутки) в течение 4 нед может оказывать обезболивающее действие при артралгиях у детей с ГС, хорошо переносится пациентами и может способствовать уменьшению частоты жалоб на артралгии. 
Применение в таких случаях растительного препарата Ассаликс позволяет снизить потребность в назначении НПВП и повысить безопасность лечения. Наряду с положительной динамикой болевого синдрома удобный режим приема Ассаликса обеспечивает высокую степень комплайенса. 

Выводы
· У детей при ГС, сопровождающемся артралгиями, с терапевтическим успехом может быть использован препарат Ассаликс, применение которого позволяет купировать болевой синдром с минимальными побочными эффектами.
· Эффекты Ассаликса могут повышаться при его сочетанном использовании с препаратами омега-3 полиненасыщенных жирных кислот.

Список литературы находится в редакции.