Конгресс EULAR 2008: оптимальный выбор НПВП с позиции гастроинтестинальной безопасности

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) после открытия в 1898 г. первого их представителя – аспирина – прочно вошли в нашу жизнь и сегодня являются одной из наиболее широко применяемых групп лекарственных средств. По данным статистики, в мире ежегодно выписывается около 480 млн рецептов на НПВП. В действительности же они применяются значительно шире, поскольку отпускаются без рецепта. Считается, что НПВП ежедневно принимают более 30 млн человек, из них 2/3 – без назначения и контроля врача. 
По частоте развития побочных эффектов эта группа лекарственных средств также занимает лидирующие позиции. Так, доля побочных действий неселективных НПВП среди всех применяемых препаратов достигает 20-25% в мире и 50% – в Украине. Основными осложнениями при применении этих препаратов являются эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и токсические гепатиты. Для предотвращения повреждающего действия НПВП на ЖКТ были созданы препараты, селективно блокирующие циклооксигеназу 2 типа (ЦОГ-2), однако такой представитель этой группы препаратов, как нимесулид, при клиническом применении проявил более высокую по сравнению с другими НПВП гепатотоксичность, что послужило причиной ограничения его использования. Таким образом, в выборе оптимального НПВП в настоящее время существует много вопросов.
Проблема безопасности применения НПВП ежегодно поднимается на конгрессе EULAR (The European League Against Rheumatism), посвященном проблемам лечения ревматических заболеваний, в схемах терапии которых НПВП занимают одно из ведущих мест.

С просьбой рассказать о новых тенденциях в терапии боли и воспаления, которые освещались на конгрессе EULAR 2008, прошедшем 11-14 июня в г. Париже (Франция), мы обратились к профессору кафедры внутренней медицины №2 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, доктору медицинских наук Олегу Борисовичу Яременко. 

– Какие акценты делались на конгрессе EULAR 2008, в частности в области применения НПВП?
– В этом году главный акцент был сделан на безопасности разных представителей НПВП. В частности, особое внимание участники уделяли таким высокоспецифичным ингибиторам ЦОГ-2, как целекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиб. Эффективность по сравнению с такими стандартными НПВП, как диклофенак, напроксен, ибупрофен, практически у всех представителей этой группы находится на одном уровне, что является главным условием выведения данных препаратов на рынок. Поэтому основное внимание в их изучении уделяется вопросам безопасности. 
Как и на предыдущих конгрессах EULAR, в этом году в центре внимания оставалась безопасность НПВП для ЖКТ. Риск развития побочных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ при применении НПВП достигает 40-45%, при этом он заметно снижается при использовании высокоспецифичных ингибиторов ЦОГ-2. В среднем частота образования язв верхних отделов ЖКТ при использовании целекоксиба в 4-5 раз ниже по сравнению с таковой при использовании неселективных блокаторов ЦОГ-2. По данным одного из наиболее крупных обзоров (Laine L. et al., 2008), содержащего результаты всех рандомизированных клинических исследований, метаанализов и систематических обзоров с 1950 по 2007 год, применение специфических ингибиторов ЦОГ-2 снижает относительный риск развития язв верхних отделов ЖКТ на 74%, а язвенных осложнений – в среднем на 60-70% по сравнению с традиционными неселективными НПВП. 
В последние годы, и в частности на конгрессе EULAR 2008, внимание клиницистов акцентировалось на повреждении нижних отделов ЖКТ при применении НПВП. Довольно часто в клинике сталкиваются с ситуациями, когда у пациента на фоне приема НПВП наблюдается снижение уровня гематокрита и гемоглобина. Это может быть следствием скрытого кровотечения, однако при проведении фиброгастродуоденоскопии или колоноскопии обнаружить его источник зачастую не удается. Поэтому закономерно возникает вопрос о возможности эрозивно-язвенного поражения тонкого кишечника, недоступного для изучения при данных манипуляциях. 
В этом направлении было проведено два исследования с видеокапсульной эндоскопией. В них изучалось состояние слизистой оболочки тонкого кишечника у пациентов, принимавших целекоксиб, по сравнению с больными, в лечении которых использовались плацебо или неселективные НПВП в комбинации с ингибиторами протонной помпы (ИПП). В одном из этих исследований использовался ибупрофен, в другом – напроксен, которые комбинировались с омепразолом. Результаты исследований продемонстрировали значительные преимущества специфического ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба перед неселективными НПВП. Так, при применении ибупрофена в сочетании с омепразолом частота обнаружения эрозий слизистой оболочки тонкого кишечника составила 26%, в то время как для целекоксиба – около 6% (для плацебо – 7%). Примерно такие же различия наблюдались и при сравнении целекоксиба с напроксеном. В связи с этим в настоящее время разрабатываются суммарные индексы для оценки безопасности НПВП как для верхних, так и для средних и нижних отделов ЖКТ, апробация которых проводится в двух исследованиях. Как только будут получены сведения об их валидности, эти индексы предложат для широкого использования в рандомизированных клинических испытаниях и применения в клинической практике. 
Частота побочных эффектов при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 низкая, но все же риск их развития существует. Недавно были опубликованы результаты крупного исследования, проведенного в Канаде, которое длилось около 9 лет. В нем оценивалась безопасность разных представителей НПВП и их комбинаций с протекторными агентами, прежде всего у пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (больные пожилого возраста; пациенты, принимающие антикоагулянты или глюкокортикоиды; лица с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы или пептической язвой). У этой категории больных наибольшую безопасность продемонстрировала комбинация селективных ингибиторов ЦОГ-2 с ИПП; на втором месте по безопасности оказалась монотерапия ЦОГ-2 селективными препаратами, затем – комбинация неселективных НПВП с ИПП и мизопростолом, далее – комбинации неселективных НПВП с ИПП и неселективных НПВП с мизопростолом. Таким образом, при наличии факторов риска развития патологии ЖКТ у пациентов, нуждающихся в приеме НПВП, следует придерживаться первой схемы лечения. У больных с невысоким риском можно ограничиться применением монотерапии селективными блокаторами ЦОГ-2, например целекоксибом (Целебрекс), или комбинации неселективных НПВП с ИПП. 

– Каковы результаты сравнительных исследований неселективных, умеренно селективных и высокоспецифичных блокаторов ЦОГ-2 в плане их воздействия на слизистую оболочку ЖКТ?
– Прямых сравнительных рандомизированных клинических исследований этих трех категорий препаратов не проводили, но такие данные можно получить, сравнивая результаты разных клинических испытаний. Они соответствуют представлениям о селективности воздействия разных НПВП на ЦОГ-2. Так, умеренно селективные препараты (например, нимесулид) в средних и низких терапевтических дозах оказываются более безопасными по сравнению с неселективными НПВП, однако уступают по безопасности специфическим ингибиторам ЦОГ-2. Особенностью группы умеренно селективных препаратов является то, что в высоких дозах они утрачивают свою селективность и в плане безопасности по отношению к ЖКТ ничем не отличаются от неселективных НПВП. В этом заключается одно из главных различий между умеренно и высокоселективными блокаторами ЦОГ-2. Последние даже в максимальных и супратерапевтических дозах не утрачивают своей селективности в отношении ЦОГ-2 и, соответственно, не проявляют связанных с этим побочных эффектов. Для умеренно специфичных блокаторов ЦОГ-2 терапевтический диапазон, в котором они сохраняют селективность, гораздо уже. 

– Что вы можете сказать по поводу гепатотоксичности разных классов НПВП? Какая оптимальная стратегия выбора НПВП с этой позиции?
– Патология гепатобилиарной системы занимает второе место среди осложнений терапии НПВП со стороны пищеварительного тракта. Так, в 90-х годах, когда использовались препараты с относительно высокой гепатотоксичностью, их частота достигала 10%. Сегодня благодаря ограничению использования таких средств она несколько снизилась, однако остается достаточно значимой для клинической практики. В последние годы вопросам гепатобилиарной безопасности НПВП уделяется большое внимание. 
В настоящее время особую актуальность приобрела проблема применения умеренно селективного блокатора ЦОГ-2 нимесулида. Так, в Украине вслед за ограничением использования этого препарата у детей до 12 лет последовало полное прекращение его регистрации (приказ МЗ Украины от 2 июня 2008 г., № 291). Этот процесс индуцировали рекомендации Европейского агентства по лекарственным препаратам, согласно которым требования к препаратам на основе нимесулида были повышены в связи с высокой частотой побочных эффектов, в первую очередь со стороны печени. Сообщения о гепатотоксичности этого НПВП периодически появлялись в печати, а его безопасность в рандомизированных клинических исследованиях была изучена недостаточно. По этой причине нимесулид не был допущен FDA (Food and Drug Administration) к применению в США. В Европейском Союзе только десять стран зарегистрировали этот препарат, однако за последние годы три из них отозвали его с фармацевтического рынка в связи с частыми случаями развития побочных эффектов со стороны печени, в частности гепатонекроза, который обусловливал необходимость трансплантации печени. 
Относительный риск развития печеночной недостаточности при применении нимесулида по усредненным данным составляет 2,2; сулиндака (в последние годы в нашей стране не применяется) – 5 (рис. 1), в то время как для целекоксиба (Целебрекса) он не отличается от частоты в общей популяции. Несколько выше уровень гепатотоксичности у пироксикама, диклофенака, кеторолака, ибупрофена.
В отношении безопасности целекоксиба, который рекомендован прежде всего для применения лицами с факторами риска развития осложнений со стороны ЖКТ, существует достаточно мощная доказательная база. В частности, было проведено 41 рандомизированное клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности препарата, в которые в общей сложности было включено более 44 тыс. пациентов. Больные принимали либо целекоксиб (Целебрекс), либо плацебо, либо неселективные НПВП. Анализ этих исследований показал, что частота серьезных осложнений со стороны печени для пациентов группы целекоксиба составляла 0,1% и соответствовала таковой в группе плацебо. При применении ибупрофена и диклофенака уровень осложнений терапии был в два раза выше и составлял 0,2%. Если говорить обо всех побочных эффектах со стороны печени, то для Целебрекса, напроксена и плацебо их частота составила около 1%, в то время как для ибупрофена – 1,5%, а для диклофенака – 4,2%, то есть более чем в 4 раза выше по сравнению с целекоксибом. 
Показательные результаты были получены в исследовании CLASS (Celecoxib long-term arthritis safety study), которое длилось более 15 мес и включало около 8 тыс. пациентов. Нарушения функции печени у лиц, принимавших целекоксиб, наблюдались менее чем в 1% случаев, а у пациентов, принимавших диклофенак, – в 4-5% случаев. 
Для всех побочных эффектов НПВП, и в частности гепатобилиарных, существует корреляция между частотой их развития и дозой препарата. При применении Целебрекса в дозе 800 мг и выше, которая использовалась для лечения пациентов в нескольких краткосрочных исследованиях, частота побочных эффектов со стороны печени была в 2,5 раза выше по сравнению с обычными терапевтическими дозировками (200-400 мг). Согласно инструкции по применению препарата, рекомендуемыми его дозами являются 100-200 мг/сут. В ряде случаев доза может быть увеличена до 400 мг/сут. При приеме 100-400 мг препарата частота побочных эффектов не отличается от таковой плацебо. 
Таким образом, проанализировав результаты рандомизированных контролируемых исследований, можно утверждать, что целекоксиб (Целебрекс) является безопасным препаратом в плане возникновения побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы. Однако препарат не следует назначать пациентам с тяжелыми поражениями печени, у которых наблюдается снижение уровня сывороточного альбумина менее 25 г/л. Испытания целекоксиба у этой категории лиц не проводились, поэтому с точки зрения безопасности пациентов в данной ситуации лучше отказаться от использования препарата. Относительно неселективных НПВП можно заключить, что частота общих и серьезных гепатобилиарных осложнений повышена прежде всего для диклофенака, в то время как безопасность напроксена и ибупрофена не намного отличается от целекоксиба.
Результаты рандомизированных клинических испытаний профиля гепатобилиарной безопасности Целебрекса были подтверждены и в четырех крупных эпидемиологических исследованиях. Уровень печеночных побочных эффектов соответствовал данным, полученным в ходе вышеперечисленных испытаний. 
В обзоре L. Laine и соавт. (2008), кроме влияния на ЖКТ, оценивалась также гепатотоксичность разных представителей НПВП. Ее критериями считались повышение АЛТ и АСТ больше 3 верхних границ нормы и прекращение лечения вследствие развития печеночных осложнений. Кроме нимесулида и сулиндака (препаратов с уже известной гепатотоксичностью), наибольшая частота этих побочных эффектов отмечалась у диклофенака (3,6 и 2,2% больных соответственно) и рофекоксиба (1,8 и 0,2% соответственно). Последний, как известно, на сегодня снят с производства. В то же время в обзоре было подтверждено, что частота побочных эффектов целекоксиба со стороны гепатобилиарной системы не отличается от таковой плацебо: повышение уровня трансаминаз наблюдалось у 0,4% больных, частота прекращения лечения вследствие печеночных осложнений – 0,08% (рис. 2). 
Обращает на себя внимание тот факт, что широко применяемый в клинической практике ацетаминофен (парацетамол), по результатам данного обзора, как и некоторых предыдущих публикаций, проявил выраженную гепатотоксичность, особенно в максимальных терапевтических дозах (до 4 г/сут). При приеме парацетамола в этих дозировках существенное повышение печеночных ферментов (более чем в 3 раза от верхней границы нормы) наблюдалось в 39% случаев; это наибольшая частота среди всех используемых НПВП и анальгетиков. В США парацетамол фигурирует среди наиболее частых причин индуцированных лекарственными препаратами поражений печени. Около 50% острых некрозов печени, вызванных приемом лекарственных препаратов, связаны с применением ацетаминофена. Таким образом, несмотря на относительную безопасность по многим другим параметрам, этот препарат обладает высокой гепатотоксичностью, поэтому применение его в высоких дозах (3-4 г/сут) нежелательно. 

– Есть ли опыт применения препарата в вашей клинике?
– В нашей клинике Целебрекс используется с момента его регистрации в Украине (более 5 лет), при этом профиль его безопасности соответствует литературным данным. Серьезных осложнений при его применении не наблюдалось; можно отметить лишь единичные случаи повышения артериального давления у лиц с фоновой артериальной гипертензией, а также изредка диспептические явления. Относительно последних хотелось бы напомнить, что они имеют иной патогенез, чем структурные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ, поэтому относятся к разным категориям побочных эффектов. В плане диспепсий Целебрекс существенно не отличается от других НПВП, поскольку эти побочные эффекты не связаны с селективностью воздействия на ЦОГ-2.
У пациентов с воспалительными и дегенеративно-дистрофическими поражениями суставов Целебрекс продемонстрировал наивысшую безопасность среди всех используемых НПВП.

– Какой спектр применения Целебрекса? При каких нозологиях он назначается наиболее часто?
– Целекоксиб (Целебрекс) показан пациентам с ревматоидным артритом, остеоартрозом, воспалительными и дегенеративными заболеваниями позвоночника, в частности болезнью Бехтерева, остеохондрозом позвоночника с болевым синдромом, реактивными артритами. У этих категорий больных он демонстрирует хорошую клиническую активность и приемлемый профиль безопасности.

Подготовил Дмитрий Демьяненко