Оптимизация лечения различных форм плоскоклеточного рака головы и шеи: главные цели – увеличение выживаемости пациентов и снижение токсичности терапии

Среди злокачественных опухолей, локализирующихся в области головы и шеи, плоскоклеточный рак орофарингеальной зоны, гортани и кожных покровов является наиболее часто встречающейся патологией. Несмотря на то что плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) можно отнести к новообразованиям наружной локализации, это заболевание крайне редко диагностируется на ранних стадиях, и больные поступают на лечение в специализированные стационары уже с местнораспространенным процессом. Поздняя диагностика, а также низкая чувствительность к химиотерапии ПРГШ обусловливают высокую смертность при этой патологии. 
Актуальным вопросам диагностики и лечения пациентов со злокачественными образованиями головы и шеи была посвящена научно-практическая конференция, прошедшая 29-30 мая в г. Судаке (АР Крым).

В ходе конференции старший научный сотрудник отделения опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей Игорь Станиславович Романов (Российский научный онкологический центр им. Н.Н. Блохина РАМН – РОНЦ, г. Москва) представил доклад о возможностях увеличения выживаемости пациентов с различными формами ПРГШ путем применения таргетного препарата Эрбитукс (цетуксимаб) в комплексной терапии этого заболевания.
– На сегодня стандартным подходом к неинвазивному лечению местнораспространенного ПРГШ является сочетание лучевой (ЛТ) и химиотерапии (на основе препаратов платины), позволяющее улучшить выживаемость в некоторых группах пациентов. Однако взаимное потенцирование действий ЛТ и химиотерапии отражается на выраженности их токсических эффектов. Характер, количество и тяжесть побочных реакций, встречающихся при комбинировании этих двух видов противоопухолевого лечения, хорошо известны каждому врачу-онкологу. Cмертность при химиолучевом лечении, не связанная с опухолевой прогрессией, составляет около 15% в течение первого года наблюдения за больными.
Основным методом лечения рецидивирующего и/или метастатического ПГРШ в настоящее время остается химиотерапия с использованием препаратов платины. Но и в этом случае возможности противоопухолевого лечения значительно снижаются из-за ограничений в интенсификации доз препаратов, связанных с их токсическими эффектами.
На сегодня остается открытым вопрос об оптимальных методах лечения рецидивирующего и/или метастатического ПРГШ, рефрактерного к химиотерапии. Выживаемость таких пациентов, зачастую получающих лишь симптоматическую терапию, резко снижена.
С целью поиска эффективных методов лечения ПРГШ, повышающих эффективность противоопухолевой терапии, снижающих ее токсичность и увеличивающих выживаемость пациентов, были проведены крупные клинические рандомизированные исследования с использованием таргетного препарата цетуксимаб (Эрбитукс).
Применение цетуксимаба в лечении местнораспространенного ПРГШ изучалось в рандомизированном клиническом исследовании III фазы с участием 400 пациентов с неметастатическим плоскоклеточным раком ротоглотки, подглоточной области и глотки, не получавших лучевую и химиотерапию на протяжении трех последних лет и не подвергавшихся оперативному вмешательству. Пациенты были распределены на две группы, одной из которых было назначено лечение с использованием цетуксимаба по стандартной схеме в количестве не менее 7 доз на фоне ЛТ. 90% пациентов этой группы получили запланированное лечение в полном объеме.
Пациенты контрольной группы проходили курс лечения без включения цетуксимаба, с применением ЛТ в режимах стандартного фракционирования, гиперфракционирования или по методике concomitant boost в течение 6-7 нед (Bonner et al., 2005). Пациенты наблюдались до прогрессирования заболевания или в течение 5 лет после окончания лечения.
Результаты исследования продемонстрировали выраженные преимущества терапии комбинацией ЛТ + цетуксимаб:
– применение цетуксимаба в сочетании с ЛТ значительно улучшало местнорегионарный контроль по сравнению с лучевой терапией (24 и 12 мес соответственно);
– средняя выживаемость на протяжении всего периода наблюдения была значительно выше в группе пациентов, получавших цетуксимаб + ЛТ, по сравнению с контрольной группой (49 и 29 мес соответственно);
– риск местнорегионарного прогрессирования снизился в основной группе на 32% по сравнению с группой, получавшей ЛТ в режиме монотерапии;
– риск смерти в группе пациентов, получавших комбинированную терапию цетуксимабом и ЛТ, снизился на 26%;
– применение цетуксимаба в исследовании не увеличивало токсичности лечения по сравнению с использованием монотерапии ЛТ.
В исследовании II фазы была продемонстрирована эффективность комбинированной терапии цетуксимаб + химиотерапия (цисплатин) на фоне ЛТ в режиме concomitant boost. В исследовании участвовали 22 пациента, наблюдавшихся в среднем на протяжении 52 мес. Согласно результатам исследования показатели трехлетней общей выживаемости составили 76%, местнорегионарного контроля – 71%. Тяжесть токсических эффектов не превысила ожидаемую.
Влияние цетуксимаба на продолжительность общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ изучалось в крупном исследовании III фазы EXTREME с участием 442 пациентов из 35 европейских стран.
Цетуксимаб (стартовая доза 400 мг/м² с последующим переходом на 250 мг/м²) применялся у пациентов основной группы в первой линии терапии в комбинации с препаратами платины (цисплатин – 100 мг/м² в/в 1 раз в сутки, 6 трехнедельных циклов) и 5-фторурацилом (1000 мг/м²/сут в виде постоянной инфузии в первые 4 дня каждого цикла). После окончания химиотерапии цетуксимаб назначался в виде монотерапии до момента прогрессирования заболевания или развития тяжелых токсических эффектов.
В контрольной группе использовалась схема цисплатин + 5-фторурацил в тех же дозах. 
Согласно результатам исследования медиана выживаемости в группе пациентов, получавших цетуксимаб + цисплатин/карбоплатин + 5-фторурацил, составила 10,1 мес (против 7,4 мес в контрольной группе), что является наилучшим показателем, полученным за последние 25 лет при изучении эффективности различных схем химиотерапии в лечении рецидивирующего и/или метастатического ПРГШ. Именно поэтому результаты исследования EXTREME расцениваются исследователями как прорыв в области лечения ПРГШ.
Практически все побочные эффекты химиотерапии III-IV степени выраженности встречались в обеих группах с одинаковой частотой. Исключение составили редкие реакции гиперчувствительности на инфузии цетуксимаба (3% случаев) и преходящая акнеподобная сыпь.
Режим полихимиотерапии, стандартно применяющийся в настоящее время специалистами РОНЦ в лечении пациентов с рецидивирующим или метастатическим ПРГШ, включает:
– цетуксимаб 400 мг/м² в/в капельно в 1-й день лечения;
– цетуксимаб 250 мг/м² в/в капельно в 8-й и 15-й дни и первые дни последующих курсов;
– цисплатин 100 мг/м² в/в капельно в 1-й день;
– 5-фторурацил 100 мг/м², в/в капельно каждые 24 ч (96-часовая в/в инфузия), в 1, 2, 3, 4-й день;
– продолжительность курса составляет 21 день.

Интересным и перспективным аспектом применения цетуксимаба является лечение пациентов с рецидивирующим или метастатическим ПРГШ, рефрактерным к препаратам первой линии химиотерапии.

Использование цетуксимаба в схемах второй линии терапии ПРГШ, прогрессировавшего на фоне лечения препаратами платины, изучалось в трех исследованиях III фазы (Trigo, 2004; Baselga, 2005; Kies, 2002). Сравнительный анализ результатов этих исследований (Vermorken et al., 2005) и данных ретроспективного исследования Leon (2003), в котором оценивалась эффективность различных схем второй линии химиотерапии у 151 пациента с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ, рефрактерным к первой линии химиотерапии, показал:
· при использовании монотерапии цетуксимабом достигнута высокая медиана выживаемости – около 6 мес;
· средний показатель выживаемости при этом был на 2,5 мес больше, чем при использовании различных схем второй линии терапии без применения цетуксимаба;
· добавление препаратов платины к цетуксимабу не сопровождалось дополнительным увеличением выживаемости по сравнению с монотерапией цетуксимабом;
· цетуксимаб оказывает выраженный клинический эффект у больных рецидивирующим или метастатическим ПРГШ, рефрактерным к препаратам первой линии химиотерапии.

Заведующий ЛОР-онкологическим отделением клиники Института отоларингологии им. А.И. Коломийченко АМН Украины Владимир Васильевич Паламарчук рассказал в своем выступлении о механизмах действия цетуксимаба и опыте применения препарата в лечении ПРГШ специалистами клиники «Лікарня cучасної онкологічної допомоги» (ЛІСОД).
– Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется на поверхности опухолевых клеток при раке головы и шеи в 90-100% случаев. EGFR состоит из внеклеточного лигандсвязывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного домена тирозинкиназы. Лиганд, связанный с EGFR, вызывает димеризацию рецептора, что приводит к активации тирозинкиназы во внутриклеточном домене и аутофосфорилированию EGFR. Сигнальный каскад, запускаемый при активации ЕGFR, направлен на пролиферацию и метастазирование опухолевых клеток. Кроме того, он способствует индукции ангиогенеза и включает механизм защиты от апоптоза.
Таким образом, наличие экспрессии EGFR и влияние рецептора на важнейшие процессы в опухолевых клетках делает их перспективными мишенями в лечении рака головы и шеи. Существует несколько возможных путей воздействия на EGFR, среди которых – использование моноклональных антител, блокирующих лиганд рецептора (эпидермальный фактор роста) и способствующих таким образом блокаде процессов, стимулируемых EGFR.
Химерное моноклональное антитело класса IgG₁ – цетуксимаб (Эрбитукс), – кроме способности к блокаде EGFR, обладает рядом дополнительных свойств, усиливающих эффекты противоопухолевого лечения. Цетуксимаб стимулирует зависимую от антитела клеточную цитотоксичность, в результате чего увеличивается клиническая активность препарата. Кроме того, цетуксимаб обладает способностью привлекать иммунные клетки к опухолевым, увеличивая тем самым опухолевый апоптоз.
Показаниями к применению цетуксимаба являются:
· местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи;
· рецидивирующий и/или метастатический рак головы и шеи в случае неэффективности предшествующей лучевой и химиотерапии;
· метастатический колоректальный рак в комбинации со стандартными схемами химиотерапии или в виде монотерапии в случае неэффективности предшествующего лечения.
Эффективность цетуксимаба в лечении ПРГШ подтверждается отечественным опытом применения препарата. Приведу один из случаев успешного лечения ПГРШ с применением препарата Эрбитукс. В мае 2007 г. у пациентки с плоскоклеточным неороговевающим низкодифференцированным раком с локализацией в ротовой части глотки после проведения в 2006 г. криодеструкции первичного очага обнаружен его рецидив и метастаз в подчелюстной лимфоузел справа. Дальнейшее лечение пациентка проходила в клинике ЛІСОД с применением препарата Эрбитукс по стандартной схеме (400 мг/м² в первый день с переходом на 250 мг/м² еженедельно) на фоне лучевой терапии (облучение надключичных, шейных лимфоузлов, первичного очага и метастаза в подчелюстном лимфоузле справа). Лучевая терапия проводилась на линейном ускорителе в следующих суммарных дозах: надключичные лимфоузлы – 40 Гр, шейные – 54 Гр, первичный очаг и метастаз в подчелюстном лимфоузле – 70 Гр (разовая доза – 2 Гр). В результате проведенного лечения удалось достичь регрессии рецидива первичного очага и метастаза в подчелюстном лимфоузле. В качестве побочных эффектов наблюдались постлучевой отек зева и акнеподобная сыпь, угасание которой отмечено на 28-й день лечения препаратом Эрбитукс, а полное исчезновение – в течение последующих двух недель после окончания терапии. 
Безрецидивный период в настоящий момент составляет 12 мес с сохранением полной работоспособности пациентки.
Следует отметить, что акнеподобная сыпь является наиболее частой побочной реакцией при использовании цетуксимаба, и ее выраженность, как известно, коррелирует с эффективностью лечения. После окончания терапии наблюдается постепенное угасание и полное исчезновение кожных реакций.
Низкая частота развития серьезных побочных эффектов при применении цетуксимаба обусловливает немногочисленность противопоказаний к лечению этим препаратом, среди которых:
· гиперчувствительность к цетуксимабу;
· беременность и период лактации;
· детский возраст.
Препарат Эрбитукс выпускается в виде готового стерильного раствора для внутривенного введения во флаконах по 50 мл раствора, содержащего 100 мг активного вещества. Другие лекарственные средства могут вводиться через час после введения Эрбитукса, смешивание с ними не допускается. Вводимая доза всегда рассчитывается на квадратный метр поверхности тела:
– первое введение – 400 мг/м², не менее 120 мин;
– последующие – 250 мг/м², не менее 60 мин.
Режим введения – один раз в неделю.
Таким образом, применение препарата цетуксимаб (Эрбитукс) является сегодня перспективным направлением в лечении различных форм ПРГШ, в том числе рефрактерных к ЛТ и химиотерапии. Увеличение общей и безрецидивной выживаемости пациентов с ПРГШ без усиления токсичности терапии при использовании цетуксимаба в различных схемах противоопухолевого лечения доказано в крупных рандомизированных исследованиях и подтверждается клиническим опытом применения препарата в отечественных специализированных клиниках.

Подготовила Наталья Очеретяная