Моноклональные антитела в терапии неходжкинских лимфом

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой онкологические заболевания лимфатической ткани, характеризующиеся увеличением лимфатических узлов с возможным поражением внутренних органов, где происходит накопление перерожденных лимфоцитов. Уровень заболеваемости НХЛ повышается на 2-3% ежегодно, а диагностика и лечение сопряжены со многими трудностями.
За последние 20 лет схемы терапии НХЛ принципиально изменились. Так, в 80-х гг. ХХ столетия для лечения этой патологии применяли монотерапию алкилирующими цитостатиками, с 1990 по 1997 год использовали комбинированные схемы цитостатической терапии (СНОР, СНОЕР и др.), пуриновые аналоги и высокодозную полихимиотерапию с трансплантацией костного мозга. И, наконец, появление в 1998 г. моноклональных антител, обладающих высокой избирательностью по отношению к опухолевым антигенам, можно считать началом новой эры в терапии НХЛ. Использование таких препаратов характеризуется высокой эффективностью и низкой токсичностью, позволяя улучшить прогноз заболевания.
В апреле в г. Ивано-Франковске состоялась конференция, посвященная вопросам диагностики и лечения НХЛ, на которой специалисты со всей Украины обсуждали новейшие тенденции, связанные с применением моноклональных антител.

Доклад под названием «Особенности диагностики неходжкинских В-клеточных лимфом низкой степени злокачественности» представила заведующая патологоанатомическим отделением Киевской городской онкологической больницы, кандидат медицинских наук Любовь Михайловна Захарцева.
– Адекватное лечение НХЛ основывается на правильной диагностике, однако их определение – достаточно сложный процесс, предполагающий большое количество исследований. Согласно международной классификации, принятой в 2001 г., к В-клеточным лимфомам низкой степени злокачественности относятся такие нозологические единицы:
– хронический лимфоцитарный лейкоз или мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома;
– лимфоплазмоцитарная лимфома;
– лимфома маргинальной зоны селезенки;
– экстранодальная В-лимфома из клеток маргинальной зоны;
– нодальная В-лимфома из клеток маргинальной зоны;
– плазмоклеточная миелома;
– фолликулярная лимфома;
– лимфома из клеток мантийной зоны.
Принцип построения классификации лимфом основывается на происхождении опухолевых клеток, то есть учитывает, на каком этапе дифференциации произошла злокачественная трансформация. Наиболее часто встречается фолликулярная лимфома, на которую приходится 22,1% всех случаев заболевания.
Мелкоклеточная лимфоцитарная НХЛ. Основным признаком этого типа лимфомы является более благоприятное клиническое течение с длительным бессимптомным периодом. Мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома в классификации представлена вместе с хроническим лимфоцитарным лейкозом, поскольку эти заболевания различаются только началом течения – с поражения костного мозга либо лимфатических узлов или органов; представляют собой диффузный мономорфный инфильтрат из малых лимфоцитов; клетки крупные, имеют пузырьковидное ядро с центральным ядрышком. Основными критериями определения лимфомы из малых лимфоцитов является присутствие маркеров CD5+ и CD23+ и отсутствие CD10+, характерного для фолликулярных лимфом.
Лимфоплазмоцитарная лимфома характеризуется резким повышением вязкости крови, чаще всего отсутствует экспрессия CD5+ и CD10+, характерно наличие CD19+, 20+, 22+, 79а+. У трансформированных клеток более выражена цитоплазма, отмечаются просветления в зоне ядра. Залог правильного диагноза, особенно этого типа лимфом – правильная оценка клиники и маркеров.
При плазмоклеточной миеломе отмечается отсутствие CD20+. Чаще всего она возникает у пациентов пожилого возраста и может быть принята за метастаз рака. Правильный диагноз помогает установить наличие легких цепей иммуноглобулинов κ или λ.
Фолликулярная лимфома наиболее трудна в диагностике. Впервые описана как фолликулярная гиперплазия лимфатических узлов, то есть напоминает нормальный функциональный ответ лимфатического узла на избыток антигенов. Поэтому важно исключить хронический инфекционный процесс, что достаточно сложно, учитывая неспецифичность ответа фолликулов лимфатический ткани. Вместе с тем для функциональной гиперплазии характерен выраженный клеточный полиморфизм, тогда как клетки лимфомы мономорфны и характеризуются меньшей метаболической активностью. Маркер CD5+ отсутствует.
Ключевым моментом в диагностике этого типа лимфомы является мутация гена апоптоза bcl-2, приводящая к неограниченной пролиферации и выживанию трансформированных клеток. Однако этот критерий встречается и при некоторых других типах лимфом, поэтому диагноз устанавливают на основании совокупности признаков. Большое диагностическое значение имеет исследование на соотношение белков bcl-2 и bcl-6. Степень аплазии при фолликулярной лимфоме имеет прогностическое значение. Чем большее количество центробластов находится в поле зрения, тем хуже ожидаемый прогноз.
Экстранодальная В-лимфома из клеток маргинальной зоны чаще всего поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, преимущественно желудка. В этом случае ее появление ассоциировано с наличием Helicobacter pylori, поэтому лечение на начальных этапах заболевания включает антихеликобактерную терапию. Реже встречается поражение легких, головы и шеи, глаз, щитовидной железы. В некоторых случаях заболевание начинается с поражения молочных желез. Нодулярный тип роста направлен от периферической части фолликула к центру. Опухоль представлена клетками типа центроцитов, моноцитовидных В-лимфоцитов. Иногда напоминает низкодифференцированный рак.
Основу лечения лимфомы из клеток мантийной зоны составляет правильная диагностика. Если лечить этот тип как обычную лимфому, выживаемость больных не превысит 4 года. Лимфомой из клеток мантийной зоны мужчины страдают в 4 раза чаще, чем женщины, возраст пациентов составляет не менее 50 лет. Часто встречается экстранодальное поражение селезенки. Характерно отсутствие CD23+, наличие CD19+, 20+, 22+, 79а+. В основу диагностики лимфомы из клеток мантийной зоны заложено определение мутации гена циклина D1.
Таким образом, для установления точного диагноза НХЛ морфологического исследования недостаточно, хотя не исключается возможность определения некоторых вариантов лимфомы по морфологическим критериям. При диагностике НХЛ, помимо данных клинического и морфологического исследований, необходимо проведение иммуно-гистохимических и цитологических исследований.

Доцент кафедры гематологии и трансфузиологии Львовского национального медицинского университета им. Данила Галицкого, кандидат медицинских наук Владимир Львович Матлан посвятил свой доклад вопросам оптимизации лечения неходжкинских В-клеточных лимфом – как агрессивных, так и индолентных.
– Применение иммунотерапии и препаратов моноклональных антител прочно вошло в рутинную практику лечения НХЛ во всех развитых странах мира. До введения в медицинскую практику препаратов моноклональных антител показатели 5-летней выживаемости для больных с агрессивными В-НХЛ были низкими (менее 50%). В настоящее время данные показатели значительно повысились, что стало возможным благодаря использованию таргетных препаратов, не обладающих цитостатическим действием, а также интенсифицированию методик лечения.
Популярность моноклональных антител к трансмембранному антигену CD20+ объясняется множеством преимуществ. Так, этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках и здоровых клетках других тканей. Активная экспрессия CD20+ наблюдается более чем в 95% случаев В-клеточных НХЛ. После связывания с антителом CD20+ не подлежит модуляции или «вымыванию» с поверхности и не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена. В результате взаимодействия антиген/антитело происходит индукция антителозависимой цитотоксичности и активация механизма апоптоза.
К этой группе препаратов относится Мабтера (ритуксимаб), представляющая собой химерные моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с антигеном CD20+. Данный препарат имеет большую доказательную базу, подтверждающую его эффективность при фолликулярных, диффузных крупноклеточных лимфомах, а также лимфомах мантийной зоны. Кроме того, применение Мабтеры целесообразно при лимфоме Беркитта, хроническом лимфолейкозе, других индолентных лимфомах.
По данным крупного рандомизированного исследования (GELA-LNH98-5), применение 8 курсов Мабтеры в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР достоверно увеличивает общую выживаемость у пациентов с агрессивными НХЛ как старшей возрастной группы, так и у молодых. При этом количество ответов на терапию, бессобытийная выживаемость и общая выживаемость у пациентов с диффузной крупноклеточной лимфомой (ДККЛ) достоверно выше на терапии 8хR-CHOP в сравнении с химиотерапией 8хCHOP (58% vs 45%; p<0,007). Так, у больных, получавших терапию 8хR-CHOP, бессобытийная пятилетняя выживаемость составила 3,8 года против 1,1 года на терапии CHOP (p=0,0002).
По результатам исследования RiCOVER60, выживаемость, свободная от лечения в группе 8хR-CHOP14, достоверно выше в сравнении с CHOP14 (70% vs 57%; p=0,000025; медиана наблюдения – 26 мес).
По результатам исследования MInT, применение Мабтеры в комбинации с химиотерапией у молодых пациентов с ДККЛ достоверно увеличивает общую выживаемость (ОВ) и время до прогрессирования заболевания (ВПЗ) – ВПЗ: 79% vs 63%; p<0,00004; ОВ: 96% vs 85%; p=0,0002; медиана наблюдения – 21 мес.
Кроме того, Мабтера в комбинации со схемой CVP увеличивает общую выживаемость пациентов с индолентными лимфомами. Так, показатель четырехлетней выживаемости при R-CVP составляет 83% против 77 при лечении по схеме CVP (p=0,029). Применение Мабтеры в комбинации с CVP также более чем в два раза увеличивает время до прогрессирования, рецидива и смерти (34 vs 15 мес). Время до нового курса противоопухолевого лечения увеличивается до 3,8 года при использовании схемы R-CVP (46 vs 12 мес; p<0,0001).
В целом, применение Мабтеры в комбинации с различными схемами цитостатической терапии (в том числе и с CHOP, MCP, CHVP) увеличивает общую выживаемость пациентов в сравнении с применением только цитостатической терапии, что подтверждено метаанализом клинических исследований.

Доцент кафедры гематологии и трансфузиологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, кандидат медицинских наук Любовь Андреевна Сивак рассказала о применении Мабтеры в качестве поддерживающей терапии у пациентов с индолентными НХЛ.
– Индолентные НХЛ характеризуются длительным течением с периодами рецидива и ремиссии. Обычные режимы химиотерапии оказывают противоопухолевый ответ, однако ни один из них не приводит к увеличению общей выживаемости. Поэтому достижение максимальной продолжительности положительного ответа на лечение и снижение токсической реакции на химиотерапию по-прежнему актуально. Препарату моноклональных антител Мабтере придается огромное значение как одному из лучших средств для поддерживающего лечения. Доказано, что Мабтера вызывает апоптоз опухолевых клеток индолентных лимфом, которые характеризуются сниженной апоптозной активностью.
Фармакологические исследования показывают, что после каждого введения препарата количество моноклональных антител в сыворотке крови увеличивается и сохраняется у большинства больных даже через 3 мес после окончания терапии. Препарат эффективен при различных клинических проявлениях и морфологических вариантах НХЛ и не имеет возрастных ограничений к использованию.
Как известно, ранее в качестве поддерживающей терапии по достижении ремиссии (полной или частичной) назначались только цитостатические препараты или использовалось дополнительное облучение лимфоидных зон, не вовлеченных в злокачественный процесс. Однако подобные меры не увеличивали безрецидивный период, а нередко приводили к тяжелым осложнениям, возникающим на фоне лейкопении, тромбоцитопении, анемии, а также повышали риск образования вторичных опухолей и в целом ухудшали качество жизни пациентов. Кроме того, при поддерживающей терапии такого рода существовал риск появления более агрессивных клонов, обладающих меньшей чувствительностью к противоопухолевым препаратам.
Общий анализ данных, полученных в различных рандомизированных исследованиях, убедительно показывает, что Мабтера на сегодня является наиболее эффективным средством поддерживающей терапии НХЛ в период полной или частичной ремиссии, значительно увеличивая выживаемость пациентов, а также продолжительность жизни без рецидивов. Убедительным свидетельством этому являются результаты рандомизированного исследования III фазы (Е1496), в котором сравнивалась эффективность поддерживающего лечения Мабтерой по сравнению с простым наблюдением за больными индолентными НХЛ, предварительно получавшими терапию первой линии по схеме CVP (циклофосфамид – 1000 мг/м², винкристин – 1,4 мг/м², преднизолон – 100 мг/м²). Терапию Мабтерой начинали спустя 4 нед после окончания полихимиотерапии при установлении общего ответа на терапию или при стабилизации заболевания. Доза Мабтеры составляла 375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 недель, далее каждые 6 месяцев в течение 2 лет. По данным этих исследований показано, что Мабтера увеличила медиану выживаемости без прогрессирования с 1,5 до 4,2 года, а также общую выживаемость больных на 10% по сравнению с группой больных, находящихся только под наблюдением. Выживаемость без прогрессирования составила 74% через 2 года от начала поддерживающей терапии и 58% – через 4 года, тогда как в группе контроля эти показатели составляли 42 и 34% соответственно. В целом риск прогрессирования у пациентов, получающих поддерживающую терапию Мабтерой, снизился на 55%. Также следует отметить, что Мабтера имеет благоприятный профиль безопасности: количество токсических реакций в сравнении с группой наблюдения не увеличивалось.

Кандидат медицинских наук Оксана Андреевна Карнабеда акцентировала внимание на значении моноклональных антител для терапии хронического В-клеточного лимфолейкоза.
– Назначение Мабтеры при В-клеточном хроническом лимфолейкозе имеет серьезные основания. Ни одна из предложенных ранее схем лечения, несмотря на увеличение ответа, в итоге не повышает выживаемость пациентов. Добавление Мабтеры к стандартной терапии таких больных продемонстрировало значительные преимущества по сравнению с пуриновыми аналогами, увеличив количество полных ремиссий, общую выживаемость, а также выживаемость без прогрессирования заболевания. Доказано, что использование Мабтеры в сочетании с флударабином и циклофосфамидом повышает количество полных ремиссий до 72%. Общая выживаемость пациентов в течение 6 лет после примения комбинированного лечения Мабтеры с флударабином и циклофосфамидом составляет 77%. Кроме того, Мабтера не увеличивает общей токсичности цитостатической терапии. В ряде публикаций показано, что этот препарат повышает эффективность лечения даже при резистентных и рано рецидивирующих формах заболевания.

Результаты исследования применения Мабтеры в терапии НХЛ, проведенного Институтом гематологии и трансфузиологии АМН Украины совместно с Киевской городской клинической больницей № 9, представила кандидат медицинских наук Ольга Васильевна Басова.
– Появление моноклональных антител в арсенале современной медицины открывает новую эру в лечении НХЛ. Препараты, содержащие антитела к трансмембранному антигену CD20+, позволяют влиять на ключевое звено в патогенезе опухолевого процесса без повреждения здоровых клеток.
На базе Киевской клинической больницы № 9 проведено лечение 16 пациентов в возрасте от 38 до 60 лет с В-клеточными CD20+-положительными лимфомами II-IV стадии. Диагноз поставлен на основе полного клинико-гематологического исследования, включающего гистологическое и иммуногистохимическое изучение срезов лимфатических узлов, цитологического и цитохимического изучения костного мозга с использованием иммунофенотипирования. Лечение по схеме R-FC проведено у 10 пациентов, остальные получали терапию R-CHOP (Мабтера+CHOP). Схема R-FC включала ритуксимаб (Мабтеру) в дозировке 375 мг/м² внутривенно в 1-й день терапии либо перед ним, а также флударабин (25 мг/м²) и циклофосфамид (250-300 мг/м²) внутривенно в 1-3-й день терапии. Больные прошли до 6 курсов с интервалом в 28-30 дней. Четыре пациента принимали Мабтеру также в качестве поддерживающей терапии.
Общий ответ на терапию получен у всех 16 пациентов, причем полная ремиссия зафиксирована у 13. Период наблюдения за больными составил до 24 мес. В одном случае наблюдалось развитие рецидива после 20 мес ремиссии. Таким образом, схема R-FC продемонстрировала высокий уровень эффективности в достижении ремиссии при НХЛ и относительно низкую токсичность. По оценке степени токсичности указанной терапии согласно критериям Национального института рака США следует отметить лейкопению и тромбоцитопению I-II степени у 45% больных, а также инфекционные осложнения I-III степени – у 25% пациентов. Только у одной пациентки зафиксирован побочный эффект от применения Мабтеры в виде аллергической реакции по типу крапивницы.
Таким образом, применение моноклональных антител (Мабтеры) обеспечивает принципиально новый уровень лечения целого ряда онкогематологических заболеваний.

Подготовила Катерина Котенко