Современный подход к лечению сосудистых поражений при ревматических болезнях

В основе развития ревматических болезней лежит воспалительный процесс. При этих болезнях нормальный воспалительный процесс не приводит к элиминации этиологических повреждающих агентов, которые в большинстве случаев не известны. Более того, персистенция повреждающего фактора, часто сопровождающаяся нарушением нормальных механизмов, ограничивающих выраженность воспалительных реакций, приводит к усилению и хронизации воспаления, а следовательно, и к прогрессирующему повреждению тканей, а также нарушению функции различных органов и систем организма.

В развитии воспаления принимают участие различные клетки: нейтрофилы, моноциты, макрофаги, тромбоциты, лимфоциты, а также эндотелий сосудов. Регуляция сосудистых и клеточных воспалительных реакций осуществляется большим числом биологически активных веществ.
Особенность патогенеза сосудистых поражений при ревматических болезнях заключается в том, что наряду с развитием иммунных нарушений под действием цитокинов происходят функциональные и структурные изменения эндотелиальных клеток. Это и является основанием для применения как противовоспалительной, так и нормализующей и восстанавливающей функции эндотелия терапии. В настоящее время известно, что эндотелиальные клетки специфически реагируют на различные молекулярные сигналы, выполняют различные функции: селективные транспортные и барьерные, участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса и биосинтезе цитокинов, принимают участие в ангиогенезе.
При воспалении эндотелий сосудов является одной из основных мишеней действия цитокинов, а сами эндотелиальные клетки активно участвуют в синтезе ряда провоспалительных цитокинов, тем самым поддерживая воспалительную реакцию. Показано, что эндотелий может выступать в роли антигенпрезентирующих клеток, инициируя иммунный ответ против компонентов сосудистой стенки. Эндотелиальные клетки регулируют процессы свертывания крови, адгезии, агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус. Основу тромборезистентности сосудистого эндотелия составляют его антитромбоцитарная и фибринолитическая активность. В норме антикоагулянтный и прокоагулянтный эффекты уравновешены, однако при развитии воспаления этот баланс нарушается.

Эндотелиальные клетки участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления: начальной вазодилатации, увеличении сосудистой проницаемости, адгезии, трансмиграции и активации лейкоцитов, ангиогенезе, фиброплазии. 

Специфические взаимодействия между эндотелиальными клетками и лейкоцитами обеспечивают молекулы адгезии: селектины, интегрины и суперсемейство иммуноглобулинов. В покое при отсутствии воспаления спонтанная адгезия лейкоцитов к эндотелию и их миграция через эндотелиальный барьер ограничена.
Изменения функциональных свойств, а также структуры мембран эндотелиальных клеток, вызванных воздействием цитокинов, могут сохраняться в течение длительного времени, способствуя формированию протромботического провоспалительного состояния, называемого «активация эндотелиальных клеток».
Эндотелины относятся к числу наиболее мощных вазоконстрикторов и играют важную роль в регуляции кровотока (снижении тканевой перфузии). Увеличение синтеза эндотелинов отмечено при системной склеродермии (ССД), системной красной волчанке (СКВ), болезни Рейно, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, а также стимулируется тромбином, PGFβ, ИЛ-1, 6 и TNFα. ИЛ-1 и TNFα обладают выраженной прокоагулянтной активностью, что обусловлено увеличением экспрессии тканевых факторов, снижением продукции тромбомодулина, стимуляцией выработки ингибитора тканевого активатора плазминогена.
Особое место среди ревматических болезней занимает ССД, первым и важнейшим прогностическим фактором которой является выраженность васкулопатии. Главным и наиболее распространенным синдромом при ССД является синдром Рейно, в развитии которого играют роль аутоиммунное воспаление, фиброз и нарушение микроциркуляции. 

При сосудистых поражениях возникает дисбаланс вазоактивных медиаторов: снижается экспрессия простациклинсинтетазы, и следовательно, простациклина, повышается уровень тромбоксана, увеличивается экспрессия эндотелина, снижаются экспрессия NO-синтазы и уровень серотонина в крови, что приводит к ремоделированию сосудов и усугубляет состояние пациента.

При лечении системных васкулитов и сосудистых поражений при различных ревматических заболеваниях применяют препараты, нормализующие и восстанавливающие функцию эндотелия, а также улучшающие реологические свойства крови.
· Пентоксифиллин – ингибитор ксантиновой фосфодиэстеразы – улучшает доставку кислорода тканям. Широко применяется при вазоспастическом и ишемическом синдромах, системных васкулитах. В настоящее время доказаны его противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты.
· Аминохинолиновые препараты (гидроксихлорохин сульфат) обладают противовоспалительным и гиполипидемическим эффектами, подавляют агрегацию тромбоцитов, снижают вязкость крови, уменьшают размер тромба; выявлен профилактический эффект гидроксихлорохина в отношении развития тромботических осложнений у пациентов с СКВ и антифосфолипидным синдромом. 
· Дипиридамол вызывает увеличение цАМФ, фосфориляцию рецепторного белка с повышением связывания Са⁺⁺, увеличение образования аденозина, сопровождающееся повышением выработки эндотелием эйкозаноидов, включая простациклин.
· Дезагреганты: тиклопидин, клопидогрель, аспирин.
· Низкомолекулярные гепарины. 
· Препараты системной энзимотерапии при ревматических болезнях, в частности системных васкулитах, назначаются в комплексе с глюкокортикоидами и другими базисными препаратами. Они снижают вязкость крови, ускоряют фибринолиз, повышают деформируемость эритроцитов, подавляют агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, ингибируют выработку ИЛ-1, TNFα, подавляют экспрессию молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиальных клетках.
· Вазодилататоры: антагонисты Са⁺⁺, антагонисты серотониновых рецепторов 2 типа, ингибиторы АПФ.
· Эйкозаноиды: простагландин Е₁ (алпростадил) и синтетический аналог простациклина – простагландин I₂ (Илопрост). Производные простациклина, используемые в качестве современных лекарственных препаратов, должны обладать высокой степенью сродства к рецепторам простациклина, химической стабильностью и быстро метаболизироваться в организме. 

Первым аналогом простациклина, отвечающим всем указанным критериям, является препарат Иломедин (илопрост 20 мкг амп. № 5, Bayer Schering Pharma, Германия). Благодаря особенностям молекулярной структуры период полувыведения илопроста в 10 раз продолжительнее, чем простациклина. Известно, что простациклин образуется непосредственно в эндотелии сосудов и является наиболее мощным из всех вазодилататоров, оказывает цитопротекторное действие и ингибирует агрегацию тромбоцитов. 

Клинические эффекты Илопроста:
· Сосудорасширяющий: препарат снижает сосудистый тонус, противодействует вазоспастическому эффекту лейкотриенов, тромбоксана А2 и эндотелина-1.
· Вазопротекторный.
· Улучшение реологических свойств крови: препарат ингибирует активацию тромбоцитов на всех стадиях за счет связывания со специфическими рецепторами тромбоцитов вслед за активацией цАМФ. Повышение активности цАМФ приводит к снижению активности фосфолипазы А2 и содержания кальция в цитоплазме, экспрессии фибриногенсвязывающих рецепторов. Илопрост усиливает фибринолитический эффект за счет снижения содержания ингибиторов тканевых активаторов плазминогена, способствует снижению степени тромбообразования и сокращению размеров уже существующих тромбов.
· Антифиброзирующий и антипролиферативный: вызывает четкое снижение патологической экспрессии гена фактора роста соединительной ткани, что способствует торможению избыточного синтеза коллагена фибробластами. Илопрост увеличивает концентрацию внутриклеточного цАМФ, что способствует подавлению синтеза трансформирующего фактора роста (TGF) и объясняет его выраженный антифиброзный эффект и клиническое действие при ревматических болезнях, в частности ССД . 

Илопрост существенно снижает содержание молекул адгезии, а также сывороточных концентраций сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и эндотелина-1, что объясняет развитие клинической ремиссии при синдроме Рейно на 5-7-е сутки. 

Илопрост снижает пролиферативный ответ на действие TGF – цитокина, обладающего профибротической активностью. 
· Противовоспалительный: является антагонистом биологических эффектов эндотелина и тромбоксана, а также ингибитором TNFα.
Согласно результатам метаанализа Cochrane, включившего пять рандомизированных плацебо контролируемых исследований, Илопрост показал достоверную эффективность в терапии вторичного синдрома Рейно у пациентов с ССД: снижал частоту и тяжесть атак синдрома Рейно, способствовал заживлению и предотвращению появления язв на коже и дистальных отделах конечностей, имел продолжительный клинический эффект в течение нескольких недель и месяцев, а также хорошо переносился (рис.).

В соответствии с рекомендациями Немецкого общества ревматологов, курс лечения Илопростом варьирует в зависимости от тяжести синдрома Рейно: от 3-5 до 21 дня при изъязвлении конечностей (уровень доказательности А). 

Илопрост эффективен и при других ревматических болезнях: 
· синдроме Рейно;
· СКВ;
· антифосфолипидном синдроме;
· синдроме Шегрена;
· системных васкулитах;
· узелковом периартериите;
· некротическом васкулите;
· облитерирующем тромбангиите (болезнь Бюргера).
Механизм действия Илопроста, его высокие клиническая эффективность и профиль безопасности, доказанные в многоцентровых клинических исследованиях с самым высоким уровнем доказательности А, позволяют рекомендовать его применение в терапии сосудистых поражений, вызванных ревматическими болезнями. 

Список литературы находится в редакции.